Unele medicamente sporesc sau inhibă activitatea enzimelor specifice (intracelulare sau extracelulare). Rolul principal în asigurarea funcțiilor celulelor îl joacă sistemul universal de adenilat ciclază al celulelor, iar efectul multor medicamente este asociat cu activitatea enzimelor adenilate ciclază sau fosfodiesterazei care reglează concentrația monofosfatului adenozic ciclic intracelular (cAMP).
Medicamentele pot stimula sau inhiba enzimele, interacționează cu ele în diferite grade, reversibil sau ireversibil, ceea ce afectează severitatea și durata efectului farmacologic.
Efectul fizico-chimic al medicamentelor asupra membranelor celulare
Efectul fizico-chimic asupra membranelor celulare este o modificare a potențialului electric transmembranar ca urmare a efectului asupra transportului ionilor prin membrana celulară. Acest lucru este important pentru activitatea celulelor sistemului nervos și muscular: conducerea impulsurilor nervoase prin sinapse este perturbată, iar activitatea electrică a celulelor este suprimată.
Astfel, acționează medicamente antiaritmice, anticonvulsivante, agenți pentru anestezia generală și anestezice locale.
Efectele chimice directe (citotoxice) ale medicamentelor
Medicamentele pot interacționa direct cu molecule sau structuri intracelulare mici, ceea ce duce la întreruperea activității celulare.
Medicamentele antibacteriene, agenții antivirali și citostatice au un efect similar.
Efectul medicamentelor nu poate fi asociat cu o modificare a funcțiilor celulare (de exemplu, neutralizarea acidului clorhidric cu antiacide sau efectul laxativelor de ulei).
Selectivitatea medicamentelor
Selectivitatea acțiunii medicamentelor se realizează prin diferite distribuții și acumulări de medicamente în organe, țesuturi, celule și selectivitatea mecanismului lor de acțiune.
Selectivitatea este capacitatea de a exercita un anumit efect dorit și de a nu provoca alte efecte nedorite datorită efectului asupra tipurilor sau subtipurilor individuale de receptori. De exemplu, agenții de blocare β-adrenergici (metoprolol, atenolol), antagoniști ai receptorilor serotoninei (ketanserină) acționează asupra unui subtip specific al receptorilor corespunzători, dar selectivitatea acestor medicamente este cel mai adesea relativă și, cu o creștere a dozei acelorași agenți de blocare β-adrenergici, poate fi parțial pierdută. O altă abordare pentru asigurarea selectivității relative a acțiunii medicamentului este administrarea selectivă a LF corespunzătoare la locul efectului dorit (de exemplu, administrarea intracoronară de nitroglicerină la pacienții cu boală coronariană).
Nu există medicamente care să acționeze selectiv asupra unui anumit receptor, organ sau proces patologic. Cu cât este mai mare selectivitatea medicamentului, cu atât este mai eficient.
Medicamentele cu o selectivitate scăzută a acțiunii afectează multe țesuturi, organe și sisteme, provocând numeroase reacții adverse. Fiecare medicament are un spectru de acțiune mai mult sau mai puțin larg și poate provoca o serie de reacții dezirabile sau nedorite.
De exemplu, morfină, care are o activitate analgezică pronunțată, aparține grupului de analgezice narcotice. Cu toate acestea, deprimă respirația, suprimă reflexul de tuse, are efect sedativ, provoacă vărsături, constipație, bronhospasm, eliberare de histamină, are efect antidiuretic etc.
Agenții antineoplastici, care acționează asupra celulelor care divizează rapid, afectează nu numai țesutul tumoral, ci și măduva osoasă, epiteliul intestinal, provocând reacții adverse severe.
Cu cât este mai mare selectivitatea acțiunii medicamentelor, cu atât este mai bine tolerată de pacienți și cu atât este mai mic numărul de reacții adverse pe care îl provoacă.
Un exemplu sunt blocanții receptorilor H 2 din generația a treia, blocanții colinergici M1 și inhibitorii H +, K + -ATPază.
Selectivitatea medicamentului depinde de doza acestuia. Cu cât este mai mare, cu atât este mai puțin selectiv medicamentul.
Deci, blocanții selectivi β 1-adrenergici afectează predominant miocardul, dar cu o creștere a dozei, ei afectează, de asemenea, receptorii β 2-adrenergici localizați în bronhiile, vasele de sânge, pancreasul și alte organe, ceea ce duce la dezvoltarea reacțiilor nedorite (bronhospasm, vasoconstricție).
Selectivitatea acțiunii medicamentelor antivirale, cum ar fi aciclovirul, depinde și de doză: suprimarea ADN polimerazei virale are loc la concentrații ale medicamentului de 3000 de ori mai mici decât cele care afectează ADN-ul polimerazei celulelor umane, prin urmare, aciclovirul în doze terapeutice este netoxic.
5. ACȚIUNEA LOCALĂ ȘI RESORPATIVĂ A MEDICAMENTELOR. ACȚIUNE DIRECTĂ ȘI REFLECTIVĂ. LOCALIZAREA ȘI MECANISMUL ACȚIUNII. CERCETĂRI PENTRU MEDICAMENTE. Acțiune reversibilă și ireversibilă. ACȚIE SELECTIVĂ
5. ACȚIUNEA LOCALĂ ȘI RESORPATIVĂ A MEDICAMENTELOR. ACȚIUNE DIRECTĂ ȘI REFLECTIVĂ. LOCALIZAREA ȘI MECANISMUL ACȚIUNII. CERCETĂRI PENTRU MEDICAMENTE. Acțiune reversibilă și ireversibilă. ACȚIE SELECTIVĂ
Acțiunea unei substanțe care apare la locul de aplicare a acesteia se numește locală. De exemplu, agenții de învăluire acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea capăturilor nervilor aferenti. Cu anestezie superficială, aplicarea unui anestezic local pe membrana mucoasă duce la blocarea terminațiilor nervilor senzoriali numai la locul de aplicare a medicamentului. Cu toate acestea, un efect local adevărat este extrem de rar, deoarece substanțele pot fi parțial absorbite sau pot exercita efect reflex.
Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția sa, intrarea în fluxul sanguin general și apoi în țesut, este numită resorptivă 2. Acțiune reactivă
1 Din engleză degajare- curățare.
2 Din lat. resorbeo- Absorb.
efectul depinde de calea de administrare medicamente și capacitatea lor de a traversa barierele biologice.
Odată cu acțiunea locală și resorptivă, medicamentele au un efect direct sau reflex. Primul este realizat la locul contactului direct al substanței cu țesutul. Odată cu efectul reflex al unei substanțe, exoerolele sau interceptorii afectează efectul, iar efectul se manifestă printr-o schimbare a stării fie a centrelor nervoși corespunzători, fie a organelor executive. Așadar, utilizarea muștarului în patologia sistemului respirator îmbunătățește reflexiv trofismul lor (uleiul esențial de muștar stimulează exteroceptorii pielii). Lobelina medicamentoasă, administrată intravenos, are un efect excitant asupra chemoreceptorilor glomerulului carotid și, stimulând reflexiv centrul respirației, crește volumul și frecvența respirației.
Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează medicamentele, provocând anumite efecte. Datorită îmbunătățirii tehnicilor metodologice, aceste probleme sunt rezolvate nu numai la nivel sistemic și organic, ci și la niveluri celulare, subcelulare, moleculare și submoleculare. Deci, pentru medicamentele neurotrope, sunt stabilite acele structuri ale sistemului nervos ale căror formațiuni sinaptice au cea mai mare sensibilitate la acești compuși. Pentru substanțele care afectează metabolismul, se determină localizarea enzimelor în diferite țesuturi, celule și formațiuni subcelulare, a căror activitate se modifică în special semnificativ. În toate cazurile, vorbim despre acele substraturi biologice, „ținte” cu care medicamentul interacționează.
Receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele servesc drept „ținte” pentru medicamente.
Receptorii sunt grupurile active ale macromoleculelor substraturilor cu care o substanță interacționează. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii substanțelor sunt numiți specifice.
Se disting următoarele 4 tipuri de receptori (Fig.
I. Receptori care controlează direct funcția canalelor ionice. Acest tip de receptor cuplat direct cu canalele ionice include receptori n-colinergici, receptori GABA A și receptori de glutamat.
II. Receptorii conjugați cu un efector prin intermediul G-proteine-transmițătoare secundare sau G-proteine-ion canale sistem. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori m-colinergici, receptori adrenergici).
III. Receptori care controlează direct funcția enzimelor efectoare. Ele sunt legate direct de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor. Conform acestui principiu, sunt aranjați receptorii de insulină, o serie de factori de creștere.
IV. Receptori care controlează transcripția ADN-ului. Spre deosebire de receptorii membranari de tipul I-III, aceștia sunt receptori intracelulari (proteine \u200b\u200bcitosolice sau nucleare solubile). Steroizii și hormonii tiroidieni interacționează cu astfel de receptori.
Studiul subtipurilor de receptori (tabelul II.1) și efectele conexe s-au dovedit foarte fructuoase. Printre primele studii de acest fel au fost lucrările privind sinteza multor β-blocante, care sunt utilizate pe scară largă în diferite boli ale sistemului cardiovascular. Apoi, au apărut blocante ale receptorului histaminic H 2, eficiente în tratarea ulcerului gastric și a ulcerului duodenal. Ulterior, a fost sintetizată
Fig.Principiile de acțiune ale agoniștilor asupra proceselor controlate de receptori.
eu - efect direct asupra permeabilității canalelor ionice (receptori n-colinergici, receptori GABA A); II - efect indirect (prin proteine \u200b\u200bG) asupra permeabilității canalelor ionice sau asupra activității enzimelor care reglează formarea emițătorilor secundari (receptori m-colinergici, receptori adrenergici); III - efect direct asupra activității enzimei efectoare a tirozin kinazei (receptori de insulină, receptori ai mai multor factori de creștere); IV - efect asupra transcrierii ADN-ului (hormoni steroizi, hormoni tiroidieni).
dar multe alte medicamente care acționează asupra diferitelor subtipuri de receptori α-adrenergici, dopamină, receptori opioizi etc. Aceste studii au jucat un rol important în crearea de noi grupuri de medicamente cu acțiune selectivă care au fost utilizate pe scară largă în practica medicală.
Având în vedere efectul substanțelor asupra receptorilor postsinaptici, trebuie remarcată posibilitatea legării alosterice a substanțelor atât endogene (de exemplu, glicină) cât și exogene (de exemplu, anxiolitice ale seriei benzodiazepinei; a se vedea capitolul 11.4, Fig. 11.3) de origine. Interacția alosterică 1 cu receptorul nu provoacă un „semnal”. Cu toate acestea, există o modulare a efectului principal de mediator, care poate crește și scade. Crearea substanțelor de acest tip deschide noi posibilități de reglare a funcțiilor sistemului nervos central. O caracteristică a neuromodulatorilor acțiunii alosterice este aceea că nu afectează în mod direct transmisia principală a mediatorului, ci o modifică doar în direcția dorită.
Un rol important în înțelegerea mecanismelor de reglare a transmiterii sinaptice l-a avut descoperirea receptorilor presinaptici (tabelul II.2). Au fost studiate modalitățile de autoreglare homotropă (acțiunea mediatorului secretor asupra receptorilor presinaptici ai acelorași terminații nervoase) și reglarea heterotropă (reglarea presinaptică datorată unui alt mediator) a eliberării mediatorilor, ceea ce a făcut posibilă reevaluarea caracteristicilor acțiunii multor substanțe. Aceste informații au servit, de asemenea, ca bază pentru o căutare orientată pentru o serie de medicamente (de exemplu, prazosin).
1 Din greacă. allos- diferit, diferit, aparate audio- spațial.
Tabelul II.1Exemple de unii receptori și subtipurile lor
Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui complex de „substanță-receptor” cu acesta, este notată prin termenul „afinitate” 1. Capacitatea unei substanțe atunci când interacționează cu un receptor de a o stimula și provoca un efect particular se numește activitate internă.
1 Din lat. affinis- înrudit.
Substanțele care, atunci când interacționează cu receptori specifici, provoacă modificări ale acestora care duc la un efect biologic, se numesc agoniști 1 (au și activitate internă). Efectul stimulant al agonistului asupra receptorilor poate duce la activarea sau inhibarea funcției celulare. Dacă un agonist care interacționează cu receptorii provoacă efectul maxim, acesta este numit agonist complet. Spre deosebire de aceștia din urmă, agoniștii parțiali care interacționează cu aceiași receptori nu provoacă efectul maxim. Substanțele care se leagă de receptori, dar nu îi stimulează, se numesc antagoniști 2. Nu au activitate internă (egală cu 0). Efectele lor farmacologice se datorează antagonismului cu liganzi endogeni (mediatori, hormoni), precum și cu substanțe agoniste exogene. Dacă ocupă aceiași receptori cu care interacționează agoniștii, atunci vorbim antagoniști competitividacă - alte părți ale macromoleculei care nu au legătură cu un receptor specific, dar sunt interconectate cu acesta, atunci - antagoniști necompetitivi.Atunci când o substanță acționează ca agonist asupra unui subtip de receptori și ca antagonist al altuia, este desemnată agonist antagonist. De exemplu, pentazocina analgezică este un antagonist al μ și un agonist al receptorilor io și io opioizi.
Interacțiunea „substanță-receptor” se realizează datorită legăturilor intermoleculare. Una dintre cele mai durabile legături este covalentă. Este cunoscut pentru un număr mic de medicamente (α-blocant fenoxibenzamina, unii agenți anti-blast). Mai puțin stabilă este legătura ionică răspândită datorită interacțiunii electrostatice a substanțelor cu receptorii. Acesta din urmă este tipic pentru blocanții ganglionilor, agenții curariform, acetilcolina. Un rol important îl joacă forțele van der Waals, care stau la baza interacțiunilor hidrofobe, precum și legăturile cu hidrogen (tabelul II.3).
Tabelul II.3.Tipuri de interacțiune a substanțelor cu receptorii
1 Aceasta se referă la interacțiunea moleculelor nepolare într-un mediu apos. * 0,7 kcal (3 kJ) pe grupă CH2.
În funcție de puterea legăturii „substanță-receptor”, se disting o acțiune reversibilă (caracteristică majorității substanțelor) și ireversibilă (de obicei în cazul unei legături covalente).
1 Din greacă. agonistes- rival (Agon- luptă).
2 Din greacă. antagonisma- lupta, rivalitate (anti- contra agon- luptă).
Dacă o substanță interacționează numai cu receptorii unici din punct de vedere funcțional ai unei anumite localizări și nu afectează alți receptori, atunci acțiunea unei astfel de substanțe este considerată selectivă. Deci, unii agenți asemănătoare curariformului blochează destul de selectiv receptorii colinergici ai plăcii finale, provocând relaxarea mușchilor scheletici. În dozele care au efect mioparatic, acestea au un efect redus asupra altor receptori.
Baza selectivității acțiunii este afinitatea (afinitatea) substanței pentru receptor. Acest lucru se datorează prezenței anumitor grupuri funcționale, precum și organizării structurale generale a substanței care este cea mai potrivită pentru interacțiunea cu acest receptor, adică. complementaritatea lor. Adesea, termenul „acțiune selectivă” cu un motiv întemeiat este înlocuit de termenul „acțiune preferențială”, întrucât selectivitatea absolută a acțiunii substanțelor practic nu există.
La evaluarea interacțiunii substanțelor cu receptorii membranei care transmit un semnal de la suprafața exterioară a membranei către interior, este necesar să se țină seama și de acele legături intermediare care leagă receptorul de efector. Cele mai importante componente ale acestui sistem sunt proteinele G 1, un grup de enzime (adenilat ciclază, guanilat ciclază, fosfolipază C) și transmițători secundari (cAMP, cGMP, IF 3, DAG, Ca 2+). O creștere a formării transmițătorilor secundari duce la activarea proteinelor kinazelor, care asigură fosforilarea intracelulară a proteinelor regulatoare importante și la dezvoltarea diferitelor efecte.
Majoritatea legăturilor din această cascadă complexă pot fi punctul de aplicare a acțiunii substanțelor farmacologice. Cu toate acestea, astfel de exemple sunt încă destul de limitate. Deci, în legătură cu proteinele G, sunt cunoscute doar toxinele care se leagă de ele. Cu gs -proteina toxina vibrio de holera interactioneaza si cu Geu -proteina - toxina de tulpini de pertussis.
Există substanțe individuale care afectează direct enzimele implicate în reglarea biosintezei transmițătorilor secundari. Deci, diterpenul de origine vegetală Forskolina, utilizat în studii experimentale, stimulează adenilatul ciclază (efect direct). Fosfodiesteraza inhibă metilxantinele. În ambele cazuri, crește concentrația de cAMP din interiorul celulei.
Una dintre „țintele” importante pentru acțiunea substanțelor este canalele ionice. Progresele în acest domeniu sunt în mare parte asociate cu dezvoltarea metodelor de înregistrare a funcției canalelor ionice individuale. Aceasta a stimulat nu numai cercetarea de bază privind cinetica proceselor ionice, dar a contribuit și la crearea de noi medicamente care reglează curenții ionici (tabelul II.4).
Deja la mijlocul secolului XX, s-a constatat că anestezicele locale blochează canalele Na + dependente de potențial. Blocanții canalelor Na + includ multe medicamente antiaritmice. În plus, s-a arătat că o serie de medicamente antiepileptice (difenină, carbamazepină) blochează și canalele Na + dependente de potențial, iar activitatea lor anticonvulsivă este aparent asociată cu aceasta.
1 Tipuri de unele proteine \u200b\u200bG și funcțiile lor: G S - conjugarea receptorilor excitatori cu adenilat ciclază; G i - conjugarea receptorilor inhibitori cu adenilat ciclază; G o - conjugarea receptorilor cu canalele ionice (curentul redus Ca 2+); Gq- conjugarea receptorilor care activează fosfolipasa C; Proteinele G sunt compuse din 3 subunități - α, β și γ.
Tabelul II.4.Mijloace care afectează canalele ionice
În ultimii 30-40 de ani, s-a acordat multă atenție blocantelor de canale Ca 2+, care perturbă intrarea ionilor de Ca 2+ în celulă prin canale Ca 2+ dependente de tensiune. Interesul crescut pentru acest grup de substanțe se datorează în mare măsură faptului că ionii de Ca 2+ sunt implicați în multe procese fiziologice: contracția musculară, activitatea secretorie a celulelor, transmiterea neuromusculară, funcția trombocitelor etc.
Multe medicamente din acest grup au fost foarte eficiente în tratarea unor boli obișnuite precum angina pectorală, aritmii cardiace și hipertensiune arterială. Medicamente larg recunoscute precum verapamil, diltiazem, fenigidină și multe altele.
Atrag atenția și activatorii canalelor Ca 2+, de exemplu, derivați ai dihidropiridinei. Astfel de substanțe pot fi utilizate ca cardiotonici, agenți vasoconstrictori, substanțe care stimulează eliberarea de hormoni și mediatori, precum și stimulente ale sistemului nervos central.
Un interes deosebit este căutarea blocanților și activatorilor canalelor Ca 2+ cu efect predominant asupra inimii, vaselor de sânge din diferite zone (creier, inimă etc.), sistemul nervos central. Există anumite premise pentru acest lucru, deoarece canalele Ca 2+ sunt eterogene.
În ultimii ani, substanțele care reglementează funcția canalelor K + au atras atenția. Este demonstrat că canalele de potasiu sunt foarte diverse prin caracteristicile lor funcționale. Pe de o parte, acest lucru complică semnificativ studiile farmacologice, iar pe de altă parte, creează premise reale pentru căutarea substanțelor active selectiv. Sunt cunoscuți atât activatorii, cât și blocanții canalelor de potasiu.
Activatorii canalelor de potasiu contribuie la deschiderea și eliberarea ionilor K + din celulă. Dacă acest lucru apare la mușchii netezi, se dezvoltă hiperpolarizarea membranei și tonusul muscular scade. Datorită acestui mecanism, minoxidilul și diazoxidul sunt utilizate ca agenți antihipertensivi, precum și medicamentul antianginal nicorandil.
Blocantele canalelor de potasiu prezintă interes ca medicamente antiaritmice (amiodarone, ornide, sotalol).
Blocanții canalelor de potasiu dependente de ATP în pancreas cresc secreția de insulină. Conform acestui principiu, medicamentele antidiabetice din grupa sulfonilureei (clorpropamidă, butamidă etc.) acționează.
Efectul stimulant al aminopiridinelor asupra sistemului nervos central și transmisia neuromusculară este, de asemenea, asociat cu efectul lor de blocare asupra canalelor de potasiu.
Astfel, expunerea la canalele ionice stă la baza efectelor diferitelor medicamente.
O „țintă” importantă pentru acțiunea substanțelor sunt enzimele. Posibilitatea expunerii la enzime care reglează formarea emițătorilor secundari (de exemplu, cAMP) a fost deja remarcată. S-a stabilit că mecanismul de acțiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene se datorează inhibării ciclooxigenazei și scăderii biosintezei prostaglandinei. Ca agenți antihipertensivi se utilizează inhibitori ai enzimei care transformă angiotensina (captopril și alții). Sunt cunoscuți agenții de anticolinesterază care blochează acetilcolinesteraza și stabilizează acetilcolina.
Medicamentul anticancer metotrexat (antagonist al acidului folic) blochează dihidrofolatul reductazei, împiedicând formarea de tetrahidrofolat, care este necesar pentru sinteza nucleotidului purin - timidilat. Medicamentul antiherpetic aciclovir, transformându-se în aciclovir trifosfat, inhibă ADN-polimerază virală.
O altă „țintă” posibilă pentru acțiunea medicamentelor este sistemele de transport pentru molecule polare, ioni și molecule hidrofile mici. Acestea includ așa-numitele proteine \u200b\u200bde transport care transportă substanțe de-a lungul membranei celulare. Au situri de recunoaștere a substanțelor endogene. Aceste site-uri pot interacționa cu drogurile. Deci, antidepresivele triciclice blochează absorbția neuronală a norepinefrinei. Reserpina blochează depunerea norepinefrinei în vezicule. Una dintre realizările semnificative este crearea de inhibitori ai pompei de protoni în mucoasa gastrică (omeprazol etc.), care s-au dovedit a fi foarte eficienți în ulcerul gastric și ulcerul duodenal, precum și în gastrita hiperacidă.
Recent, în legătură cu decodificarea genomului uman, au fost efectuate studii intense legate de utilizarea ca țintă gene.Nu există nici o îndoială că terapie genicăeste unul dintre cele mai importante domenii ale farmacologiei moderne și viitoare. Ideea unei astfel de terapii este de a regla funcția genelor al căror rol etiopatogenetic a fost dovedit. Principiile de bază ale terapiei genice sunt creșterea, scăderea sau oprirea expresiei genice, precum și înlocuirea unei gene mutante.
Soluția acestor probleme a devenit reală datorită capacității de a clonați lanțuri cu o secvență dată de nucleotide. Introducerea unor astfel de lanțuri modificate are ca scop normalizarea sintezei proteinelor care determină această patologie și, în consecință, restabilirea funcției celulare afectate.
O problemă centrală în dezvoltarea cu succes a terapiei genice este furnizarea de acizi nucleici către celulele țintă. Acizii nucleici trebuie să intre în plasmă din spațiile extracelulare și apoi, trecând prin membranele celulare, să pătrundă în nucleu și să se încorporeze în cromozomi. Se propune utilizarea unor virusuri (de exemplu retrovirusuri, adenovirusuri) ca transportatori sau vectori. Mai mult, cu ajutorul ingineriei genetice, virusii vectori își pierd capacitatea de a se reproduce, adică. nu se formează virioni din ele. Au fost propuse și alte sisteme de transport - complexe ADN cu lipozomi, proteine, ADN plasmidic și alte microparticule și microsfere.
În mod natural, gena încorporată trebuie să funcționeze suficient de mult timp, adică. expresia genelor trebuie să fie persistentă.
Terapia genică potențială se referă la multe boli moștenite. Acestea includ stări de imunodeficiență, unele tipuri de patologie hepatică (inclusiv hemofilie), hemoglobinopatii, boli pulmonare (de exemplu, fibroză chistică), țesut muscular (distrofie musculară Duchenne) etc.
Cercetările sunt în curs de desfășurare pentru a clarifica modalitățile potențiale de utilizare a terapiei genice pentru tratarea bolilor tumorale. Aceste posibilități sunt de a bloca expresia proteinelor oncogene; în activarea genelor capabile să inhibe creșterea tumorii; în stimularea formării enzimelor speciale în tumorile care transformă prodrogurile în compuși toxici numai pentru celulele tumorale; creșterea rezistenței celulelor măduvei osoase la efectul inhibitor al agenților anti-blastom; sporirea imunității împotriva celulelor canceroase etc.
În cazurile în care este necesar să se blocheze expresia anumitor gene, se folosește o tehnologie specială a așa-numitelor oligonucleotide antisens (antisens). Acestea din urmă sunt lanțuri relativ scurte de nucleotide (de la 15 la 25 de baze) care sunt complementare regiunii acidului nucleic unde se află gena țintă. Ca rezultat al interacțiunii cu oligonucleotida antisens, expresia acestei gene este suprimată. Acest principiu de acțiune este de interes pentru tratamentul viralelor, tumorii și a altor boli. Primul medicament din grupul de nucleotide antisens, Vitraven (fomivirsen), este aplicat topic pentru retinita cauzată de infecția cu citomegalovirus. Acest tip de medicament a apărut pentru a trata leucemia mieloidă și alte boli de sânge. Sunt supuși unor studii clinice.
În prezent, problema utilizării genelor ca ținte pentru efecte farmacologice se află în principal în etapa de cercetare de bază. Doar câteva substanțe promițătoare de acest tip sunt supuse studiilor clinice preclinice și inițiale. Cu toate acestea, nu există nici o îndoială că în acest secol vor apărea multe mijloace eficiente pentru terapia genică a unor boli ereditare, dar și dobândite. Acestea vor fi în mod fundamental medicamente noi pentru tratamentul tumorilor, boli virale, stări de imunodeficiență, tulburări de hematopoieză și coagulare a sângelui, ateroscleroză etc.
Vă trimiteți munca bună la baza de cunoștințe. Folosiți formularul de mai jos
Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și în munca lor vă vor fi foarte recunoscători.
Postat pe http://www.allbest.ru/
GOU VPO "Nizhny Novgorod Academia Medicală de Stat a Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale a Federației Ruse"
Departamentul de farmacologie generală și clinică
Acțiunea medicamentelor
1. Efectele locale și resorptive ale medicamentelor
Acțiunea unei substanțe care apare la locul de aplicare a acesteia se numește locală. De exemplu, agenții de învăluire acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea capăturilor nervilor aferenti. Cu anestezie superficială, aplicarea unui anestezic local pe membrana mucoasă duce la blocarea terminațiilor nervilor senzoriali numai la locul de aplicare a medicamentului. Cu toate acestea, un efect local adevărat este extrem de rar, deoarece substanțele pot fi parțial absorbite sau pot avea un efect reflex.
Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția sa, intrarea în fluxul sanguin general și apoi în țesut, este numită resorptivă. Efectul resorptiv depinde de calea de administrare a medicamentelor și de capacitatea acestora de a pătrunde barierele biologice.
2. Acțiune directă și reflexă
Odată cu acțiunea locală și resorptivă, medicamentele au un efect direct sau reflex. Primul este realizat la locul contactului direct al substanței cu țesutul. Cu un efect reflex, substanțele afectează extero-interoceptorii și efectul se manifestă printr-o modificare a stării fie a centrelor nervoși corespunzători, fie a organelor de execuție. Așadar, utilizarea muștarului în patologia sistemului respirator îmbunătățește reflexiv trofismul lor (uleiul esențial de muștar stimulează exteroceptorii pielii). Lobelina medicamentoasă, administrată intravenos, are un efect excitant asupra chemoreceptorilor glomerulului carotid și, stimulând reflexiv centrul respirației, crește volumul și frecvența respirației.
farmacodinamică selectivă reversibilă a medicamentului
3. Localizarea și mecanismul de acțiune
Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează medicamentele, provocând anumite efecte. Datorită îmbunătățirii tehnicilor metodologice, aceste probleme sunt rezolvate nu numai la nivel sistemic și organic, ci și la nivel celular, subcelular, molecular și submolecular. Deci, pentru medicamentele neurotrope, sunt stabilite acele structuri ale sistemului nervos ale căror formațiuni sinaptice au cea mai mare sensibilitate la acești compuși. Pentru substanțele care afectează metabolismul, se determină localizarea enzimelor în diferite țesuturi, celule și formațiuni subcelulare, a căror activitate se modifică în special semnificativ. În toate cazurile, vorbim despre acele substraturi biologice, „ținte” cu care medicamentul interacționează.
4. „Obiective” pentru medicamente
Receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele servesc drept „ținte” pentru medicamente.
Receptorii sunt grupurile active ale macromoleculelor substraturilor cu care o substanță interacționează. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii substanțelor sunt numiți specifice.
Se disting următoarele 4 tipuri de receptori (Fig.
I. Receptori care controlează direct funcția canalelor ionice. Acest tip de receptor cuplat direct cu canalele ionice include receptori n-colinergici, receptori GABAA, receptori de glutamat.
II. Receptorii conjugați cu un efector prin intermediul G-proteine-transmițătoare secundare sau G-proteine-ion canale sistem. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori m-colinergici, receptori adrenergici).
III. Receptori care controlează direct funcția enzimelor efectoare. Ele sunt legate direct de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor. Conform acestui principiu, sunt aranjați receptorii de insulină, o serie de factori de creștere.
IV. Receptori care controlează transcripția ADN-ului. Spre deosebire de receptorii membranari de tipul I-III, aceștia sunt receptori intracelulari (proteine \u200b\u200bcitosolice sau nucleare solubile). Steroizii și hormonii tiroidieni interacționează cu astfel de receptori.
Având în vedere efectul substanțelor asupra receptorilor postsinaptici, este de remarcat posibilitatea legării alosterice a substanțelor atât de origine endogenă (de exemplu, glicină) cât și exogenă (de exemplu, anxiolitice din seria benzodiazepinei). Interacțiunea alosterică cu receptorul nu provoacă un „semnal”. Cu toate acestea, există o modulare a efectului principal de mediator, care poate crește și scade. Crearea substanțelor de acest tip deschide noi posibilități de reglare a funcțiilor sistemului nervos central. O caracteristică a neuromodulatorilor acțiunii alosterice este aceea că acestea nu afectează în mod direct transmisia mediatorului principal, ci o modifică doar în direcția dorită.
Un rol important în înțelegerea mecanismelor de reglare a transmiterii sinaptice l-a avut descoperirea receptorilor presinaptici. Au fost studiate modalitățile de autoreglare homotropă (acțiunea mediatorului secretor asupra receptorilor presinaptici ai acelorași terminații nervoase) și reglarea heterotropă (reglarea presinaptică datorată unui alt mediator) a eliberării mediatorilor, ceea ce a făcut posibilă reevaluarea caracteristicilor acțiunii multor substanțe. Aceste informații au servit, de asemenea, ca bază pentru o căutare orientată pentru o serie de medicamente (de exemplu, prazosin).
Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui complex de „substanță-receptor” cu acesta, este indicată prin termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe atunci când interacționează cu un receptor de a o stimula și provoca un efect particular se numește activitate internă.
5. Acțiune reversibilă și ireversibilă. acțiune selectivă
În funcție de puterea legăturii „substanță-receptor”, se disting o acțiune reversibilă (caracteristică majorității substanțelor) și ireversibilă (de obicei în cazul unei legături covalente).
Dacă o substanță interacționează doar cu receptorii unici funcțional ai unei anumite localizări și nu afectează alți receptori, atunci acțiunea unei astfel de substanțe este considerată selectivă. Deci, unii agenți asemănătoare curariformului blochează destul de selectiv receptorii colinergici ai plăcii finale, provocând relaxarea mușchilor scheletici. În dozele care au efect mioparatic, acestea au un efect redus asupra altor receptori.
Baza selectivității acțiunii este afinitatea (afinitatea) substanței pentru receptor. Acest lucru se datorează prezenței anumitor grupuri funcționale, precum și organizării structurale generale a substanței care este cea mai potrivită pentru interacțiunea cu acest receptor, adică. complementaritatea lor. Adesea, termenul „acțiune selectivă” cu un motiv întemeiat este înlocuit de termenul „acțiune preferențială”, întrucât selectivitatea absolută a acțiunii substanțelor practic nu există.
Postat pe Allbest.ru
Documente similare
Efectul combinat al medicamentelor. Vitaminele K, E, B2, B6, C, P: rol biologic, indicații. Mijloace care reglementează funcția contractilă a uterului: clasificare și mecanism de acțiune. Agenți antisifilitici și antivirali.
test, adăugat 13/09/2011
Tipuri de ținte moleculare pentru acțiunea medicamentului. Efectul izomerismului optic asupra activității biologice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Izomerismul geometric. Efectul izomerismului geometric asupra acțiunii lor farmacologice.
termen de hârtie adăugat 20/11/2013
Codificarea digitală a medicamentelor. Influența diverșilor factori asupra proprietăților consumatorilor și calitatea drogurilor, modalități de protejare a bunurilor în etapele ciclului de viață Acțiune farmacologică, indicații medicamente bazat pe chaga.
termen de hârtie, adăugat 28/12/2011
Definirea și istoricul apariției medicamentelor nootrope, clasificarea lor în funcție de mecanismul de acțiune și structura chimică. Mecanismul de acțiune și principalele efecte ale medicamentelor nootrope. Eficiența utilizării acestor medicamente în practica medicală.
rezumat, adăugat 12/12/2012
Caracteristică generală a micozelor. Clasificarea medicamentelor antifungice. Controlul calității medicamentelor antifungice. Derivați ai imidazolului și triazolului, antibioticelor polenice, alilaminelor. Mecanismul de acțiune al agenților antifungici.
termen de hârtie, adăugat 14/10/2014
Farmacodinamica ca una dintre ramurile fundamentale ale farmacologiei. Diferența dintre efectele principale și secundare ale medicamentelor. Rolul legăturilor ionice în mecanismul de acțiune al medicamentelor. Determinarea indicelui terapeutic. Influența factorilor externi asupra reacției medicamentului.
rezumat, adăugat 28.07.2010
Clasificarea grupului de medicamente farmacocinetică, mecanism de acțiune și farmacodinamică, efecte secundare, eliberează forme și doze, caracteristici farmacoterapeutice ale medicamentelor: acid acetilsalicilic (aspirină), ciprofloxacină, formoterol.
test de lucru, adăugat la 22/12/2015
Principalele obiective ale farmacologiei: crearea de medicamente; studiul mecanismelor de acțiune a drogurilor; un studiu al farmacodinamicii și farmacocineticii medicamentelor în experiment și în practica clinică. Farmacologia medicamentelor sinaptotrope.
prezentare adăugată la 04.08.2013
Istoricul descoperirii antibioticelor. Descrierea farmacologică a agenților antibacterieni de acțiune selectivă și neselectivă ca forme de medicamente. Principiile chimioterapiei raționale și proprietățile agenților chimioterapici antimicrobieni.
prezentare, adăugat 28.04.2015
Farmacoterapie - expunere substanțe medicinale - bazat pe utilizarea combinațiilor de medicamente, compoziția acțiunii lor simptomatice. Interacțiunea medicamentelor: fizică, chimică, farmacocinetică, farmacodinamică.
