farmacodinamie
Farmacodinamica este o secțiune a farmacologiei generale care studiază caracteristicile acțiunii medicamentelor asupra organismului. Anume, studii de farmacodinamică:
mecanisme de acțiune a drogurilor;
efecte farmacologice finale;
dependența acțiunii medicamentelor de diferite condiții;
efectele medicamentelor asupra administrării repetate;
acțiunea combinată a drogurilor;
incompatibilitatea medicamentelor;
efecte secundare substanțe medicinale.
Mecanismele de acțiune ale medicamentelor sunt modalitățile prin care substanțele provoacă efecte farmacologice. Principalele mecanisme de acțiune ale medicamentelor includ:
Fizică.
Mecanismul interacțiunii chimice directe.
Membrana (fizico-chimică).
Enzimatic (biochimic).
Receptor.
Interacțiune chimică directă. Acesta este un mecanism destul de rar de acțiune al medicamentelor, esența căruia medicamentele interacționează direct cu moleculele sau ionii din organism. Un astfel de mecanism de acțiune este posedat, de exemplu, de medicamentul unitiol aparținând grupului de antidoturi. În caz de otrăvire cu otrăvuri de tiol, inclusiv săruri de metale grele, unitiolul intră într-o reacție chimică directă cu acestea, rezultând în formarea de complexe non-toxice care sunt excretate în urină. Astfel, acționează și antiacide, care intră într-o interacțiune chimică directă cu acidul clorhidric, scăzând aciditatea sucului gastric.
membranoasă (Fizico-chimice) mecanismul. Este asociat cu efectul medicamentelor asupra curenților ionici (Na +, K +, Cl - și altele), care determină potențialul electric transmembranar. Conform acestui mecanism, anestezice, medicamente antiaritmice, anestezice locale etc.
enzimatice (Biochimie) mecanismul. Acest mecanism este determinat de capacitatea unor medicamente de a exercita un efect activator sau inhibitor asupra enzimelor. Arsenalul de medicamente cu un astfel de mecanism de acțiune este foarte larg. De exemplu, medicamente anticolinesterază, inhibitori de monoaminoxidază, blocanți ai pompei de protoni etc.
Mecanismul receptorului. În corpul uman există substanțe biologice active biologic (mediatori) extrem de specifice care interacționează cu receptorii și schimbă funcțiile diferitelor organe sau țesuturi ale corpului.
Receptorii sunt structuri macromoleculare cu sensibilitate selectivă la anumiți compuși chimici. Odată cu interacțiunea medicamentelor cu receptorii, apar modificări biochimice și fiziologice în organism, însoțite de unul sau alt efect clinic.
Se numesc mediatori și medicamente care activează receptorii și determină un efect biologic agoniști. Substanțele medicinale care se leagă de receptori, dar nu provoacă activarea și efectul lor biologic, reduc sau elimină efectele agoniștilor, sunt numite antagoniști. Alocați, de asemenea agoniști antagoniști - substanțe care acționează diferit asupra subtipurilor acelorași receptori: stimulează unele subtipuri de receptori și blochează altele. De exemplu, nalbupina analgezică narcotică stimulează receptorii kappa opioizi (prin urmare, reduce sensibilitatea la durere) și blochează receptorii mu opioizi (prin urmare, este mai puțin periculos în ceea ce privește dependența de droguri).
Capacitatea substanțelor de a se lega de receptori este menționată prin termenul „afinitate”. În raport cu aceiași receptori, afinitatea diferitelor substanțe poate fi diferită.
Se disting următoarele tipuri de receptori:
Receptorii membranei plasmatice:
canal: receptori colinergici de tip N, receptori colinergici H de tip muscular, receptori GABA;
receptorii proteinei G: receptorii α- și β-adrenergici, colinoreceptorii M 3;
receptori de tip integrativ: receptor NU.
Citosol.
Mitocondrială.
Nucleară.
Receptori de tip canal
H n receptor colinergic de tip nervos (SNC, ganglioni autonomi, zona sinocarotidă, țesutul glandei suprarenale cromafinice). După legarea acetilcolinei (AX) cu receptorii H n-colinergici, canalele Na + se deschid și Na se năpustește în celulă, purtând o încărcare pozitivă. Membrana postsinaptică este depolarizată. Există un potențial de acțiune care se deplasează de-a lungul membranei neuronului, deschizând canale Na + dependente electric. Un impuls nervos apare în fibra postganglionică (Fig. 6).
Fig. 6. N n-receptor colinergic
H m receptor colinergic de tip muscular (membranele celulelor musculare scheletice). Procesele inițiale sunt similare, dar se deschid canale Ca ++ dependente de electricitate. Ionii de Ca ++ intră în fibra musculară, Ca ++ este eliberat din reticulul sarcoplasmic. Nivelul de Ca ++ crește, ceea ce induce contracția musculară (Fig. 7).
Fig. 7. N receptor m-colinergic
Receptorii GABA. Aceștia sunt receptorii acidului γ-aminobutiric (GABA). GABA interacționează cu receptorii GABA, în structura cărora există canale de clorură. Ca urmare a stimulării receptorilor, canalele se deschid și ionii de clor (Cl -) intră liber în celulă. O creștere a concentrației ionilor de clor din interiorul celulei duce la hiperpolarizarea membranei și la o scădere a activității neuronilor. Este mai dificil să excitați o astfel de celulă (Fig. 8).
Fig. 8. Receptor GABA:
GABA-R - receptor GABA, BD-R - receptor benzodiazepinic, BR - receptor barbituric
Receptori asociați cu G -protein
Proteinele G, adică, proteinele care leagă GTP (legătura cu trifosfat de guanozină) sunt localizate în membrana celulară și constau din subunități α-, β și γ. Ele (proteine \u200b\u200bG) reglează activitatea efectorilor specifici (mesageri instantanee, intermediari secundari). Acești mesageri pot fi enzma (adenilat ciclază, fosfolipază); canale pentru potasiu, calciu, sodiu; unele proteine \u200b\u200bde transport. Fiecare celulă poate avea multe proteine \u200b\u200bG, fiecare dintre ele reglează activitatea diferitor mesageri, schimbând în același timp funcția celulei.
M 3 receptor colinergic (membrane musculare netede (MMCs) și celule ale glandelor exocrine). Acetilcolina stimulează M 3-XR legată de proteina G. Se activează fosfolipază-C (FLS), care catalizează clivajul PIDP (fosfatidilinositol difosfat) în ITP (inositol trifosfat) și DAG (diacilglicerol). ITF care intră în citoplasma MMC eliberează Ca ++ din cavelle .
Fig. 9. M 3-receptor colinergic
Ca ++ se leagă de calmodulina, activează miozina kinazei (MK), care catalizează fosforilarea lanțurilor ușoare de miozină, ceea ce duce la contracția celulelor (Fig. 9). În mod similar, un impuls este transmis în sinapsele glandelor secretoare.
Norepinefrina stimulează α 1 adrenoceptorPornind următorul lanț de evenimente:
Norepinefrină (HA) → α 1 -adrenoreceptor → activarea subunității α a proteinei s s → activarea PLL → scindarea FIDF → creșterea concentrației ITF → creșterea concentrației de Ca 2+ în celulă → Ca 2+ se leagă de calmodulină → miosin kinază este activată → lanțuri ușoare fosforilate → lanțuri ușoare miozina → miozina interacționează cu actina → se dezvoltă o reducere a MMC (Fig. 10).
Fig. 10. α 1 -adrenoreceptor
1 receptor(fig. 11). Norepinefrină → activează 1 -AP → activarea subunității α a proteinei G → activarea AC → creșterea formării cAMP din ATP → creșterea concentrației cAMP în cardiomiocite → activarea proteinelor kinazelor → fosforilarea proteinelor canalului de calciu → creșterea intrării Ca 2+ prin canale și creșterea concentrației Ca 2+ în celulă → o creștere a forței contracțiilor inimii.
Fig. 11. 1 receptor
2 receptor(fig. 12). ON → 2 -AR → activarea subunității α a proteinei G → activarea ACs → formarea crescută a cAMP → proteina kinaza stimulată → kinazea care catalizează fosforilarea miosin kinazei este scindată, în timp ce activitatea acesteia din urmă se pierde → fosforilarea miosinei nu are loc → relaxarea MMC.
Eliberarea HA de la terminațiile nervoase este reglată de mediatorul însuși la excitarea membranei presinaptice α 2 -AP. Emisia de HA scade.
Fig. 12. 2 receptor
Receptori de tip integrativ
Aceștia sunt receptori care sunt proteine \u200b\u200bcare pătrund în membrană. În acest caz, partea exterioară a proteinei joacă un rol receptor, în timp ce partea interioară joacă un rol catalitic (Fig. 13).
Fig. 13. Receptor de tip integrativ
Receptori citosolici
În condiții fiziologice, astfel de receptori servesc la legarea hormonilor steroizi (hormoni sexuali, glucocorticoizi). Aceste substanțe intră în celulă și se leagă de receptorii citosolici de acolo. Acest complex pătrunde în nucleu și schimbă activitatea genomului de acolo. Drept urmare, sinteza proteinelor din celulă se modifică (Fig. 14).
Fig. 14. Receptor citosolic
Receptorii mitocondriali
În mitocondrii există, de asemenea, receptori cu care substanțele medicamentoase interacționează, cum ar fi clorhidratul de triiodotironină, care sunt analogi ai hormonului natural T 3. Ca urmare a acestei interacțiuni, sinteza ATP crește.
Receptori nucleari
T 3 pătrunde în nucleu și acolo interacționează cu receptorii de acest tip. Drept urmare, activitatea genomului se schimbă și noile proteine \u200b\u200bsunt sintetizate.
Efecte farmacologice finale (conform Vershinin)
În ciuda abundenței de medicamente, modificările provocate de acestea în organism sunt de același tip (Fig. 15). Efectul oricărui medicament asupra organelor poate fi redus la cinci efecte farmacologice principale (conform N.V. Vershinin):
liniștire - reducerea normală a funcției organului crescut (utilizarea de sedative).
asuprire - scăderea sub norma funcției organismului (utilizarea de medicamente pentru anestezie).
paralizie - încetarea funcției organului redus (depresie respiratorie în caz de supradozaj de analgezice narcotice).
Tonifiere - consolidarea funcției reduse la normal (utilizarea β 1 \u200b\u200b-adrenomimetice).
excitație - Creșterea funcției organului în exces de normă (utilizarea diuretice în caz de otrăvire, medicamente expectorante).
Fig. 15. Efecte farmacologice finale
Tipuri de acțiune a medicamentelor
Principalul lucru este secundar.
Reversibil, ireversibil.
În puține cazuri, obiectivul terapeutic necesită ireversibil oprirea unei structuri din funcția sa. Acest lucru se aplică, de exemplu, pentru majoritatea agenților antimicrobieni, antitumorali, care sunt capabili să formeze legături puternice (covalente) cu elementele celulelor de helix ADN („reticulare”) sau enzime bacteriene, ca urmare a faptului că celulele își pierd capacitatea de a se reproduce.
Direct, indirect (indirect).
Un caz special al unei acțiuni indirecte este reflex acțiune. De exemplu, vasodilatarea și îmbunătățirea țesutului trofic, ca urmare a iritării capetelor nervilor senzoriali ai pielii.
Selectiv, neselectiv.
Local, resorptiv.
resorbtiv acțiunea (sistemică) se dezvoltă după absorbția medicamentului în sânge. Marea majoritate a medicamentelor are acest efect.
Factorii care afectează farmacocinetica
și farmacodinamică
I. Factorii externi
Imprejurimi:
sezonul (vara, după ce a luat tetraciclină, este posibilă arsuri solare (medicamentul crește sensibilitatea pielii la lumina ultravioletă));
temperatura mediului (pe vreme caldă, se manifestă un efect mai puternic al medicamentelor care deprimă sistemul nervos central);
presiunea parțială a O 2 (cauzată de tahicardie epinefrină (adrenalină) este mai bine tolerată la presiunea parțială ridicată a O 2).
Proprietățile medicamentelor:
solubilitatea (Ba 2 CO 3 solubil este toxic, iar Ba 2 SO 4 insolubil nu este toxic);
radicalii (substituția grupului CH 3 - la atomul de azot din molecula morfină cu grupa -CH2-CH \u003d CH2 - (naloxonă) duce la apariția de proprietăți antagonice morfinei în substanță);
izomerismul (izomerul levorotator al propranololului (anaprilina) este de 40-60 de ori mai puternic decât dextrorotatorul);
polaritatea (moleculele polare sunt de obicei slab solubile în membranele lipidice, prin urmare, sunt puțin absorbite și penetrează slab prin membranele celulare).
Aportul de medicamente în organism:
formă de dozare (medicament în forma lichidă are o biodisponibilitate mai mare, efectul începe mai repede și este mai pronunțat);
calea de administrare (cu administrare intravenoasă Medicamentul acționează mai repede și mai puternic decât atunci când este luat pe cale orală, durata acțiunii sale este mai scurtă);
doza (cu o doză în creștere (până la o anumită limită), intensitatea acțiunii medicamentelor crește);
o combinație de medicamente (posibil slăbirea, însumarea, îmbunătățirea efectelor medicamentelor combinate și, uneori, consolidarea unora și slăbirea altor efecte ale medicamentelor);
durata administrării (cu utilizare prelungită barbiturice efectul lor este redus, deoarece metabolismul lor în ficat este accelerat).
II. Factorii intrinseci
Obiect biologic:
caracteristicile speciilor (iepurii tolerează cu ușurință dozele letale de atropină pentru om);
caracteristici etnice (la persoanele din rasa mongoloidă, deficiența de alcool dehidrogenază este mai frecventă și, ca urmare, sensibilitatea lor la etanol este mai mare decât cea a europenilor);
vârsta (la nou-născuți și copii mici, capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele este scăzută, rinichii nu funcționează pe deplin, iar conținutul de lichide din organism este mai mare decât la adulți; la vârstnici, metabolismul medicamentelor este redus, iar funcția renală scade odată cu vârsta);
sexul (eliminarea multor medicamente la bărbați este mai rapidă decât la femei, deoarece se crede că hormonii sexuali masculini activează enzimele hepatice);
genotipul (la persoanele cu pseudocolinesterază defectuoasă (inactivă), oprirea respiratorie după administrarea suxametoniului relaxant muscular (dithilin) \u200b\u200bnu durează 2-3 minute, la fel ca la majoritatea pacienților, ci 2-3 ore sau mai mult din cauza scăderii accentuate a vitezei de distrugere a suxametoniului (idiosincrasie) );
fenotip (la persoanele obeze, medicamentele lipofile (fenobarbital etc.) sunt cumulate într-o măsură mai mare decât la cele subțiri).
Fiziologia organismului:
nutriția (alimentele pot avea un efect semnificativ asupra farmacocineticii medicamentului, cel mai adesea încetinesc și reduc absorbția medicamentelor);
sarcina (multe medicamente care traversează bariera placentară pot afecta dezvoltarea fetală);
lactația (antibioticele utilizate de mamă și copilul primesc lapte, care poate, de exemplu, să-l determine să aibă disbiosis);
stresul (persoanele excitate sunt cele mai sensibile la substanțele cu efect stimulator);
ritmuri circadiene (sulfonamidele sunt mai lent excretate de către rinichi noaptea când pH-ul urinei scade).
Condiții patologice:
bolile (la pacienții cu ciroză a ficatului, medicamente precum barbiturice și clorpromazină pot provoca un efect neobișnuit de lung);
alcoolism (alcoolul etilic sporește efectul asupra anxioliticelor, anticonvulsivantelor și antidepresivelor sistemului nervos central);
fumatul (biotransformarea multor medicamente din organismul fumătorilor este mai rapidă (eficiența redusă a contraceptivelor orale combinate la femeile fumătoare)).
Doza este cantitatea de medicamente introduse în organism și provoacă orice efect farmacologic.
De obicei, dozele sunt exprimate în unități de masă, volum (grame, mililitri). În unitățile de acțiune (ED), sunt administrate anumite medicamente de origine biologică cu activitate intermitentă (hormoni, antibiotice, heparină etc.).
Clasificarea dozei
După administrare:
unică;
indemnizație zilnică;
rata de schimb.
Prin forța acțiunii:
medical sau terapeutic (minim, mediu, mai mare);
toxic (minim, mediu, letal).
O doză de saturație este doza prin care este posibil să se creeze concentrațiile necesare de medicamente în țesuturi (de exemplu, în tratamentul glicozidelor cardiace).
Doza de întreținere - doza cu care puteți menține concentrația plasmatică și tisulară a medicamentelor, compensând pierderea medicamentului în timpul procesului de eliminare (de exemplu, digitalizarea).
O doză de șoc este o doză care vă permite să creați concentrația optimă a medicamentului necesar pentru concurența sa cu un anumit substrat endogen (de exemplu, doza de șoc de sulfanilamide necesară pentru concurența cu acidul para-aminobenzoic (PABA) pentru un loc în structura unei molecule de acid folic în stadiul sintezei sale). , medicamentele sunt prescrise în doze terapeutice medii, care la majoritatea pacienților au efect terapeutic optim fără efecte toxice. De obicei, o astfel de doză este de 1/2 sau 1/3 din maximul terapeutic.
Intervalul de doză între minimul terapeutic și minimul toxic este denumit lărgimea efectului terapeutic(SHTD) . Cu cât este mai largă acțiunea terapeutică, cu atât sunt mai sigure medicamentele (Fig. 16).
SHTD
Fig. 16. Lărgimea acțiunii terapeutice
1 - doză terapeutică minimă, 2 - doză terapeutică medie,
3 - doză terapeutică maximă, 4 - doză toxică minimă
Indicele terapeutic (TI) este raportul dintre doza toxică și doza terapeutică medie, determinată de formula:
unde TD 50 este doza care provoacă otrăvire la 50% dintre pacienți;
ED 50 - doza terapeutică medie, adică doza care determină un efect terapeutic la 50% dintre pacienți.
Cu cât TI este mai mare, cu atât drogurile sunt mai sigure. Pentru ca medicamentul să fie în siguranță, TI trebuie să depășească 3.
La copii și vârstnici, dozarea medicamentelor are propriile sale caracteristici, care este asociată cu diferențele fiziologice ale acestor grupuri.
Caracteristicile corpului copilului:
eșecul funcției de metabolizare a ficatului (prin urmare, medicamentele sunt mai toxice);
pielea și mucoasele sunt abundent vascularizate (de aceea medicamentele sunt absorbite mai bine decât la adulți);
BBB este mai permeabil (acest lucru creează o concentrație relativ mare de medicamente în creier);
conținut ridicat de apă în țesuturi;
mai puțin țesut adipos
Într-o măsură mai mică, medicamentele se leagă de proteinele plasmatice (acest lucru poate duce la reacții toxice, deoarece fracția liberă (activă) crește);
funcția excretorie a rinichilor este redusă (acest lucru duce la o acțiune mai lungă a medicamentelor).
Având în vedere prezența unor diferențe suficient de importante în farmacodinamica și farmacocinetica medicamentelor la copii și adulți, o reducere simplă proporțională a dozei în doza de adulți proporțională cu vârsta este inacceptabilă atunci când se calculează doza de medicament pentru un copil, poate duce la consecințe imprevizibile.
Doza la copii este calculată la 1 kilogram de greutate corporală, pe an de viață, pe suprafața corpului. De exemplu:
Doza copilului \u003d doza adultului \u003d greutatea copilului / 70 kg
Caracteristicile fiziologice ale persoanelor senile:
încălcarea metabolismului medicamentelor din ficat, ca urmare a modificărilor atrofice și distrofice;
conținut scăzut de apă în organism și un conținut mai mare de țesut adipos;
o scădere a proteinelor plasmatice (aceasta duce la o creștere a fracției libere de medicamente);
scăderea progresivă a funcției excretorii renale;
Sistemul nervos central și sistemul cardiovascular sunt mai sensibile la acțiunea medicamentelor.
Efectele secundare (nedorite) ale medicamentelor
Prin efecte nedorite se înțelege orice reacții la medicamente dăunătoare organismului care apar atunci când sunt folosite pentru tratarea, diagnosticarea sau prevenirea bolilor. Reacțiile adverse apar de la 1 la 30% din cazurile de utilizare a medicamentelor în practica clinică. Există medicamente, a căror utilizare cauzează foarte des reacții nedorite. Acestea includ antibiotice, glucocorticoizi, antiinflamatoare nesteroidiene, antiepileptice, antitumoare și alte medicamente. Efectele nedorite ale medicamentelor pot fi împărțite în mai multe grupuri.
Efecte nedorite asociate cu concentrația terapeutică a medicamentelor în sânge:
reacții alergice;
reacții pseudoalergice;
reacții determinate genetic (idiosincrasie);
sindrom de dependență mentală și fizică.
Reacții pseudoalergice (anafilactoid) se caracterizează prin efectul direct al medicamentului asupra mastocitelor, fără sinteza IgE. spre deosebire de reacții alergice, sunt dependenți de doză. Pacientul, de regulă, nu are un istoric alergic încărcat. Reacțiile pseudo-alergice pot fi cauzate de ampicilină, substanțe radiopaque conținând iod, anestezice locale etc.
idiosincrasie - intoleranță determinată genetic la medicamente. Reacțiile genetice nu pot fi prezise. Sunt asociate cu defecte ereditare ale sistemelor enzimatice sau cu boli metabolice ereditare.
De exemplu, deficiența de pseudocolinesterază este însoțită de o suprimare a distrugerii ditilinei (ceea ce duce la o relaxare musculară prelungită). Deficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază este însoțită de o scădere a activității unui număr de enzime reducătoare (glutation reductază etc.). Intrarea medicamentelor oxidante (sulfonamide, nitrofurani, medicamente antimalarice - chinina, chingamina, primafină etc.) duce la formarea hemolizei globule roșii și la formarea de methemoglobină. Anomalia ereditară a reticulului sarcoplasmic este însoțită de o fixare a calciului afectată de actomiozină și de starea generală de acid-bază atunci când se utilizează halotan, barbiturice și alte medicamente, care sunt utilizate mai ales în practica anestezică. Apare hipertermie malignă, care poate duce la moartea pacientului.
Dependență mentală și fizică (Dependenta de droguri). Drogurile sunt cauzate de medicamente precum opiul și alcaloizii săi (morfină, codeină, heroină), promedol, cocaină, amfetamină, etanol, unele barbiturice etc.
Euforia este cauza principală a consumului sau dezvoltării necontrolate de droguri dependenta psihica. Euforia se caracterizează prin dispariția sau somnul emoțiilor neplăcute, sentimentele de teamă, anxietatea. Dorința de a experimenta din nou euforia este cauza dependenței psihice.
Dependență fizică asociată cu apariția sindromului de sevraj (sindrom de retragere sau deprivare): frisoane, hipertermie, fluctuații puternice ale tensiunii arteriale, dureri musculare și articulare, vărsături, anxietate, ostilitate, insomnie. Mai mult, numărul și intensitatea simptomelor sunt asociate cu gradul de dependență fizică.
Poate că mecanismul dezvoltării dependenței fizice se datorează faptului că analgezicele narcotice, care activează receptorii opiacei prin principiul feedback-ului, inhibă eliberarea de peptide opiate endogene, înlocuindu-și treptat activitatea. Ca urmare a eliminării analgezicelor, există o eșec atât a analgezicelor administrate anterior, cât și a peptidei endogene. Sindromul de anulare se dezvoltă.
Efecte nedorite asociate cu concentrația toxică a medicamentelor în sânge (în principal caracteristice medicamentelor cu o lărgime limitată de efect terapeutic):
nefrotoxicitate (aminoglicozide);
ototoxicitatea (utilizarea prelungită a aminoglicozidelor poate duce la pierderea auzului, până la dezvoltarea surdității ireversibile);
hematotoxicitate (levomicetina antibiotică are un efect deprimant asupra sistemului hematopoietic);
neurotoxicitate (un medicament antimicrobian din grupul fluoroquinolonelor lomefloxacină determină insomnie, cefalee);
gastrotoxicitatea (salicilații cu utilizare prelungită pot duce la boala ulcerului peptic);
hepatotoxicitate (antibiotice-lincosamide provoacă icter cu o creștere a nivelului plasmatic al transaminazelor hepatice, ceea ce indică deteriorarea țesutului hepatic);
cardiotoxicitate (antibiotice antitumorale).
Efecte nedorite care nu depind de concentrația medicamentelor în sânge:
gusa;
suprainfectarea;
deficiențe de vitamine;
imunodeficienta.
infecție suprapusă se dezvoltă cu utilizarea antibioticelor extrem de active și a altor agenți antimicrobieni. Apariția sa se datorează faptului că antibioticele suprimă microflora care sunt sensibile la acestea, iar microflora rezistentă la antibiotice (apatogenă sau patogenă condițional) începe să se înmulțească intens și în anumite condiții poate provoca o nouă boală - superinfecția.
Efectul negativ al medicamentelor asupra embrionului și a fătului
O importanță deosebită în condițiile moderne este problema efectului medicamentelor atât în \u200b\u200bconcentrații terapeutice, cât și toxice asupra fătului uman. Prescrierea medicamentelor pentru gravide necesită o mare îngrijire, deoarece medicamentele pot pătrunde bariera placentară, apar în sângele fătului și pot avea efecte negative asupra acesteia.
Astfel de influențe includ:
Efect embriotoxic.
Efectul teratogen.
Efect fetoxic.
Efectul teratogen apare în principal ca urmare a luării de droguri din a 3-a până la a zecea săptămână de sarcină (trimestrul I). În această perioadă, apare histo-și organogeneza. Efectul teratogen este o încălcare a diferențierii țesuturilor fetale, din cauza căreia se poate naște un copil cu malformații ale extremităților, capului și organelor interne. În funcție de caracteristicile defectului, copilul poate fi inviabil și va muri curând după naștere sau poate rămâne dezactivat pe viață.
Un exemplu de efecte teratogene este subdezvoltarea extremităților (focomelia) datorită utilizării talidomidei. Utilizarea de androgeni în timpul sarcinii duce la masculinizarea fătului feminin. Utilizarea unor doze mari de tetracicline este însoțită de acumularea medicamentului în oasele fătului și de încălcarea dezvoltării acestora.
Efect fetoxic - Acesta este rezultatul unei reacții a unui făt de maturare sau matur la medicamente, care poate provoca o schimbare a funcțiilor vitale. De exemplu, indometacina și unele alte AINS provoacă închiderea sau îngustarea ductus arteriosus. Antibioticele cu amminoglicozide provoacă ototoxicitate. Anticoagulantele pot provoca sângerare la un nou-născut. Utilizarea medicamentelor antitiroidiene este însoțită de dezvoltarea de gâscă. Aceste reacții toxice pot provoca o patologie severă a fătului și a nou-născutului și pot crește mortalitatea perinatală la copii.
Fenomenele care se dezvoltă la introducerea repetată a medicamentelor
În condiții clinice, nu există foarte multe cazuri în care medicamentele sunt utilizate o singură dată. Acest lucru este întâlnit în redare îngrijiri de urgență. Cel mai adesea, medicamentele sunt prescrise din nou. În acest caz, se pot observa următoarele tipuri de reacții.
acumulare este acumularea unei substanțe în corp ( cumulare de materiale) sau efectele sale ( cumulare funcțională). probabilitate tangibil cumulul este mai mare, cu atât medicamentul este mai inactiv în organism și cu atât mai puternic se leagă de biosubstrat în țesuturi. Cumularea este întotdeauna periculoasă datorită creșterii rapide a numărului și gravității diferitelor complicații și reacții toxice. Barbituricele, glicozidele cardiace etc. sunt cele mai predispuse la cumulare. Cu o cumulare funcțională, creșterea efectului terapeutic, care devine intoxicație, depășește acumularea fizică a medicamentului în timp (s-ar putea să nu fie). Așadar, odată cu alcoolismul, modificările crescânde ale funcției sistemului nervos central pot duce la dezvoltarea delirului tremens. În acest caz, substanța (alcoolul etilic) este rapid oxidată și nu persistă în țesuturi. Doar efectele sale neurotrope sunt rezumate.
toleranță (dependență) - aceasta este o slăbire treptată (până la pierderea completă) acțiune terapeutică medicament cu utilizare prelungită. Toleranța poate avea diferite cauze și se dezvoltă de obicei în paralel cu toți reprezentanții acestui grup farmacologic. Poate fi o consecință a următoarelor reacții:
creșterea sau scăderea numărului de receptori;
îmbunătățirea funcționării mecanismelor de reglementare homeostatică care compensează schimbarea cauzată de medicament (de exemplu, o creștere a vasodilatatorului vaselor de sânge care scade tensiunea arterială la pacienții hipertensivi, ca urmare a retenției de lichid, a creșterii ritmului cardiac, includerii altor mecanisme pentru creșterea tonusului vascular);
inactivarea accelerată a medicamentului ca urmare a inducerii de către acesta sau un alt factor chimic al enzimelor microsomale.
Încercările de a depăși dependența, prin simpla creștere a dozajului aceluiași medicament sunt ineficiente și pline de dezvoltarea complicațiilor terapiei medicamentoase.
tahifilaxie - o opțiune de toleranță rapidă, când dependența apare rapid, în câteva ore sau zile. De exemplu, toleranța la efedrină se dezvoltă deja la a doua administrare a medicamentului.
Sindromul de retragere apare atunci când medicamentul este oprit brusc în următoarele cazuri:
după încetarea farmacoterapiei patogenetice obișnuite (de exemplu, exacerbarea IHD - nitrați, β-blocante);
odată cu eliminarea medicamentelor care pot provoca simptome de sevraj (analgezice narcotice, tranchilizante, psiostimulante);
la finalizarea terapiei, medicamente ale căror analogi sunt produse în organism (glucocorticoizi, hormoni tiroidieni); luarea acestor medicamente poate inhiba producerea de hormoni endogeni, care este însoțită de dependența de droguri.
Sindromul Ricochet (fenomen de recul) - este un fel de sindrom de sevraj. Esența fenomenului este dezinhibarea procesului de reglare sau a unei reacții separate, anterior suprimată de o substanță medicamentoasă. Ca urmare, există un fel de supercompensare a procesului cu o exacerbare accentuată a bolii în comparație cu chiar și nivelul de pre-tratament.
Cel mai bun mod de a preveni este, de asemenea, retragerea treptată a medicamentului.
Dependența de droguri (vezi subiectul „ Efecte secundare substanțe medicinale ").
Interacțiunile medicamentoase
Administrarea simultană a mai multor medicamente folosit atunci când există mai multe probleme în același timp. Cu toate acestea, în tratamentul unei boli, de multe ori sunt prescrise mai multe medicamente pentru a crește efectul terapeutic și (sau) pentru a reduce efecte secundare.
De exemplu, pentru a crește efectul analgezic al fentanilului, acesta este combinat cu droperidol.
Pentru a reduce hipokalemia provocată de hidroclorotiazidă, se prescrie panangina (conține asparaginat de potasiu).
Pentru a crește efectul terapeutic și a reduce efectele secundare, levodopa este combinată cu carbidopa.
Se numește un tip de terapie, când un număr mare de medicamente sunt utilizate în mod științific în mod nejustificat pentru a trata o boală polypharmacy.
Dacă un medicament intră în organism, atunci despre soarta sa (farmacocinetică) și efectele sale (farmacodinamică) pot fi încheiate în aproximativ 90-95% din cazuri; dacă două medicamente - numai în 50% din cazuri și dacă mai mult de trei medicamente intră în organism - până la 10%. La aceasta trebuie adăugat că riscul de reacții adverse cu utilizarea combinată de medicamente crește, de asemenea: cu 5% dacă sunt utilizate până la 5 medicamente, cu 20% - până la 8 medicamente și cu 40% - până la 15 medicamente.
Interacțiunea medicamentelor poate fi nedorită, adversă. Posibilă slăbire a proprietăților terapeutice ale medicamentelor, creșterea efectelor secundare ale acestora sau apariția efectelor toxice. În astfel de cazuri, ei vorbesc despre incompatibilitățile medicamentoase.
De exemplu, penicilinele au un efect bactericid asupra microorganismelor în creștere, iar tetraciclinele perturbă sinteza proteinelor și inhibă creșterea bacteriană. În acest sens, tetraciclinele slăbesc efectul penicilinelor.
Interacțiunile medicamentoase pot fi:
Farmaceutice.
Farmacologica.
De exemplu, este imposibil de combinat soluții de aminofilină cu soluții de pipolfen sau acid ascorbic în aceeași seringă, deoarece în mediu acid precipită principiul activ al aminofilinei - teufilină.
farmacologic interacțiunea se împarte în:
farmacocinetice;
farmacodinamice.
Interacțiunea farmacocinetică a medicamentelor poate apărea la diferite niveluri:
Aspirație.
efectul medicamentelor asupra pH-ului în tractul gastro-intestinal - utilizarea de antiacide duce la o creștere a pH-ului în stomac, ca urmare a absorbției medicamentelor cu acid slab și, prin urmare, a efectelor acestor substanțe sunt reduse.
efectul medicamentelor asupra motilității gastro-intestinale - medicamentele anticolinergice M și analgezicele narcotice încetinesc motilitatea tractului gastrointestinal, ceea ce provoacă un contact mai lung al medicamentului cu mucoasa și poate duce la iritare (de exemplu, atunci când utilizați aspirină).
Distribuție.
Metabolism.
Excreție.
Interacțiune farmacodinamică - aceasta este interacțiunea medicamentelor, când unul dintre ele schimbă procesul de generare și implementare a efectului farmacologic al celuilalt. Interacțiunea farmacodinamică poate avea loc în două moduri:
Sinergism.
Antagonismul.
rezumat - o simplă adăugare a efectelor a două sau mai multe medicamente (de exemplu, administrarea concomitentă a două diuretice de acid etacrilic și furosemidă duce la însumarea acțiunii lor diuretice), acest tip de interacțiune este exprimat prin formula 1 + 1 \u003d 2;
potențat - un tip de interacțiune în care efectul farmacologic al unei combinații de medicamente este mai mare decât suma matematică a efectelor farmacologice ale fiecăruia dintre medicamentele prescrise separat (de exemplu, cu antipsihotice antipsihotice, droperidolul îmbunătățește semnificativ efectul analgezic cauzat de fentanilul analgezic opioid); acest tip de interacțiune medicamentoasă este exprimată prin formula 1 + 1 \u003d 3.
antagonism - acesta este efectul opus al medicamentelor utilizate simultan, când efectul lor farmacologic general în organism este mai mic decât suma efectelor medicamentelor individuale. Următoarele tipuri de antagonism sunt:
fizice, bazate pe interacțiunea fizică a substanțelor (de exemplu, carbon activat adsorbe toxinele);
chimice, bazate pe interacțiunea chimică a medicamentelor (de exemplu, cu o aciditate crescută, neutralizarea acidului clorhidric în stomac cu medicamente antiacide);
antagonismul competitiv este observat atunci când substanțele sunt similare în structură și concurează pentru același receptor (de exemplu, atropina blocantă M-colină și pilocarpina M-colinomimetică concurează pentru legarea la receptorii M-colinergici);
antagonismul non-competitiv este observat cu efecte opuse ale substanțelor atunci când acționează asupra diferitor receptori; antagonismul necompetitiv poate fi funcționalatunci când substanțele acționează asupra diferitor receptori ai aceluiași organ (de exemplu, efectul excitator al adrenalinei și efectul inhibitor al acetilcolinei asupra funcției inimii) și fiziologiccând substanțele acționează asupra diferitor receptori ai diferitelor organe (de exemplu, aldosteronul crește presiunea arterială prin acționarea asupra rinichilor, iar clonidina scade tensiunea arterială prin acțiunea asupra sistemului nervos central).
Farmacologie, secțiunile, sarcinile și locul său dintre disciplinele medicale, biologice și de specialitate. Realizări ale farmacologiei interne.
farmacologie - știința biomedicală a substanțelor medicinale și efectele acestora asupra organismului; într-un sens mai larg, știința substanțelor active fiziologic în general și efectul acestora asupra sistemelor biologice.
Secțiuni: generale și private. Generalități: 1) principiile producției de medicamente, compoziția și proprietățile acestora 2) metabolismul - farmacocinetica și farmacodinamica, 3) toxicologia, 4) farmacogenetica 5) farmacogenomica.
Definiția și structura rețetei. Formulare de prescripție. Reguli generale de prescriere. Caracteristici de a prescrie medicamente toxice, narcotice, puternice.
rețetă- Acesta este un apel către medicul farmacist cu privire la eliberarea de medicamente la pacient, indicând forma de dozare, doza și metoda de utilizare. Este un document medical, legal și monetar în cazul distribuirii gratuite sau preferențiale a medicamentelor. dozăexprimat în unități de masă sau volum ale sistemului zecimal și este indicat cu cifre arabe. Numărul de grame întregi este separat de o virgulă (1.0). Mai frecvent utilizate: 0,1 - o decigramă; 0,01 - un centigram; 1.001 un miligram. Picăturile care compun medicamentul sunt indicate prin cifra romană, în fața căreia este scris gtts. Unitățile biologice de acțiune din rețetă indică astfel 500.000 de unități. Substanțe lichide în rețete sunt indicate în ml (0,1 ml). Reteta este certificata prin semnatura si sigiliul personal. Rețeta trebuie să indice: vârsta pacientului, data prescrierii, numele și prenumele pacientului; prenumele și inițialele medicului, ordinea de plată a medicamentului. Mai mult, rețetele preferențiale sunt scrise pe formulare speciale care au ștampilă și sigiliu. Pe forme speciale ale unui alt eșantion, sunt prescrise și medicamente din lista substanțelor narcotice, somnifere, medicamente anorexigenice. Mai mult, medicul prescrie rețeta, își pune semnătura și o certifică cu un sigiliu personal. În plus, este semnat de medicul de șef sau de adjunctul său, rețeta are un sigiliu rotund și o ștampilă medicală
instituții. Aceeași procedură de prescriere este definită și pentru steroizii anabolici, precum și pentru fenobarbital, ciclodol, clorhidrat de efedrină, clonidină ( picături pentru ochi, fiole), unguente de soare. Pentru alte forme de prescripție medicală, sunt prescrise antipsihotice, tranchilizante, antidepresive, medicamente care conțin alcool etilic etc. Pentru pacienții ambulanți este interzisă prescrierea eterului pentru anestezie, cloroetil, fentanil, sombrevin, ketamină. Rețeta începe cu cuvântul rețetă (Rp. - în formă prescurtată), ceea ce înseamnă „a lua”, apoi sunt listate numele și cantitățile scrise
substanțe medicinale în cazul genitiv. Mai întâi numit primar, apoi auxiliar. În continuare, este indicată forma de dozare necesară. De exemplu Misce ut fiat pulvis(M. f. pulvis) - „se amestecă pentru a face pulbere”. Pentru doze scrieți: " Da tales doze numărul10 "-" emite astfel de doze cu numărul 10 ". La sfârșitul rețetei după cuvânt Signa(S) - „desemnați” în limba rusă (sau națională) indică metoda de utilizare a medicamentului.
Farmacologie generală, secțiunile sale. exemple mecanisme comune efectele medicamentelor. Conceptul de medicament și otravă.
1) principiile producției de medicamente, compoziția și proprietățile acestora 2) metabolism - farmacocinetică (doctrina absorbției, distribuției și biotransformării acestora în organism) și Farmacodinamică (doctrina efectului medicamentelor asupra organismului) 3) toxicologie, 4) farmacogenetică (secțiunea medicală genetică și farmacologie, studiind natura reacțiilor organismului la medicamente în funcție de factori ereditari). 5) farmacogenomie (o ramură a farmaceuticilor și farmacologiei care studiază efectul variației genetice a fiecărei persoane în răspunsul său la un medicament)
Atunci când utilizați medicamente în organism, acesta din urmă poate acționa asupra receptorilor specifici, enzimelor, membranelor celulare sau interacționează direct cu substanțele celulare. Efectul asupra receptorilor specifici se bazează în primul rând pe faptul că structurile macromoleculare sunt sensibile selectiv la anumiți compuși chimici. Interacțiunea substanțelor chimice cu receptorul este însoțită de modificări fiziologice, biochimice în organism, care determină în final efectul clinic. Medicamente - agenți farmacologici (substanțe sau amestecuri de substanțe) care au suferit studii clinice și sunt aprobați pentru utilizarea pentru prevenirea, diagnosticarea și tratamentul bolilor de către un organism autorizat al țării în modul prescris, obținut din sânge, plasma sanguină, precum și organe, țesuturi ale oamenilor sau animalelor, plante, minerale, prin sinteză sau folosind biotehnologie. Astfel, medicamentele includ substanțe de origine vegetală, animală sau sintetică care au activitate farmacologică și sunt destinate producției și fabricării forme de dozare. otravă - o substanță care conduce în doze, chiar mici în raport cu greutatea corporală, la perturbarea organismului: otrăvire, intoxicație, boli și afecțiuni patologice.
farmacodinamie
Studiază mecanismul de acțiune al medicamentelor, precum și efectele biochimice și fiziologice ale acestora. Sarcinile ei includ o descriere a interacțiunilor chimice și fizice dintre medicament și celula țintă, precum și spectrul complet și severitatea efectelor farmacologice ale acestuia. Cunoașterea tiparelor farmacodinamice vă permite să alegeți medicația potrivită. Studiile farmacodinamice oferă o înțelegere mai profundă a reglării proceselor biochimice și fiziologice în organism (Katzung B.G., 1998; Lawrence D.R. și colab., 2002).
Acțiunea majorității medicamentelor este mediată de legarea lor la macromoleculele organismului. O schimbare a stării funcționale a acestor macromolecule, determină, la rândul său, un lanț de reacții biochimice și fiziologice care sunt transformate într-un efect farmacologic. Macromoleculele cu care interacționează substanțele chimice se numesc receptori. Astfel, orice macromolecule active funcțional pot servi ca receptori pentru medicamente. Mai multe consecințe importante decurg din această afirmație. În primul rând, cu ajutorul medicamentelor, puteți modifica viteza oricărui proces fiziologic din organism. În al doilea rând, medicamentele nu fac decât să schimbe funcțiile fiziologice naturale ale celulei, fără a-i da noi proprietăți.
receptorii
Majoritatea receptorilor sunt proteine. Aceștia sunt receptori de hormoni, factori de creștere, mediatori, proteine \u200b\u200bimplicate în cele mai importante reacții metabolice și de reglementare (dihidrofolat reductază, acetilcolinesterază), proteine \u200b\u200bde transport (Na +, K + -ATPase), proteine \u200b\u200bstructurale (tubulină). Componentele celulare de natură chimică diferită, cum ar fi acizii nucleici, cu care interacționează agenții antitumorali, pot acționa, de asemenea, ca receptori.
Receptorii factorilor regulatori endogeni - hormoni, mediatori etc., au semnificație farmacologică. Acești receptori servesc drept ținte pentru multe medicamente, acționând de obicei selectiv datorită specificității ridicate a receptorilor pentru liganzi endogeni. Medicamentele care, după legarea la receptor, reproduc efectul fiziologic al ligandului endogen, se numesc aganisti sau stimulente. Medicamentele care nu provoacă acest efect, dar inhibă legarea liganzilor endogeni, sunt numiți antagoniști sau blocanți. Substanțele al căror efect este mai puțin pronunțat decât efectul agoniștilor se numesc agoniști parțiali. Preparatele care stabilizează receptorul într-o conformație neactivată sunt clasificate ca agoniști inversi.
Dependență structurală și funcțională
Structura chimică a medicamentului determină destul de rigid afinitatea acestuia pentru receptori și activitatea internă. O ușoară modificare a structurii chimice poate afecta semnificativ proprietățile farmacologice.
Sinteza noilor medicamente se bazează în mare măsură pe aceasta. Deoarece modificarea chimică nu afectează în mod necesar toate proprietățile farmacologice în mod egal, este posibilă îmbunătățirea eficacității și siguranței medicamentului, creșterea selectivității sale și îmbunătățirea caracteristicilor farmacocinetice. De exemplu, mulți antagoniști hormonali și mediatori utilizați în clinică sunt sintetizați prin modificarea chimică a substanțelor endogene.
Puncte de aplicare a drogurilor
Deoarece efectul medicamentelor este mediat de receptori, punctul de aplicare al medicamentului este determinat nu numai de caracteristicile distribuției sale, ci și de localizarea receptorilor, iar efectele farmacologice depind de semnificația funcțională a acestor receptori. Efectele farmacologice ale medicamentelor ai căror receptori sunt comuni în multe organe și țesuturi sunt diverse. Dacă acești receptori îndeplinesc o funcție vitală pentru celule, nu numai că este dificil să utilizați medicamentul în scop terapeutic, dar este, de asemenea, nesigur. Cu toate acestea, aceste medicamente pot avea o importanță clinică deosebită. Deci, glicozidele cardiace, utilizate pe scară largă în insuficiența cardiacă, modifică transportul ionilor prin membrana celulară, de care depinde activitatea vitală a celulei. Au un interval terapeutic îngust și sunt foarte toxice. Un alt exemplu sunt agenții antitumorali. Dacă receptorii cu care medicamentul interacționează sunt prezenți doar pe câteva tipuri de celule diferențiate, efectul său este mai selectiv. Aceste medicamente pot avea mai puține reacții adverse, dar totuși, aceste medicamente pot fi toxice dacă receptorii lor îndeplinesc o funcție vitală. Unele otrăvuri biologice (toxina botulinică etc.) acționează într-un mod similar. În plus, chiar dacă efectul farmacologic direct este selectiv, consecințele acestuia pot fi mai diverse.
Receptori endogeni ai factorilor de reglare
Termenul de receptor se referă la orice componentă macromoleculară a unei celule de care se leagă un medicament. Unul dintre cei mai importanți receptori ai medicamentelor sunt proteinele celulare, care servesc ca receptori pentru factori de reglare endogeni - hormoni, factori de creștere, mediatori. Prin legarea la ligandul endogen, receptorii transmit semnalul din acesta în celula țintă.
De la receptor, semnalul ajunge la țintele celulare (proteine \u200b\u200befectoare) direct sau prin molecule de semnalizare intermediare - convertoare de proteine. Receptorul, convertorii de proteine \u200b\u200bși proteinele efectoare formează sistemul receptor-efector. Cea mai apropiată proteină efector din lanțul de transmitere a semnalului nu este adesea un efector terminal (care afectează direct funcțiile celulare), ci o enzimă sau proteină de transport implicată în formarea, transportul sau inactivarea unui al doilea mediator - un ion sau o moleculă mică. Al doilea mediator, la rândul său, transferă informația către o varietate de ținte intracelulare, asigurând răspunsul lor simultan la un semnal de la un receptor.
Receptorii, proteinele de conversie și proteinele efectoare nu numai că transmit informații. De asemenea, coordonează semnale de la diferiți liganzi, pe de o parte, și toate aceste semnale cu procese metabolice în celulă, pe de altă parte.
Acționând ca catalizatori, receptorii sporesc semnalul biologic. Datorită acestei proprietăți importante, ele servesc drept ținte excelente pentru medicamente. Totuși, amplificatorii de semnal nu sunt numai receptori cu activitate enzimatică, ci și toți receptorii cunoscuți. Într-adevăr, când o singură moleculă de ligand se leagă de un receptor conjugat la un canal ionic, mulți ioni trec prin acesta din urmă. Același lucru este valabil și pentru receptorii hormonilor steroizi: o moleculă hormonală declanșează transcrierea multor copii de mARN, pe baza cărora sunt sintetizate numeroase molecule de proteine.
În funcție de structura și mecanismul de acțiune, receptorii substanțelor biologic active sunt împărțiți în mai multe clase. Numărul acestor clase este mic.
Receptori enzimatici
Cel mai mare grup de receptori cu activitate enzimatică sunt receptorii cu membrană cu propria activitate de proteină kinaza. Fosforilează o varietate de proteine \u200b\u200befectoare situate pe interiorul membranei celulare. Drept urmare, funcția acestor proteine \u200b\u200bsau interacțiunea lor cu alte proteine \u200b\u200bse schimbă.
Există o altă clasă de receptori cu activitate de proteină kinaza - aceștia sunt receptori conjugați cu proteine \u200b\u200bkinaza. Le lipsește un domeniu catalitic intracelular, dar când interacționează cu un agonist, se leagă sau activează protein kinazele intracelulare pe suprafața interioară a membranei. Aceștia sunt receptori pentru factorii neurotrofici și receptorii care recunosc antigenul pentru limfocitele T și B constând din mai multe subunități. Acestea din urmă interacționează, de asemenea, cu fosfatoza fosfotirozinei. Funcția altor receptori care nu au un domeniu efector intracelular poate fi mediată de unele alte proteine \u200b\u200befectoare.
Alți receptori cu activitate enzimatică proprie au o structură similară. Acestea includ, de exemplu, receptorii cu propria lor activitate de fosfotirozină fosfatază: domeniul lor extracelular este similar în secvența de aminoacizi cu moleculele de adeziune. Pentru mulți receptori cu propria activitate de fosfatazină a fosfotirozinei, liganzii endogeni nu sunt cunoscuți. Cu toate acestea, conform studiilor genetice și biochimice efectuate pe diferite tipuri de celule, activitatea enzimatică a acestor receptori joacă un rol important. Domeniul intracelular al receptorilor hormonali natriuritici atriali, alți NUP, precum și ai receptorilor guanilinei, are propria activitate de guanilat ciclază și sintetizează cGMP, care acționează ca un al doilea mediator. Poate există și alți receptori cu propria activitate enzimatică.
Receptorii cuplati cu canal ionic
Receptorii unor mediatori sunt conectați direct cu canalele ionice, interacționând cu un ligand pentru a trece selectiv anumite ioni prin membrana celulară (canale sensibile, canale sensibile, canale ale receptorilor ionotropi, receptori ionotropi).
Receptorii cuplati cu proteina G
Aceasta este o clasă destul de mare de receptori care interacționează cu efectorii prin proteine \u200b\u200bG (proteine \u200b\u200bcare utilizează înlocuirea difosfatului de guanină (GDF) pentru trifosfat de guanină (GTP). Aceștia includ receptori pentru multe amine biogene, molecule de semnalizare a lipidelor (în special eicosanoide) și diverse peptide și liganzi proteici.Enzimele (adenilat ciclază, fosfolipază C) și canalele de membrană de potasiu și calciu acționează ca efectori. Obiectivele mele pentru medicamente: aproximativ jumătate din toate medicamentele prescrise de medici (exclusiv antibiotice) acționează asupra acestor receptori.
O celulă poate transporta până la 20 de receptori pe suprafața sa, fiecare dintre ei interacționând selectiv cu unul sau mai multe tipuri de proteine \u200b\u200bG (diferă în diferite tipuri de subunități α). Subunitatea α este capabilă să interacționeze cu una sau mai multe proteine \u200b\u200befectoare, ceea ce vă permite să coordonați semnale de la receptorii diferiților liganzi folosind o proteină G. Pe de altă parte, un singur receptor poate declanșa mai multe mecanisme de transmitere a semnalului intracelular, activând mai multe tipuri de proteine \u200b\u200bG și poate acționa asupra diferitelor proteine \u200b\u200befectoare prin aceeași subunitate α. Un astfel de sistem complex de divergență și convergență a semnalelor oferă o reglare flexibilă a funcțiilor celulare (Ross, 1992).
Receptori intracelulari
Receptorii hormonilor steroizi și tiroidieni, calcitriolului și retinoizilor sunt proteine \u200b\u200bsolubile intracelulare care leagă ADN-ul, care reglează transcrierea anumitor gene (Mangelsdorf și colab., 1994). Acești receptori aparțin superfamiliei regulatorilor transcripționali sensibili la ligand. Funcția factorilor de transcripție este reglată de fosforilare, interacțiunea cu proteinele celulare, metaboliții și alte componente reglatoare ale celulei.
A doua sisteme intermediare
cAMP.Sistemele intermediare secundare sunt de asemenea implicate în integrarea semnalelor externe. Deși există mult mai mulți receptori cunoscuți și molecule de semnalizare a proteinelor decât cei de-al doilea mediatori, aceștia din urmă sunt implicați în multe căi din transmisia semnalului celular. Cel mai studiat al doilea intermediar include cAMP, cGMP, Ca 2+, IF 3 (inozitol trifosfat), DAG (diacilglicerol), NO. Acest grup de compuși eterogeni este în continuă creștere. Al doilea mediator interacționează direct (schimbându-și reciproc metabolismul) sau indirect (acționând asupra acelorași ținte intracelulare). Funcția celui de-al doilea mediator, precum și reglarea formării (sau eliberării) acestora, clivajului și excreției din celulă, sunt luate în considerare în mod convenabil cu exemplul de cAMP. Acest al doilea mediator este sintetizat sub influența cenazelor adenilate la activarea multor receptori conjugați cu proteinele G. Proteina G activează adenilatul ciclază, proteina G i inhibă.
Există cel puțin 10 izoforme de adenilat ciclotază specifice țesuturilor care diferă în mecanismele de reglare a activității.
De regulă, cAMP activează protein kinazele A (proteine \u200b\u200bkinazele dependente de cAMP), un grup mic de proteine \u200b\u200bînrudite. Aceste proteine \u200b\u200bkinaze, la rândul lor, fosforilează nu numai țintele intracelulare finale (enzime, proteine \u200b\u200bde transport), ci și alte proteine \u200b\u200bkinaze și alte proteine \u200b\u200bregulatoare. Acestea din urmă includ, de exemplu, factori de transcripție. Ei sunt responsabili pentru reglarea transcripției genice mediată de cAMP, oferind un răspuns celular întârziat la semnal. Pe lângă activarea proteinelor kinazelor, cAMP acționează direct asupra canalelor de membrană cationică, care joacă un rol important, în special în funcționarea neuronilor. Astfel, semnalul de la cAMP provoacă un lanț de modificări biochimice în celula țintă.
Calciu. Un al doilea mediator bine studiat este Ca 2+ intracelular. Ionii de Ca 2+ intră în citoplasmă în diferite moduri: prin canale de membrană (dependente de proteina G, cu tensiune, reglate de K + sau Ca 2+ sim), precum și prin canale situate în zone specifice ale reticulului endoplasmic și care se deschid sub acțiunea IF 3, și în mușchiul scheletului ca urmare a depolarizării membranei. Îndepărtarea calciului din plasma citosolică are loc în două moduri: este absorbită de reticulul endoplasmatic sau excretat din celulă. Ca 2+ transmite semnale unui număr mult mai mare de proteine \u200b\u200bdecât cAMP - enzime implicate în metabolismul celular, protein kinazele, proteinele care leagă calciul. Acestea din urmă interacționează cu alți efectori finali și intermediari.
Reglementarea receptorului
Receptorii nu numai că controlează funcțiile fiziologice și biochimice, dar servesc și ca obiecte de reglare. Această reglare se realizează la nivelul sintezei și descompunerii macromoleculelor lor, prin formarea de legături covalente cu alte molecule, interacțiunea cu proteinele regulatoare și mișcarea receptorilor. Transformarea proteinelor și a proteinelor efectoare sunt, de asemenea, supuse reglementărilor. Semnalele de reglementare pot proveni din căile de transmitere intracelulară activate prin stimularea receptorului însuși (prin intermediul unui mecanism de feedback), precum și de la alți receptori (direct sau indirect).
Stimularea pe termen lung a receptorilor medicamentului duce de obicei la o scădere a reacției la acesta - la aceeași concentrație, medicamentul provoacă un efect mai puțin pronunțat. Acest fenomen, numit desensibilizare, refractoritate și dependență, joacă un rol important în practica clinică: de exemplu, cu utilizarea prelungită de agoniști β-adrenergici pentru tratamentul pacienților cu AD, severitatea reacției la aceste medicamente scade.
Desensibilizarea homologică se aplică numai receptorilor stimulați și este specifică pentru ligand. Odată cu desensibilizarea heterologă, scade severitatea reacției la alți liganzi, ai căror receptori acționează prin aceeași cale de transmitere a semnalului intracelular. În primul caz, feedback-ul negativ este oferit de efectul asupra receptorului în sine (fosforilare, proteoliză, sinteză scăzută), în al doilea caz, pe lângă receptor, poate afecta și alte proteine \u200b\u200bimplicate în transmiterea semnalului intracelular.
Dimpotrivă, dacă receptorii nu sunt stimulați mult timp, sensibilitatea lor la agoniști crește (de exemplu, cu un tratament prelungit cu β-adrenoblocker propronolol, sensibilitatea receptorilor β-adrenergici la β-adrenostimulanți crește).
Tulburări datorate funcției receptorului afectat
Pe lângă diferențele individuale de sensibilitate la medicamente, există boli cauzate de disfuncția anumitor componente ale mecanismului de transmitere a semnalului intracelular de la receptor la efector. Odată cu pierderea funcției receptorilor extrem de specializați, manifestările fenotipice ale bolii pot fi limitate (de exemplu, cu feminizarea testiculelor asociate cu o absență genetică sau cu defecte structurale ale receptorilor androgeni). Dacă este încălcat un mecanism mai universal în interiorul transmiterii semnalului celular, simptomele bolii sunt mai diverse, cum ar fi, de exemplu, cu miastenia gravis și unele forme de diabet zaharat rezistent la insulină, cauzate, respectiv, de disfuncțiile autoimune ale receptorilor N-colinergici și ale receptorilor de insulină. Defectele oricărei componente implicate în transducția semnalului de la mulți receptori duc la tulburări multiple ale endocrinei. Un exemplu este forma heterozigotă a deficitului de proteine \u200b\u200bG care activează adenilatul ciclază în toate celulele (Spiegel și Weinstein, 1995). O formă homozigotă de deficiență a acestei proteine \u200b\u200bpoate duce la deces.
Tulburările din structura sau localizarea receptorilor se pot manifesta ca o reacție slăbită sau îmbunătățită la medicament, precum și alte efecte nedorite.
Mutațiile care codifică receptorii genici sunt capabili să schimbe atât răspunsul la o singură utilizare a medicamentului, cât și eficacitatea tratamentului pe termen lung. De exemplu, un defect al receptorilor β-adrenergici responsabili de relaxarea mușchilor netezi ai bronhiilor și reglarea rezistenței căilor respiratorii agravează scăderea sensibilității acestor receptori la β-adrenostimulanți în timpul tratamentului îndelungat al pacienților cu AD. Pe măsură ce mutațiile responsabile pentru funcția de receptor afectată sunt identificate și genele corespunzătoare sunt clonate, va fi posibil să se dezvolte metode pentru tratarea unor astfel de boli.
Clasificarea receptorilor
În mod tradițional, receptorii medicamentului au fost identificați și clasificați pe baza efectelor și activității relative ale agoniștilor selectivi (stimulanților) și antagoniștilor (blocanților) care acționează asupra acestor receptori. De exemplu, efectele acetilcolinei, care sunt reproduse atunci când interacționează cu receptorii colinergici ai alcaloidului muscarin și sunt blocate de atropină, se numesc efecte muscarinice, iar efectele care sunt reproduse atunci când interacționează cu receptorii colinergici ai nicotinei se numesc efecte nicotinice. Receptorii care mediază efectele muscarinei și nicotinei sunt numiți receptori colinergici M și N, respectiv. Deși o astfel de clasificare nu reflectă de obicei mecanismul de acțiune al medicamentelor, este convenabil pentru sistematizarea efectelor acestora. Într-adevăr, afirmația conform căreia un medicament stimulează receptorii de un anumit tip, în același timp determină spectrul efectelor acestui medicament și substanțe care îmbunătățesc sau slăbesc aceste efecte. Cu toate acestea, validitatea unor astfel de revendicări se poate schimba odată cu identificarea de noi tipuri și subtipuri de receptori, descoperirea unor mecanisme suplimentare de acțiune a medicamentelor sau a efectelor secundare necunoscute anterior.
Subtipuri receptor
Odată cu apariția unei varietăți din ce în ce mai mari de medicamente extrem de selective, a devenit clar că tipurile de receptori cunoscute anterior sunt împărțite în multe subtipuri. Metodele de clonare moleculară au devenit un ajutor semnificativ în studiul noilor subtipuri de receptori, iar prepararea receptorilor recombinanti a facilitat crearea de medicamente care acționează selectiv asupra acestor receptori. Subtipuri diferite, dar înrudite de receptori adesea (deși nu întotdeauna) interacționează cu diferiți agoniști și antagoniști. Receptorii pentru care nu au fost identificați agoniști sau antagoniști selectivi, de obicei nu aparțin unui singur subtip, ci isoformelor aceluiași receptor.Tipurile separate pot diferi, de asemenea, în mecanismele de transmitere a semnalului intracelular. Receptorii colinergici M 1 și M 3, de exemplu, acționează prin proteina G q, care activează fosfolipasa C, determină indirect eliberarea de Ca 2+ din depozitele intracelulare și de receptorii colinergici M 2 și M 4 prin proteina G i, care inhibă adenilatul ciclazei. În același timp, împărțirea receptorilor în tipuri și subtipuri este adesea determinată nu de mecanismul de acțiune, ci de o alegere aleatorie sau se bazează pe idei consacrate. Deci, receptorii α 1 -, α 2 - și β-adrenergici diferă ca răspuns la medicamente și în transmiterea semnalului (activează proteinele G i, G q și G s), deși receptorii α și β-adrenergici sunt de diferite tipuri, și α 1 - și α 2 -adrenoreceptori - la subtipuri diferite din același tip. Izoformele α -adrenoreceptorilor α 1A, α 1B și α 1D diferă puțin în proprietățile lor biochimice; același lucru este caracteristic pentru subtipurile de izoformrasă ale receptorilor β-adrenergici (β 1, β 2 și β 3).
Diferențele dintre subtipurile de receptori sunt utilizate pentru a crea medicamente extrem de selective, de exemplu, medicamente care au efecte diferite asupra aceluiași țesut datorită legării cu subtipuri de receptori care diferă în mecanismele de transmitere a semnalului intracelular. În plus, medicamentele pot viza în mod selectiv anumite celule sau țesuturi care exprimă receptorii unui subtip. Cu cât este mai mare selectivitatea medicamentelor (în raport cu un anumit țesut sau în raport cu un anumit efect), cu atât este mai favorabil raportul dintre beneficiile și efectele nedorite ale acestuia.
Folosind metode genetice moleculare, nu numai izoforme diferite de receptori au fost descoperite, dar și gene care codifică receptori noi, necunoscuți anterior. Mulți dintre acești receptori sunt deja alocați unei clase sau altei clase cunoscute și funcția lor a fost studiată folosind liganzii corespunzători. Cu toate acestea, liganzi nu au fost încă găsiți pentru unii receptori.
Descoperirea multor izoforme ale aceluiași receptor codificate de gene diferite (mai ales dacă izoformele nu diferă în mecanismele de transmitere a semnalului intracelular și interacționează cu aceiași liganzi endogeni) permite ca expresia receptorilor din celule diferite să fie reglementată independent în conformitate cu nevoile organismului în diferite perioade de vârstă.
Acțiunea medicamentului mediat non-receptor
Nu toate medicamentele acționează prin structurile macromoleculare - receptori. Unele medicamente interacționează cu molecule mici sau ioni care sunt prezente în organism în mod normal sau într-una sau alta stare patologică. Deci, antiacidele neutralizează acidul clorhidric în stomac. Mesna (un medicament care este excretat rapid de rinichi și neutralizează radicalii liberi) se leagă de metaboliții activi ai unor medicamente anticancerigene, reducând severitatea reacțiilor adverse din tractul urinar. O serie de substanțe biologice inactive (de exemplu manitol) pot fi introduse în cantități suficiente pentru a crește osmolaritatea fluidelor biologice și, astfel, a schimba distribuția fluidelor extracelulare și intracelulare. Cu ajutorul acestor substanțe este posibilă creșterea diurezei, creșterea bccului, eliminarea edemului cerebral. În plus, sunt utilizate ca laxative.
Unele medicamente se pot integra în componentele celulei și își pot schimba funcțiile datorită asemănărilor structurale cu substanțele care compun aceste componente. De exemplu, analogii purinelor și pirimidinelor sunt inserate în acizi nucleici și sunt folosiți ca agenți antivirali și antitumori.
AP Viktorov "Farmacologie clinică"
