Antihistaminice cu acțiune rapidă. Clasificarea antihistaminicelor

Fiziopatilogia histaminei șiH1receptorii histaminici

Histamina și efectele sale mediate prin receptorii H1

Stimularea receptorilor H1 la om duce la o creștere a tonusului muscular neted, la permeabilitatea vasculară, la apariția de mâncărimi, la încetinirea conducerii atrioventriculare, a tahicardiei, la activarea ramurilor nervoase vag care inervează căile respiratorii, la creșterea nivelului de cGMP, la creșterea formării de prostaglandine etc. În tabel. 19-1 localizare afișată H1receptorii și efectele histaminei mediate prin intermediul acestora.

Tabelul 19-1.localizare H1receptorii și efectele histaminei mediate prin intermediul acestora

Rolul histaminei în patogeneza alergiilor

Histamina are un rol principal în dezvoltarea sindromului atopic. În reacțiile alergice mediate prin IgE, o cantitate mare de histamină intră în țesuturi de la mastocite, determinând apariția următoarelor efecte prin expunerea la receptorii H1.

În mușchii netezi ai vaselor mari, bronhiilor și intestinelor, activarea receptorilor H1 determină o modificare a conformației proteinei Gp, care, la rândul său, duce la activarea fosfolipazei C, care catalizează hidroliza inozitolului difosfat la inozitol trifosfat și diacilgliceroli. O creștere a concentrației de inozitol trifosfat duce la deschiderea canalelor de calciu în EPR („depozit de calciu”), ceea ce determină eliberarea de calciu în citoplasmă și o creștere a concentrației sale în interiorul celulei. Aceasta duce la activarea kinazei dependente de calciu / calmodulină a lanțurilor ușoare de miozină și, în consecință, la reducerea celulelor musculare netede. Într-un experiment, histamina provoacă o contracție bifazică a mușchilor netezi ai traheei, constând dintr-o contracție rapidă a fazei și o componentă tonică lentă. În experimente s-a arătat că faza rapidă de contracție a acestor mușchi netezi depinde de calciul intracelular, iar cea lentă depinde de intrarea calciului extracelular prin canale lente de calciu care nu sunt blocate de antagoniștii de calciu. Acționând prin receptorii H1, histamina provoacă o reducere a mușchilor netezi ai tractului respirator, inclusiv a bronhiilor. În tractul respirator superior, există mai mulți receptori ai histaminei H decât în \u200b\u200bpartea inferioară, ceea ce este semnificativ în severitatea bronhospasmului în bronhiole în timpul interacțiunii histaminei cu acești receptori. Histamina induce obstrucția bronhiilor ca urmare a influență directă  la mușchii netezi ai tractului respirator, reacționând cu receptorii histaminici H1. În plus, prin intermediul receptorilor H1, histamina crește secreția de fluide și electroliți în căile respiratorii și determină creșterea producției de mucus și edem al căilor respiratorii. Pacienții cu astm bronșic sunt de 100 de ori mai sensibili la histamină decât la persoanele sănătoase atunci când efectuează un test de provocare cu histamină.

În endoteliul vaselor mici (venule post-capilare), efectul vasodilatant al histaminei este mediat prin intermediul receptorilor H1 în reacții alergice de tip reagin (prin receptorii H 2 ai celulelor musculare netede ale venulelor, prin calea adenilat ciclazei). Activarea receptorilor H1 conduce (de-a lungul căii fosfolipazei) la o creștere a nivelului intracelular de calciu, care, împreună cu diacilglicerolul, activează fosfolipasa A 2, provocând următoarele efecte.

Eliberarea locală a factorului de relaxare a endoteliului. Pătrunde în celulele musculare netede vecine și activează guanyanatul ciclazei. Ca urmare, crește concentrația de proteină kinaza dependentă de cGMP care activează cGMP, ceea ce duce la scăderea calciului intracelular. Cu o scădere simultană a nivelului de calciu și o creștere a nivelului cGMP, celulele musculare netede ale venulelor postcapilare se relaxează, ceea ce duce la dezvoltarea edemelor și a eritemului.

Când este activată fosfolipasa A2, crește sinteza prostaglandinelor, în principal vasodilatatorul prostaciclinei, ceea ce contribuie, de asemenea, la formarea edemului și a eritemului.

Clasificarea antihistaminicelor

Există mai multe clasificări ale antihistaminicelor (blocante ale receptorilor histaminici H1), deși nu se acceptă în general unul. Conform uneia dintre cele mai populare clasificări, antihistaminice  în momentul creării sunt împărțite în medicamente din generația I și II. Medicamentele de generație I se mai numesc sedative (prin efectul secundar dominant), spre deosebire de medicamentele non-sedative din a doua generație. Antihistaminicele din prima generație includ: difenhidramina (difenhidramina *), prometazină (diprazină *, pipolfen *), clemastină, cloropiramină (suprastină *), chifenadină (fencarol *), secvenfenadină (bicarfen *). Antihistaminice de generație a II-a: terfenadină *, astemizol *, cetirizină, loratadină, ebastină, cyproheptadină, oxatomidă * 9, azelastină, acrivastină, mebhidrolină, dimetinden.

În prezent, se obișnuiește izolarea generației a III-a de antihistaminice. Acesta include medicamente fundamental noi - metaboliți activi, care se caracterizează în plus față de activitatea antihistaminică ridicată, absența unui efect sedativ și efectul cardiotoxic caracteristic medicamentelor de a doua generație. Fexofenadina (telfast *), desloratadina sunt trimise la a treia generație de antihistaminice.

În plus, structura chimică a antihistaminelor este împărțită în mai multe grupuri (etanolamine, etilendiamine, alchilamine, derivați ai alfacarbolinei, chinuclidinei, fenotiazinei *, piperazinei * și piperidinei *).

Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice ale antihistaminicelor

Majoritatea antihistaminelor utilizate au proprietăți farmacologice specifice, ceea ce le caracterizează ca un grup separat. Acestea includ următoarele efecte: antipruriginoase, decongestionare, antispastic, anticolinergic, antiserotonină, sedativ și anesteziere locală, precum și prevenirea bronhospasmului indus de histamină.

Antihistaminicele sunt antagoniști ai receptorilor histaminici H1, iar afinitatea lor pentru acești receptori este semnificativ mai mică decât cea a histaminei (tabelul 19-2). De aceea, aceste medicamente nu sunt capabile să înlocuiască histamina asociată cu receptorul, ci blochează doar receptorii neocupati sau eliberați.

Tabelul 19-2.Eficiența comparativă a antihistaminicelor în funcție de gradul de blocaj H1receptorii histaminici


În consecință, blocanții H1receptorii histaminici sunt cei mai eficienți în prevenirea reacții alergice  de tip imediat, iar în cazul unei reacții dezvoltate, se împiedică eliberarea de noi porții de histamină. Legarea antihistaminicelor la receptori este reversibilă, iar numărul receptorilor blocați este direct proporțional cu concentrația medicamentului la locația receptorului.

Mecanismul molecular de acțiune al antihistaminicelor poate fi reprezentat sub forma unei scheme: blocarea receptorului H1 - blocarea căii fosforozididelor din celulă - blocarea efectelor histaminei. Legarea medicamentelor la receptorul histaminic H1 duce la blocarea receptorului, adică. interferează cu legarea histaminei la receptor și cu lansarea cascadei în celulă de-a lungul căii fosforozididelor. Astfel, legarea medicamentelor antihistaminice la receptor determină o încetinire a activării fosfolipazei C, ceea ce duce la o scădere a formării inozitol trifosfat și diacilglicerol din fosfatidilinositol și, ca urmare, eliberarea de calciu din depozitele intracelulare încetinește. O scădere a eliberării de calciu din organele intracelulare în citoplasmă în diferite tipuri de celule duce la o scădere a proporției de enzime activate care mediază efectele histaminei în aceste celule. În mușchii netezi ai bronhiilor (precum și a tractului gastro-intestinal și a vaselor mari), activarea cenazei dependente de calciu-calmodulină a lanțurilor ușoare de miozină încetinește. Acest lucru previne contracția musculară netedă indusă de histamină, în special la pacienții cu astm. Cu toate acestea, cu astmul bronșic, concentrația histaminei în țesutul pulmonar este atât de mare încât blocanții moderni N1 nu sunt capabili să blocheze efectele histaminei asupra bronhiilor prin acest mecanism. În celulele endoteliale ale tuturor venulelor postcapilare, antihistaminicele inhibă efectul vasodilatant al histaminei (direct și via prostaglandine) în reacțiile alergice locale și generalizate (histamina acționează și prin receptorii histaminici H 2 ai celulelor musculare netede

venule de-a lungul căii adenilat ciclazei). Blocarea receptorilor histaminici H 1 din aceste celule previne o creștere a nivelului de calciu intracelular, încetinind în cele din urmă activarea fosfolipazei A2, ceea ce duce la dezvoltarea următoarelor efecte:

Încetinirea eliberării locale a factorului de relaxare a endoteliului, care pătrunde în celulele musculare netede vecine și activează guanilatul ciclazei. Inhibarea activării de guanilat ciclază scade concentrația de cGMP, apoi scade fracția de proteină kinaza dependentă de cGMP, ceea ce împiedică scăderea nivelului de calciu. În același timp, normalizarea calciului și a cGMP împiedică relaxarea celulelor musculare netede ale venulelor postcapilare, adică împiedică dezvoltarea edemelor și a eritemului cauzate de histamină;

Reducând fracția activată a fosfolipazei A2 și reducând sinteza prostaglandinelor (în principal prostaciclină), vasodilatația este blocată, ceea ce împiedică apariția edemului și a eritemului cauzate de histamină prin al doilea mecanism de acțiune asupra acestor celule.

Pe baza mecanismului de acțiune al antihistaminicelor, aceste medicamente trebuie prescrise pentru a preveni reacțiile alergice de tip reagin. Numirea acestor medicamente cu o reacție alergică care s-a dezvoltat este mai puțin eficientă, deoarece acestea nu elimină simptomele unei alergii care s-au dezvoltat, dar le împiedică apariția. Blocanții receptorilor histaminici H 1 împiedică reacția mușchiului neted al bronhiilor la histamină, reduc mâncărimea și împiedică extinderea vaselor mici și a permeabilității acestora mediate de histamină.

Farmacocinetica antihistaminicelor

Farmacocinetica blocantelor receptorilor H1 din prima generație este esențial diferită de farmacocinetica medicamentelor de a doua generație (tabelul 19-3).

Pătrunderea antihistaminicelor din prima generație prin BBB duce la apariția unui efect sedativ pronunțat, care este considerat un dezavantaj semnificativ al medicamentelor din acest grup și limitează semnificativ utilizarea acestora.

Antihistaminicele de generație II se caracterizează prin relativă hidrofilicitate și, prin urmare, nu pătrund în BBB și, prin urmare, nu provoacă un efect sedativ. Se știe că 80% din astemizol * este excretat la 14 zile după ultima doză, iar terfenadină * - după 12 zile.

Ionizarea pronunțată a difenhidraminei la valori fiziologice ale pH-ului și interacțiune activă nespecifică cu ser

albumina orală determină efectul său asupra receptorilor de histamină H1 localizați în diferite țesuturi, ceea ce duce la efecte secundare destul de pronunțate ale acestui medicament. În plasma de sânge, concentrația maximă de medicamente este determinată la 4 ore de la administrarea sa și este egală cu 75-90 ng / l (în doză de 50 mg). Timpul de înjumătățire eliminatorie este de 7 ore.

Concentrația maximă de clemastină se realizează la 3-5 ore după o singură doză orală de 2 mg. Timpul de înjumătățire eliminatorie este de 4-6 ore.

Terfenadina * este rapid absorbită prin ingestie. Metabolizat în ficat. Concentrația maximă în țesuturi este determinată după 0,5-1-2 ore de la administrarea medicamentului, timpul de înjumătățire este

Nivelul maxim de astemizol neschimbat * este notat în 1-4 ore după administrarea medicamentului. Alimentele reduc absorbția astemizolului * cu 60%. Concentrația maximă de medicamente în sânge cu o singură administrare orală are loc după 1 oră. Timpul de înjumătățire plasmatic al medicamentului este de 104 ore. Hidroxiastemizolul și norastemizolul sunt metaboliții activi ai acestuia. Astemizolul * traversează placenta, în cantități mici în laptele matern.

Concentrația maximă de oxatomidă * în sânge este determinată la 2-4 ore după administrare. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 32-48 de ore. Principala cale metabolică este hidroxilarea aromatică și dealkilarea oxidativă pe azot. 76% din medicamentul absorbit este atașat de albumina plasmatică, de la 5 la 15% este excretat în laptele matern.

Tabelul 19-3.Parametrii farmacocinetici ai unor antihistaminice


Nivelul maxim de cetirizină în sânge (0,3 μg / ml) este determinat la 30-60 minute după administrarea acestui medicament la o doză de 10 mg. rinichi

clearance-ul cetirizinei este de 30 mg / min, timpul de înjumătățire este de aproximativ 9 ore. Medicamentul se leagă stabil de proteinele din sânge.

Concentrația maximă de acrivastină în plasmă este atinsă la 1,4-2 ore după administrare. Timpul de înjumătățire este de 1,5-1,7 ore. Două treimi din medicament în formă nemodificată sunt excretați de rinichi.

Loratadina este bine absorbită în tractul digestiv și după 15 minute este determinată în plasma sanguină. Alimentele nu afectează gradul de absorbție a medicamentelor. Timpul de înjumătățire plasmatic al medicamentului este de 24 de ore.

Antihistaminice de prima generație

Pentru blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I, sunt caracteristice unele caracteristici.

Acțiune sedativă.Majoritatea antihistaminicelor din prima generație, care se dizolvă ușor în lipide, pătrund bine prin BBB și se leagă de receptorii H1 ai creierului. Aparent, un efect sedativ se dezvoltă odată cu blocarea receptorilor serotoninei centrale și m-colinergice. Gradul de dezvoltare a unui efect sedativ variază de la moderat la sever și este îmbunătățit atunci când este combinat cu alcool și medicamente psihotrope. Unele medicamente din acest grup sunt utilizate ca pastile de dormit (doxilamina). Rareori, în loc de sedare, apare agitația psihomotorie (mai des în doze terapeutice moderate la copii și în doze toxice mari la adulți). Datorită efectului sedativ al medicamentelor, acestea nu pot fi utilizate în perioada de muncă care necesită atenție. Toți blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I potențează efectele medicamentelor sedative și hipnotice, analgezice narcotice și non-narcotice, inhibitori de monoaminoxidază și alcool.

Efect anxioliticinerente hidroxizinei. Acest efect apare, eventual, datorită suprimării activității anumitor părți ale formațiunilor subcorticale ale creierului de către hidroxizină.

Acțiune asemănătoare atropinei.Acest efect este asociat cu blocarea receptorilor m-colinergici, cel mai caracteristic pentru etanolamine și etilendiamine. Gura uscată, retenția urinară, constipația, tahicardia și deficiența vizuală sunt caracteristice. În rinita non-alergică, eficacitatea acestor medicamente crește din cauza blocării receptorilor m-colinergici. Cu toate acestea, este posibilă creșterea obstrucției bronșice datorită creșterii vâscozității sputei, care este periculos pentru astmul bronșic. Blocanții receptorilor histaminici H 1 de generație I pot exacerba glaucomul și pot cauza retenție urinară acută în adenomul de prostată.

Acțiune antiemetică și anti-pompare.Aceste efecte pot fi asociate și cu o acțiune centrală m-anticolinergică a acestor medicamente. Difenhidramina, prometazina, ciclizina *, mekli-

zine * reduce stimularea receptorilor vestibulari și inhibă funcția labirintului și, prin urmare, poate fi utilizat pentru boala de mișcare.

Unii blocanți ai receptorului histaminic H 1 reduc simptomele parkinsonismului din cauza blocării receptorilor m-colinergici centrali.

Efect antitusiv.Cea mai caracteristică pentru difenhidramină, se realizează datorită acțiunii directe asupra centrului tusei în medula oblongata.

Acțiune antiserotonină.Cyproheptadina îl posedă cel mai mult, deci este folosit pentru migrene.

Efectul blocării receptorilor 1-adrenalinei cu vasodilatație periferică este în special caracteristic preparatelor fenotiazine. Aceasta poate duce la o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale.

Anestezic localacțiunea este caracteristică majorității medicamentelor din acest grup. Efectul anesteziei locale a difenhidraminei și a prometazinei este mai puternic decât cel al novocainei *.

tahifilaxie- scăderea efectului antihistaminic cu utilizare prelungită, confirmând necesitatea alternării medicamentelor la fiecare 2-3 săptămâni.

Farmacodinamica blocantilor H 1 ai generatiei de histamina I

Toți blocanții receptorilor H1 ai generației I a histaminei I sunt lipofili și, pe lângă receptorii H1 ai histaminei, blochează și receptorii m-colinergici și receptorii serotoninei.

La prescrierea blocantelor receptorilor histaminici, trebuie luat în considerare cursul fazic al procesului alergic. Blocanții histaminici H 1 ai receptorilor histaminici trebuie utilizați în principal pentru prevenirea modificărilor patogenetice în caz de așteptare a pacientului cu un alergen.

Blocanții receptorului histaminic H 1 din generația I nu afectează sinteza histaminei. În concentrații mari, aceste medicamente pot provoca degranularea mastocitelor și ieșirea histaminei din ele. Blocanții receptorilor histaminici H 1 sunt mai eficienți în prevenirea acțiunii histaminei decât în \u200b\u200beliminarea efectelor efectelor sale. Aceste medicamente inhibă reacția mușchilor netezi ai bronhiilor la histamină, reduc mâncărimea, previn creșterea expansiunii histaminei vasculare și cresc permeabilitatea acestora și reduc secreția glandelor endocrine. S-a dovedit că blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I au un efect bronhodilatant direct și, cel mai important, previn eliberarea histaminei din mastocite și bazofile din sânge, ceea ce este considerat baza utilizării acestor medicamente.

ca agenți profilactici. În doze terapeutice, acestea nu afectează în mod semnificativ sistemul cardiovascular. Odată cu administrarea forțată intravenoasă, acestea pot provoca scăderea tensiunii arteriale.

Blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I sunt eficienți în prevenirea și tratamentul rinitei alergice (eficiență de aproximativ 80%), conjunctivite, prurit, dermatită și urticarie, angioedem, unele tipuri de eczeme, șoc anafilactic, cu edem cauzat de hipotermie. Blocanții receptorilor histaminici H 1 din prima generație sunt utilizați în combinație cu simpatomimetice în rinoreea alergică. Derivații de piperazină * și fenotiazină * sunt folosiți pentru a preveni greața, vărsăturile și amețelile cauzate de mișcări bruște, cu boala Meniere, cu vărsături după anestezie, cu boli de radiații și vărsături dimineață la femeile însărcinate.

Aplicarea locală a acestor medicamente are în vedere efectele antipruriginoase, anestezice și analgezice ale acestora. Nu este recomandat să le utilizați mult timp, deoarece multe dintre ele sunt capabile să provoace hipersensibilitate și au un efect fotosensibilizant.

Farmacocinetica blocantelor I de histamină din prima generație

Blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I diferă de medicamentele de a doua generație în perioada scurtă de acțiune, cu un debut relativ rapid al efectului clinic. Efectul acestor medicamente apare, în medie, la 30 de minute de la administrarea medicamentului, atingând un maxim în 1-2 ore. Durata acțiunii antihistaminicelor din prima generație este de 4-12 ore. Durata scurtă a efectului clinic al antihistaminelor din prima generație este asociată, în primul rând, cu rapiditatea metabolismul și excreția de către rinichi.

Majoritatea blocanților receptorilor histaminici H1 din prima generație sunt bine absorbiți în tractul digestiv. Aceste medicamente penetrează BBB, placentă și, de asemenea, trec în laptele matern. Cele mai mari concentrații ale acestor medicamente se găsesc în plămâni, ficat, creier, rinichi, splină și mușchi.

Majoritatea blocanților receptorilor H1 ai generației de histamină I sunt metabolizați în ficat cu 70-90%. Acestea induc enzime microsomale, care cu utilizare prelungită pot reduce efectul lor terapeutic, precum și efectul altor medicamente. Metaboliții mai multor antihistaminice sunt excretați în 24 de ore cu urină și doar cantități mici sunt neschimbate.

Efecte secundare și contraindicații

Efectele secundare cauzate de blocanții receptorilor H1 de generare a histaminei I sunt prezentate în tabel. 19-4.

Tabelul 19-4.Reacții medicamentoase nedorite ale antihistaminelor din prima generație


Doze mari de blocante ale receptorului histaminic H 1 pot provoca agitație și convulsii, în special la copii. Cu aceste simptome, barbituricele nu pot fi utilizate, deoarece acest lucru va provoca un efect aditiv și o inhibare semnificativă a centrului respirator. Ciclizina * și clorociclina * au efecte teratogene, deci nu pot fi utilizate pentru vărsături la gravide.

Interacțiunile medicamentoase

Blocanții receptorilor histaminici H 1 de generație potențează efectele analgezicelor narcotice, etanolului, somniferelor, liniștitorilor. Poate intensifica acțiunea stimulanților SNC la copii. Cu utilizarea prelungită, aceste medicamente reduc eficacitatea steroizilor, anticoagulantelor, fenilbutazonei (butadionei *) și a altor medicamente care sunt metabolizate în ficat. Utilizarea lor combinată cu anticolinergice poate duce la o creștere excesivă a efectelor lor. Inhibitorii MAO sporesc efectul antihistaminicelor. Unele medicamente de primă generație potențează efectele adrenalinei și norepinefrinei asupra sistemului cardiovascular. Blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină I sunt prescriși pentru prevenirea simptomelor clinice ale alergiilor, în special, rinitei, care însoțesc adesea astmul bronșic atopic, pentru ameliorarea șocului anafilactic.

antihistaminice medicamente  Generațiile II și III

Medicamentele din a doua generație includ terfenadină *, astemizol *, cetirizină, mekvipazin *, fexofenadină, loratadină, ebastină și a treia generație de blocante ale receptorului histaminic H 1 - fexofenadină (telfast *).

Se pot distinge următoarele caracteristici ale blocanților receptorilor H1 ai generațiilor de histamină II și III:

Specificitate ridicată și afinitate ridicată pentru receptorii histaminici H1 fără efect asupra receptorilor serotoninei și m-colinergice;

Debutul rapid al efectului clinic și durata acțiunii, care este obișnuit obținut printr-un grad ridicat de legare de proteine, cumularea medicamentului sau metabolitului său în organism și eliminarea întârziată;

Sedare minimă atunci când utilizați medicamente în doze terapeutice; unii pacienți pot prezenta somnolență moderată, ceea ce este rareori cauza retragerii de droguri;

Lipsa tahiciplaxiei cu utilizare prelungită;

Capacitatea de a bloca canalele de potasiu ale celulelor sistemului de conducere a inimii, care este asociată cu o prelungire a intervalului Q-Tși încălcarea ritmului inimii (tahicardie ventriculară de tip piruetă).

În tabel. 19-5 prezintă o caracteristică comparativă a unor blocanți ai receptorilor H1 de generație a histaminei II.

Tabelul 19-5.Caracteristici comparative ale blocantelor de generație a histaminei II a receptorului H1


Sfârșitul mesei. 19-5


Farmacodinamica blocantilor receptorilor H din generatia histamina II

Astemizolul * și terfenadina * nu au activitate de blocare a colinei și β. Astemizolul * blochează receptorii α-adreno și serotonină doar în doze mari. Blocanții receptorilor histaminici H1 de gen II au un efect terapeutic slab în astmul bronșic, deoarece nu numai histamina, ci și leucotrienele, factorul de activare a trombocitelor, citokinele și alți mediatori care provoacă dezvoltarea bolii afectează mușchii netezi ai bronhiilor și glandelor bronșice. Utilizarea numai a blocantelor receptorului histaminic H 1 nu garantează o ușurare completă a bronhospasmului de geneză alergică.

Farmacocinetica blocantilor receptorilor H1 ai generatiei de histamina IIToți blocanții receptorului histaminic H 1 de generație II acționează o perioadă lungă de timp (24-48 ore), iar timpul pentru dezvoltarea efectului este mic - 30-60 minute. Aproximativ 80% din astemizol * este excretat la 14 zile după ultima doză, și terfenadină * - după 12 zile. Efectul cumulativ al acestor medicamente, continuând fără a schimba funcțiile sistemului nervos central, le permite să fie utilizate pe scară largă în practica ambulatorie la pacienții cu polinoză, urticarie, rinită, neurodermatită etc. Blocanții receptorilor histaminici H 1 de generație II sunt folosiți în tratamentul pacienților cu astm bronșic cu selecție individuală a dozei.

Pentru blocanții receptorilor H1 ai histaminei din a doua generație, efectul cardiotoxic se datorează blocului

canale de potasiu ale cardiomiocitelor și exprimate prin prelungirea intervalului Q-Tși aritmie pe o electrocardiogramă.

Riscul acestui efect secundar crește odată cu combinarea antihistaminicelor cu inhibitori ai izoenzimei citocromului P-450 3A4 (apendicele 1.3): medicamente antifungice (ketoconazol și intraconazol *), macrolide (eritromicină, oleandomicină și claritromicină), antidepressin-ferro, cu utilizarea de suc de grapefruit, precum și la pacienții cu funcție hepatică severă afectată. Utilizarea combinată a macrolidelor de mai sus cu astemizol * și terfenadină * în 10% din cazuri conduce la un efect cardiotoxic asociat cu prelungirea intervalului Q-T.Azitromicina și dirithromicina * sunt macrolide care nu inhibă izoenzima 3A4 și, prin urmare, nu provoacă o extensie a intervalului Q-Tîn timp ce luați receptori de histamină H1 de a doua generație cu blocanți.

IV Smolenov, N.A. Smirnov

Departamentul de farmacologie clinică, Academia Medicală Volgograd

În ultimii ani, a existat o creștere semnificativă a frecvenței și gravității bolilor și reacțiilor alergice. Acest lucru se datorează poluării mediului, creșterii concentrației de ozon și schimbării stilului de viață al oamenilor. Costurile tratării pacienților cu astm atopic, rinită alergică și dermatită atopică cresc de asemenea semnificativ. Aceste condiții, de regulă, nu pot pune viața în pericol, ci necesită o intervenție terapeutică activă, care ar trebui să fie eficientă, sigură și bine tolerată de pacienți.

Un rol semnificativ în dezvoltarea reacțiilor alergice îl joacă mediatorii diferitelor structuri chimice - amine biogene (histamină, serotonină), leucotriene, prostaglandine, kinine, factori chemotoxici, proteine \u200b\u200bcationice, etc. În ultimii ani, noile medicamente cu efecte anti-mediere au fost sintetizate și testate - antagoniști ai receptorilor de leucotriene (zafirlukast, montelukast), inhibitori de 5 lipoxigenază (zeliuton), agenți antimotoxici. Cu toate acestea, medicamentele cu efect antihistaminic au găsit cea mai largă aplicare în practica clinică.

Fezabilitatea utilizării antihistaminice pentru diferite boli alergice (urticarie, dermatită atopică, rinită alergică și conjunctivită, gastropatie alergică) se datorează unei game largi de efecte histaminice. Acest mediator este capabil să afecteze tractul respirator (provocând umflarea mucoasei nazale, bronhospasm, hipersecreție de mucus), piele (mâncărime, reacție blister-hiperemică), tract gastrointestinal (colică intestinală, stimularea secreției gastrice), sistemul cardiovascular (expansiunea capilarului vase de sânge, permeabilitate vasculară crescută, hipotensiune arterială, tulburări ale ritmului cardiac), mușchi neted (spasm).

Primele medicamente care blochează competitiv receptorii histaminici au fost introduse în practica clinică în 1947. Medicamentele care concurează cu histamina la nivelul receptorilor H1 ai organelor țintă sunt clasificate ca blocante H1, blocante ale receptorului H1 sau antihistaminice. Medicamentele din această clasă au un efect slab asupra receptorilor H2 și H3.

Antihistaminicele inhibă simptomele asociate cu eliberarea endogenă de histamină, inhibă dezvoltarea hiperreactivității, dar nu afectează efectul sensibilizant al alergenilor și nu afectează infiltrarea mucoaselor de către eozinofile. În cazul administrării tardive de antihistaminice, când reacția alergică este deja semnificativ exprimată și sunt asociați majoritatea receptorilor de histamină, eficacitatea clinică a acestor medicamente este scăzută.

În ultimele decenii, au fost create medicamente care nu numai că pot bloca receptorii H1, dar au și un efect suplimentar asupra proceselor de inflamație alergică. Prezența efectelor farmacodinamice suplimentare la antihistaminicele moderne a servit ca bază pentru separarea lor în trei generații principale (tabelul 1).

Eficiența antihistaminelor de primă generație în tratamentul rinoconjunctivitei alergice, urticarie și a altor boli alergice a fost stabilită de mult timp. Cu toate acestea, deși toate aceste medicamente rapid (de obicei în 15-30 de minute) ameliorează simptomele alergiilor, majoritatea au un efect sedativ pronunțat și pot provoca reacții nedorite la doze recomandate, precum și interacționează cu alte medicamente și alcool. Efectul sedativ se datorează capacității antihistaminelor din prima generație de a pătrunde bariera sânge-creier. Utilizarea lor poate provoca, de asemenea, apariția manifestărilor gastro-intestinale: greață, vărsături, constipație și diaree.

În prezent, antihistaminicele din prima generație sunt utilizate în principal pentru ameliorarea reacțiilor alergice acute în situațiile în care predomină reacțiile din faza timpurie a inflamației alergice, iar prezența unui efect anti-alergic suplimentar nu este necesară:

    urticarie acută alergică;

    șoc anafilactic sau anafilactoid, edem alergic de Quincke (parenteral, ca instrument suplimentar);

    prevenirea și tratarea reacțiilor alergice și pseudoalergice cauzate de medicamente;

    rinită alergică sezonieră (simptome episodice sau durata exacerbărilor<2 недель);

    reacții alergice acute la alimente;

    boală serică.

Unele antihistaminice de primă generație au o activitate anticolinergică pronunțată, precum și capacitatea de a bloca receptorii colinergici muscarinici. Din această cauză, medicamentele din prima generație pot fi eficiente și în următoarele situații:

    Cu ARVI(medicamentele cu efect anticolinergic au un efect de „uscare” asupra mucoaselor):

Feniramina ( Avil);

Fervex).

    Prometazină ( Pipolfen, Diprazin);

Paracetamol + Dextrometorfan ( Coldrex nite).

    Cloropiramină ( Suprastin).

    chlorphenamine;

Paracetamol + acid ascorbic ( Antigrippin);

Paracetamol + Pseudoefedrină ( Theraflu, Antiflu);

Biclotimol + fenilfrină ( Hexapneumine);

Fenilpropanolamina ( CONTAC 400);

+ fenilpropanolamina + acid acetilsalicilic   (HL-rece).

    Difenhidramina ( Dimedrol).

Pentru suprimarea tusei:

Difenhidramina ( Dimedrol)

Prometazină ( Pipolfen, Diprazin)

Pentru corectarea tulburărilor de somn(îmbunătățiți adormirea, adâncimea și calitatea somnului, dar efectul nu durează mai mult de 7-8 zile):

Difenhidramina ( Dimedrol);

Paracetamol ( Ingrijire de noapte Efferalgan).

    Pentru a stimula pofta de mâncare:

    Cyproheptadine ( Peritol);

    Astemizol ( Hismanal).

Pentru prevenirea grețurilor și amețelilor din cauza labirintitei sau a bolii Meniere, precum și pentru a reduce manifestările bolii de mișcare:

Difenhidramina ( Dimedrol)

Prometazină ( Pipolfen, Diprazin)

Pentru tratamentul vărsăturilor gravide:

Difenhidramina ( Dimedrol)

Pentru a potența efectele analgezicelor și anestezicelor locale (sedarea, o componentă a amestecurilor litice):

Difenhidramina ( Dimedrol)

Prometazină ( Pipolfen, Diprazin)

Pentru tratamentul tăieturilor mici, arsurilor, mușcăturilor de insecte(eficacitatea utilizării topice de droguri nu este strict dovedită, nu se recomandă utilizarea\u003e 3 săptămâni din cauza unui risc crescut de iritare locală):

Bamipin ( Soventol).

Avantajele antihistaminelor din generația a II-a includ o gamă mai largă de indicații pentru utilizare (astm bronșic, dermatită atopică, febră de fân, rinită alergică) și prezența unor efecte anti-alergice suplimentare: capacitatea de a stabiliza membranele mastocitelor, de a suprima acumularea de eozinofile indusă de PAT în căile respiratorii.

Cu toate acestea, ideea eficacității clinice a antihistaminelor de generația a 2-a în tratamentul astmului bronșic și dermatitei atopice se bazează pe un număr mic de studii necontrolate. Ketotifenul nu a fost înregistrat într-o serie de țări (în special în SUA), deoarece nu au fost furnizate date convingătoare cu privire la eficacitatea acesteia. Acțiunea medicamentului se dezvoltă destul de lent (în 4-8 săptămâni), iar efectele farmacodinamice ale medicamentelor din a doua generație sunt dovedite mai ales in vitro. printre efecte secundare  ketotifenul a înregistrat efect sedativ, simptome dispeptice, apetit crescut, precum și trombocitopenie.

Recent, antihistaminicele de generația a 3-a au fost dezvoltate cu selectivitate semnificativă, acționând doar asupra receptorilor H1 periferici. Aceste medicamente nu trec de bariera sânge-creier și, prin urmare, nu au efecte secundare ale sistemului nervos central. În plus, antihistaminicele moderne au câteva efecte anti-alergice semnificative: reduc expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1) și suprimă secreția indusă de eozinofil de IL-8, GM-CSF și sICAM-1 din celulele epiteliale, reduc severitatea bronhospasmului indus de alergen, reduce fenomenul de hiperreactivitate bronșică.

Utilizarea antihistaminicelor din generația a treia este mai justificată în timpul terapiei de lungă durată a bolilor alergice, în geneza căreia joacă un rol semnificativ mediatorii fazei târzii a inflamației alergice:

      rinită alergică pe tot anul;

      rinită alergică sezonieră (conjunctivită) cu o durată de exacerbări sezoniere\u003e 2 săptămâni;

      urticarie cronică;

      dermatita atopica;

      dermatita de contact alergic;

      sindrom atopic precoce la copii.

Proprietățile farmacocinetice ale antihistaminelor variază semnificativ. Majoritatea medicamentelor de prima generație au o durată scurtă de acțiune (4-12 ore) și necesită dozare multiplă. Antihistaminicele moderne au o durată lungă de acțiune (12-48 de ore), ceea ce le permite să fie prescrise de 1-2 ori pe zi. Timpul de înjumătățire maximă de eliminare are astemizol (aproximativ 10 zile), care inhibă reacțiile cutanate la histamină și alergeni timp de 6-8 săptămâni.

Reacții adverse cardiotoxice grave sub formă de aritmii cardiace severe au fost descrise pentru două antihistaminice din a treia generație (terfenadină și astemizol). Probabilitatea dezvoltării acestor reacții adverse crește odată cu administrarea simultană a medicamentelor cu macrolide (eritromicină, oleandomicină, azitromicină, claritromicină), agenți antifungici (ketocanozol și intracanozol), antiaritmice (chinidină, novocainamidă, disopiramidă), unele boli antidepresive și hiperkalemie. Dacă aveți nevoie de utilizarea simultană a terfenadinei sau astemizolului cu grupele de medicamente de mai sus, se preferă agenții antifungici fluconazol (diflucan) și terbenafină (lamisil), antidepresivele paroxetene și sertralină, antiaritmice și antibiotice ale altor grupuri. Caracteristicile antihistaminelor moderne, caracteristicile dozajului lor și costul comparativ al tratamentului sunt prezentate în tabelul 2.

Gradul de afinitate al preparatelor „vechi” și „noi” pentru receptorii histaminici H1 este aproximativ același. Prin urmare, alegerea medicamentului se datorează cursului de schimb al tratamentului, probabilității de efecte secundare și fezabilității clinice a prezenței efectelor anti-alergice suplimentare în medicament. Tabelul 3 oferă informații despre criteriile pentru alegerea rațională a antihistaminicelor.

În ultimii ani, antihistaminicele topice, în special aceclastina (alergodil), au ocupat un loc semnificativ în tratamentul rinitei alergice. Acest medicament are un efect simptomatic rapid (în 20-30 de minute), îmbunătățește clearance-ul mucociliar, nu are efecte secundare sistemice semnificative. Eficacitatea sa clinică în tratamentul rinitei alergice este cel puțin comparabilă cu antihistaminicele orale de generația a treia.

Cele mai promițătoare antihistaminice orale (standardul „de aur” al terapiei) sunt considerate meritat loratadină și cetirizină.

Loratadina (claritina) este cel mai frecvent prescris antihistaminic „nou” care nu are efect sedativ, interacțiuni semnificative cu medicamente, inclusiv interacțiuni cu alcoolul și este recomandat pentru pacienții de toate grupele de vârstă. Un excelent profil de siguranță al claritinei a permis includerea medicamentului în lista medicamentelor OTC.

Cetirizina (zyrtec) este singurul medicament care s-a dovedit eficient în tratarea astmului bronșic ușor, ceea ce îi permite să fie utilizat ca medicament de bază, în special la copiii mici, atunci când calea de inhalare a prescrierii este dificilă. S-a demonstrat că administrarea pe termen lung de cetirizină la copii cu sindrom atopic timpuriu poate reduce riscul de progresie a afecțiunilor atopice în viitor.

Literatura.

      Raport privind consensul internațional privind diagnosticul și tratamentul rinitei. Rinologie rusă. - 1996. - Nr. 4. - S. 2-44.

      Ament P., Paterson A. Interacțiunile medicamentoase cu antihistaminicele care nu consacră. \\\\ Medic de familie american. - 1997. - v. 56. - N1.- p.223-228.

      Berman S. Luarea deciziilor pediatrice. Ediția a doua. Philadelphia .: B.C. Decker, Inc. 1991.480 p.

      Canonica W. Mecanisme de tratament anti-alergic. \\\\ ACI News 1994. Supl.3.p.11-13.

      Davies R. Rinită: mecanisme și management. În: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.

      Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistaminice: The Old and The New. \\\\ Medic de familie american. - 1995. - v. 52. - N.2. - p. 593-600.

(P. Creticos, 1993).

Prima generație  - acționează asupra receptorilor histaminici H1 periferici și centrali, provoacă un efect sedativ, nu au un efect anti-alergic suplimentar.

  • bamipină ( Soventolunguent)
  • dimetinden ( Fenistil)
  • difenhidramina ( Dimedrol, Benadryl)
  • clemastină ( Tavegyl)
  • mebhydrolin ( Diazolin, Omeril)
  • oxatomidă ( Tinset)
  • prometazină ( Pipolphen, Diprazin)
  • feniramina ( Avil)
  • chifenadină ( Phencarol)
  • cloropiramină ( Suprastin)

cu acțiune antiserotonină

  • dimebon ( Dimebone)
  • setastin ( Loderix)
  • cyproheptadine ( Peritol)

A 2-a generație - acționează asupra receptorilor histaminici și stabilizează membrana mastocitelor.

  • ketotifen ( Zaditen  și colab.)

A 3-a generație  - acționează numai asupra receptorilor histaminici H1 periferici, nu provoacă un efect sedativ, stabilizează membrana mastocitelor și are un efect anti-alergic suplimentar.

  • acrivastin ( Semprex)
  • astemizol ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • terfenadină ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
  • fexofenadină ( Telfast)
  • loratadină ( Claritine)
  • cetirizină ( Zyrtec)
  • ebastin ( Kestine)
  • acelastină ( ALLERGODIL)
  • levocabastină ( Histimet)

Tabelul 2 Caracterizarea antihistaminelor moderne.

Tabelul 3. Criterii pentru alegerea antihistaminelor

1. Fezabilitatea alegerii unui medicament cu efect anti-alergic suplimentar:

    • rinită alergică pe tot anul;
    • rinită alergică sezonieră (conjunctivită) cu o durată de exacerbări sezoniere\u003e 2 săptămâni;
    • urticarie cronică;
    • dermatita atopica;
    • dermatita de contact alergic;
    • sindrom atopic precoce la copii.

2. Pacientul are probleme specifice:

    • copii sub 12 ani:
      • loratadină ( Claritine)
      • cetirizină ( Zyrtec)
      • terfenadină ( Trexyl)
      • astemizol ( Hismanal)
      • dimetinden ( Fenistil)
    • copii de 1-4 ani cu sindrom atopic precoce:
      • cetirizină ( Zyrtec)
      • loratadină ( Claritine)
    • gravide:
      • loratadină ( Claritine)
      • fexofenadină ( Telfast)
      • astemizol ( Hismanal)
    • femei în timpul alăptării:
      • clemastină ( Tavegyl)
      • feniramina ( Avil)
    • pacienți cu insuficiență renală:
      • loratadină ( Claritine)
      • astemizol ( Hismanal)
      • terfenadină ( Trexyl)
    • pacienți cu funcție hepatică afectată:
      • loratadină ( Claritine)
      • cetirizină ( Zytrec)
      • fexofenadină ( Telfast)

· Antihistaminice

  • ... istoric, termenul "antihistaminic" înseamnă că medicamentele care blochează receptorii H1-histamină, iar medicamentele care acționează asupra receptorilor H2-histaminei și care sunt utilizate ca medicamente antisecretorii (cimetidină, ranitidină, famotidină etc.) se numesc H2 - blocante de histamină.

    În 1942, au fost creați primii antagoniști ai receptorului N care îndeplinesc cerințele pentru medicamente. Din această perioadă a început epoca utilizării masive a antihistaminelor în practica medicală largă.

    Antagoniști clasici ai receptorului N (sau medicamente din prima generație)  reprezentată în principal de 6 grupuri de compuși chimici derivați din etanolamină, fenotiazină, etilendiamină, alchilamină, piperazină, piperidină. În același timp, până la câteva zeci de medicamente au fost prezente pe piața farmaceutică mondială.

    Această situație a fost cauzată de unele proprietăți speciale comune ale antagoniștilor receptorilor H din prima generație. Cele mai importante dintre ele pot fi rezumate după cum urmează. Aceste medicamente în doze terapeutice se leagă relativ slab de receptorii H, fiind antagoniști de histamină competitivi, ceea ce explică efectul relativ scurt al acțiunii lor și necesitatea de a utiliza doze terapeutice repetate în timpul zilei.

    Medicamentele de generație I nu au o selectivitate foarte mare a acțiunii și, prin urmare, în doze terapeutice, acestea pot bloca receptorii altor mediatori (receptori M-colinergici, receptori 5HT, receptori α-adrenergici, receptori D), ceea ce este asociat cu o serie de indesexabili efecte secundare  (pe sistemul cardiovascular, tractul gastro-intestinal, vederea, membranele mucoase etc.). Efectele centrale ale acestor medicamente, care traversează bariera sânge-creier și au un efect sedativ, precum și stimulează apetitul, sunt bine cunoscute. O proprietate nedorită foarte importantă a medicamentelor de primă generație este tahiciplaxia, adică o scădere a efectului antihistaminic cu utilizarea prelungită (mai mult de 7-10 zile). De aceea, a fost necesară prezența unui număr mare de antagoniști ai receptorului H pe piața farmaceutică pentru a putea înlocui un medicament cu altul în timpul tratamentului prelungit.

    În ciuda proprietăților nedorite ale antagonistilor receptorului H de prima generație menționate, aceste medicamente sunt încă utilizate pe scară largă, și în unele cazuri chiar și din motive medicale avansate. Odată cu acumularea de experiență clinică și farmacologică, s-a dovedit că în anumite situații clinice, proprietățile care nu sunt de dorit în condiții obișnuite (efect sedativ, capacitatea de a bloca alte tipuri de receptori, durata scurtă de acțiune) pot fi utilizate în scop terapeutic, când fracționalitatea dozei poate fi utilizată. avantajul incontestabil al antagoniștilor receptorilor H din prima generație este diversitatea forme de dozare, inclusiv injecția. În plus, nu se poate lua în considerare experiența medicală colosală, precum și costul relativ scăzut al acestor medicamente în comparație cu medicamentele de ultimă generație.

    Antihistaminice de prima generație: difenhidramina (difenhidramina, benadril, alergen), clemastina (tavegil), doxilamina (decaprina, donormil), difenilpiramină, bromodifenhidramina, dimenhidrinat (dedalon, dramamină), clorofiramină (suprastin), antifenam, antefenamină, antefenamină, antefenamină, antefenamină, antefenamină, antefenamină feniramina (avil), mebhidrolină (diazolin), quifenadină (fenkarol), sequifenadină (bicarfen), prometazină (fenergan, diprazină, pipolfen), trimeprazină (teralen), oxemazină, alimemazină, ciclizină, hidroxizină (atizin) cyproheptadine (peritol).

    Următoarele proprietăți farmacologice sunt cele mai caracteristice pentru antihistaminicele din prima generație (sedative):
    Acțiune sedativă, este determinat de faptul că majoritatea antihistaminelor din prima generație, care se dizolvă ușor în lipide, pătrund bine prin bariera sânge-creier și se leagă de receptorii H1 ai creierului. Poate că efectul lor sedativ constă în blocarea receptorilor centrali ai serotoninei și acetilcolinei. Gradul de manifestare a efectului sedativ al primei generații variază la diferite medicamente și la diferiți pacienți, de la moderat până la sever și crește atunci când este combinat cu alcool și medicamente psihotrope. Unele dintre ele sunt utilizate ca pastile de dormit (doxilamina). Rareori, în loc de sedare, apare agitația psihomotorie (mai des în doze terapeutice moderate la copii și în doze toxice mari la adulți). Datorită efectului sedativ, majoritatea medicamentelor nu pot fi utilizate în timpul lucrului care necesită atenție. Toate medicamentele de primă generație potențează efectele medicamentelor sedative și hipnotice, analgezice narcotice și non-narcotice, inhibitori de monoaminoxidază și alcool.
    Efect anxioliticcaracteristic hidroxizinei se poate datora suprimării activității în anumite zone din regiunea subcorticală a sistemului nervos central.
    Reacții asemănătoare cu atropinăasociate cu proprietățile anticolinergice ale medicamentelor sunt cele mai caracteristice pentru etanolamine și etilendiamine. Manifestat prin uscăciunea gurii și nazofaringe, retenție urinară, constipație, tahicardie și deficiențe de vedere. Aceste proprietăți asigură eficacitatea medicamentelor discutate pentru rinita non-alergică. În același timp, acestea pot crește obstrucția astmului bronșic (datorită creșterii vâscozității sputei), pot determina exacerbarea glaucomului și pot duce la obstrucția infraversică în adenomul de prostată etc.
    Efect anti-emetic și anti-tuseprobabil, de asemenea, asociat cu un efect central anticolinergic al medicamentelor. Unele antihistaminice (difenhidramină, prometazină, ciclizină, meklizină) reduc stimularea receptorilor vestibulari și inhibă funcția labirintului și, prin urmare, pot fi utilizate pentru bolile de mișcare.
    Un număr de blocante de histamină H1 reduc simptomele de parkinsonismdatorită inhibării centrale a efectelor acetilcolinei.
    Efect antitusivcea mai caracteristică pentru difenhidramină, se realizează datorită acțiunii directe asupra centrului tusei în medula oblongata.
    Efect antiserotonină, caracteristică principală a ciproheptadinei, determină utilizarea acesteia în migrenă.
    efect de blocare α1cu vasodilatație periferică, în special inerentă seriei antihistaminice fenotiazine, poate duce la o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale la indivizii sensibili.
    Acțiune anestezică locală (asemănătoare cu cocaină)caracteristic majorității antihistaminicelor (apare din cauza scăderii permeabilității membranelor pentru ionii de sodiu). Difenhidramina și prometazina sunt anestezice locale mai puternice decât novocaina. Cu toate acestea, au efecte asemănătoare cu chinidina sistemică, manifestată prin prelungirea fazei refractare și dezvoltarea tahicardiei ventriculare.
    tahifilaxie: scăderea activității antihistaminice cu utilizare prelungită, confirmând necesitatea alternării medicamentelor la fiecare 2-3 săptămâni.
    Trebuie remarcatcă antihistaminicele primei generații diferă de a doua generație în perioada scurtă de expunere cu un debut relativ rapid al efectului clinic. Multe dintre ele sunt disponibile în forme parenterale.

    Strategia pentru crearea de noi antihistaminice s-a schimbat după ce s-a stabilit eterogenitatea receptorilor H la sfârșitul anilor 60. S-a dovedit că manifestările externe ale alergiei sunt mediate de acțiunea histaminei asupra primului tip de receptor. Deși 4 tipuri de acești receptori au devenit cunoscuți în prezent, rămâne clar că manifestările externe ale unei reacții alergice sunt rezultatul acțiunii histaminei asupra receptorilor de tip 1 (receptorii H1). Prin urmare, sarcina a fost crearea blocantelor receptorilor H1 extrem de selectivi, în absența blocării altor receptori și pierderea altor proprietăți nedorite, în special sedarea și tahicilaxia.

    La sfârșitul anilor 70, s-a descoperit un compus (terfenadină) care a îndeplinit accidental cerințele de mai sus. Ulterior, lista compușilor cu astfel de proprietăți a fost completată cu noi agenți care alcătuiau grupul de antagoniști ai receptorilor H1 din a doua generație, care la acel moment includeau astemizol, loratadină, cterisină, ebastină. Terfenadina și astemizolul au părăsit piața farmaceutică datorită unui efect secundar nedorit cunoscut asupra sistemului cardiovascular.

    Toți reprezentanții medicamentelor de a doua generație aparținând diferitelor tipuri de compuși chimici au proprietăți similare, indicând avantajele lor față de medicamentele din prima generație. Medicamentele din a doua generație au o afinitate ridicată pentru receptorii H1, cei mai mulți dintre ei sunt blocanți necompetitivi. ultima proprietate necesită o scurtă explicație. Ipoteza că blocarea nu este competitivă datorită legării selective a receptorului H1 pare rezonabilă, dar nu în regiunea centrelor active responsabile de legarea la histamină, ci în alte zone. Prin urmare, histamina nu poate deplasa antagonistul legat de receptor, care este păstrat într-o stare legată mult timp, împiedicând conformația receptorului care are loc atunci când interacționează cu un mediator (histamina) și este necesar pentru transmiterea semnalului către celulă.

    Deci, pentru medicamentele din a doua generație este caracteristic afinitate ridicată pentru receptorul H1. Puterea de legare a antagonistului cu receptorul H1 asigură durata acțiunii sale și, prin urmare, posibilitatea unei singure doze de medicament în timpul zilei. Datorită selectivității ridicate a blocării receptorilor precis H1, medicamentele din a doua generație în doze terapeutice nu blochează receptorii altor mediatori și, în consecință, nu au efecte secundare nedorite caracteristice antagoniștilor receptorilor H1 din prima generație. Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor de a doua generație pot elimina practic sau reduce semnificativ pătrunderea lor prin bariera sânge-creier și astfel pot elimina efectele centrale, inclusiv sedarea. Chiar și pentru cetirizină, care în mai multe studii a arătat un efect sedativ într-un procent ușor mai mare de cazuri decât în \u200b\u200bgrupurile placebo, acest efect este incomparabil mai puțin pronunțat decât în \u200b\u200bprecursorul cetirizinei - hidroxizina. În cele din urmă, aceste medicamente în cea mai mare parte nu prezintă tahiciplaxie, adică pot fi utilizate mult timp de către pacienți fără a se înlocui cu alte antihistaminice. De asemenea, aceste medicamente pot fi utilizate pentru indicații clinice mai largi: în afecțiuni alergice cronice, fără a schimba un antagonist în altul, în astm bronșic, combinate cu manifestări care necesită numirea de antagoniști ai receptorului H1. în sfârșit, odată cu crearea de antagoniști ai receptorilor H1 din a doua generație, s-a deschis posibilitatea utilizării antihistaminice de către persoanele implicate în activități care necesită o atenție sporită, ceea ce este deosebit de important în timpul nostru.

    Unele dintre medicamentele din prima generație în proprietățile lor individuale sunt apropiate de medicamentele din a doua generație. Deci, de exemplu, acrivastina, a cărei utilizare implică o utilizare fracțională (de 3 ori pe zi), este un blocant destul de selectiv al receptorilor H1, este metabolizată doar parțial și are rareori un efect sedativ. Clasa originală de antihistaminice create de cercetătorii autohtoni (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) sunt derivați de chinuclidină. Cunoscutul medicament al acestui grup, fencarolul (chifenadina) seamănă și cu medicamente de a doua generație, în afinitate ridicată pentru receptorii H1, sedare scăzută și un profil de siguranță bun. În plus față de efectul antagonist asupra receptorilor H1, crește activitatea diaminoxidazei (histaminază) și, prin urmare, are un efect anti-alergic suplimentar datorită distrugerii histaminei eliberate în timpul unei reacții alergice.

    Antihistaminice de generație II: acrivastin (semprex), astemizol (gismanal), dimetinden (fenistil), oxatomidă (tinset), terfenadină (bronal, histadină), azelastină (alergodil), levocabastină (histimet), misolastină, loratadină (claritină), epină, epină bastin (kestin), bamipin (soventol).

    Cele mai frecvente antihistaminice de generație a II-a (non-sedative) sunt următoarele proprietăți:
    Specificitate ridicată și afinitate ridicată pentru receptorii H1în absența influenței asupra receptorilor colinei și serotoninei.
    Debut rapid al efectului clinic  și durata acțiunii. Prelungirea poate fi obținută datorită legării proteice ridicate, a cumulării medicamentului și a metaboliților acestuia în organism și a excreției întârziate.
    Sedare minimăatunci când se utilizează medicamente în doze terapeutice. Se explică prin trecerea slabă a barierei sânge-creier datorită caracteristicilor structurale ale acestor agenți. Unii indivizi deosebit de sensibili pot suferi o somnolență moderată, ceea ce este rareori cauza întreruperii medicamentului.
    Lipsa tahiciplaxieicu utilizare prelungită.
    Capacitatea de a bloca canalele de potasiu ale mușchiului cardiac, care este asociat cu prelungirea intervalului QT și cu tulburarea ritmului cardiac. Riscul acestui efect secundar crește cu combinația de antihistaminice cu antifungice (ketoconazol și intraconazol), macrolide (eritromicină și claritromicină), antidepresive (fluoxetină, sertralină și paroxetină), cu utilizarea de suc de grepfrut, precum și la pacienții cu funcție hepatică severă.
    Lipsa formei parenteralecu toate acestea, unele dintre ele (azelastină, levocabastină, bamipină) sunt disponibile sub formă de aplicare topică.

    Antihistaminice de generație a III-a (metaboliți). Alte modalități de îmbunătățire a antagoniștilor receptorilor H1 au fost solicitate, din păcate, de circumstanțe negative. Faptul este că majoritatea medicamentelor din această serie au fost promedicale, adică metaboliți activi farmacologic sunt formați în organism din forma inițială, care au un efect metabolic. Dacă compusul inițial, spre deosebire de metaboliții săi, a dat efecte nedorite, atunci apariția condițiilor în care concentrația sa în organism a crescut ar putea duce la consecințe grave. Este exact ceea ce s-a întâmplat la un moment dat cu medicamentele terfenadină și astemizol. Dintre antagoniștii receptorilor H1 cunoscuți la acea vreme, numai cetirizina nu era un promedical, ci medicamentul propriu-zis. Este metabolitul farmacologic activ al medicamentului din prima generație de hidroxizină. Utilizând cetirizina ca exemplu, s-a demonstrat că o ușoară modificare metabolică a moleculei originale permite obținerea unui preparat farmacologic nou calitativ. O abordare similară a fost utilizată pentru a obține un nou antihistaminic, fexofenadina, creat pe baza metabolitului farmacologic activ al terfenadinei. Astfel, diferența fundamentală dintre antihistaminicele de generație III este că sunt metaboliți activi ai antihistaminelor de generație anterioară. Principala lor caracteristică este incapacitatea de a influența intervalul QT. În prezent, preparatele din a treia generație sunt reprezentate de cetirizină și fexofenadină. Aceste medicamente nu trec de bariera sânge-creier și, prin urmare, nu au efecte secundare ale sistemului nervos central. În plus, antihistaminicele moderne au câteva efecte anti-alergice semnificative: reduc expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1) și suprimă secreția indusă de eozinofil de IL-8, GM-CSF și sICAM-1 din celulele epiteliale, reduc severitatea bronhospasmului indus de alergen, reduce fenomenul de hiperreactivitate bronșică.

    Antihistaminice de generație a III-a: cetirizină (zirtec), fexofenadină (telfast).

    În acest felantihistaminicele sunt agenți antialergici cu posibilități cu adevărat neexploatate. Direcționarea eforturilor de cercetare pentru creșterea afinității acestor compuși pentru receptorii H1, pe de o parte, și extinderea și îmbunătățirea capacității de a inhiba funcția celulelor țintă, pe de altă parte, ne va permite să realizăm în mod productiv ideea medicamentelor multifuncționale antialergice care pot înlocui glucocorticosteroizii ca medicamente cu un profil de siguranță mai bun.

Profesorul L.A. Goryachkina
  RMAPO, Moscova

De 60 de ani antihistaminice (AGP)  utilizat în tratamentul următoarelor boli alergice:

  • rinită alergică (sezonieră și pe tot parcursul anului)
  • conjunctivită alergică
  • boli alergice ale pielii (dermatită atopică, urticarie acută și cronică, edem Quincke etc.)
  • reacții alergice la mușcăturile și înțepăturile de insecte
  • prevenirea complicațiilor cu SIT și altele.

Încercările de a utiliza antihistaminicele recent obținute mai mult decât discreditează justificat logic chiar și acele medicamente a căror eficiență pentru tratarea simptomelor histaminergice este extrem de ridicată.

Bolile alergice, în special rinita alergică, astmul atopic, urticaria idiopatică cronică, dermatita atopică, sunt printre cele mai frecvente afecțiuni patologice la om. Deși de obicei aceste boli nu reprezintă o amenințare pentru viață, cu toate acestea pot afecta semnificativ calitatea vieții pacienților. Bolile alergice au o patogeneză similară și, de fapt, pot fi considerate ca manifestări locale ale inflamației alergice sistemice. Histamina este unul dintre principalii mediatori ai reacțiilor alergice, prin urmare, blocanții receptorilor de histamină H1 rămân mijlocul de alegere în tratamentul bolilor alergice, în special rinită și urticarie cronică.