Mecanisme de acțiune substanțe medicinale - acestea sunt modalitățile prin care substanțele provoacă efecte farmacologice. Principalele mecanisme de acțiune ale medicamentelor includ:
Fizică.
Mecanismul interacțiunii chimice directe.
Membrana (fizico-chimică).
Enzimatic (biochimic).
Receptor.
Mecanismul fizic de acțiune. Acțiunea unei substanțe medicamentoase este asociată cu proprietățile sale fizice. De exemplu, carbonul activat este prelucrat special și, prin urmare, are o activitate de suprafață ridicată. Acest lucru îi permite să absoarbă gaze, alcaloizi, toxine etc.
Interacțiune chimică directă. Acesta este un mecanism destul de rar de acțiune al medicamentelor, esența căruia medicamentele interacționează direct cu moleculele sau ionii din organism. Un astfel de mecanism de acțiune este posedat, de exemplu, de medicamentul unitiol aparținând grupului de antidoturi. În caz de otrăvire cu otrăvuri de tiol, inclusiv săruri de metale grele, unitiolul intră într-o reacție chimică directă cu acestea, rezultând în formarea de complexe non-toxice care sunt excretate în urină. Astfel, acționează și antiacide, care intră într-o interacțiune chimică directă cu acidul clorhidric, scăzând aciditatea sucului gastric.
membranoasă (Fizico-chimice) mecanismul. Este asociat cu efectul medicamentelor asupra curenților ionici (Na +, K +, Cl - și altele), care determină potențialul electric transmembranar. Conform acestui mecanism, anestezice, medicamente antiaritmice, anestezice locale etc.
enzimatice (Biochimie) mecanismul. Acest mecanism este determinat de capacitatea unor medicamente de a exercita un efect activator sau inhibitor asupra enzimelor. Arsenalul de medicamente cu un astfel de mecanism de acțiune este foarte larg. De exemplu, medicamente anticolinesterază, inhibitori de monoaminoxidază, blocanți ai pompei de protoni etc.
Mecanismul receptorului. În corpul uman există substanțe biologice active biologic (mediatori) extrem de specifice care interacționează cu receptorii și schimbă funcțiile diferitelor organe sau țesuturi ale corpului.
Receptorii sunt structuri macromoleculare cu sensibilitate selectivă la anumiți compuși chimici. Odată cu interacțiunea medicamentelor cu receptorii, apar modificări biochimice și fiziologice în organism, însoțite de unul sau alt efect clinic.
Se numesc mediatori și medicamente care activează receptorii și determină un efect biologic agoniști. Substanțele medicinale care se leagă de receptori, dar nu provoacă activarea și efectul lor biologic, reduc sau elimină efectele agoniștilor, sunt numite antagoniști. Alocați, de asemenea agoniști antagoniști - substanțe care acționează diferit asupra subtipurilor acelorași receptori: stimulează unele subtipuri de receptori și blochează altele. De exemplu, nalbupina analgezică narcotică stimulează receptorii kappa opioizi (prin urmare, reduce sensibilitatea la durere) și blochează receptorii mu opioizi (prin urmare, este mai puțin periculos în ceea ce privește dependența de droguri).
Capacitatea substanțelor de a se lega de receptori este menționată prin termenul „afinitate”. În raport cu aceiași receptori, afinitatea diferitelor substanțe poate fi diferită.
Se disting următoarele tipuri de receptori:
Receptorii membranei plasmatice:
canal: receptori colinergici de tip N, receptori colinergici H de tip muscular, receptori GABA;
receptorii proteinei G: receptorii α- și β-adrenergici, colinoreceptorii M 3;
receptori de tip integrativ: receptor NU.
Citosol.
Mitocondrială.
Farmacodinamica este o secțiune farmacologie generalăstudierea caracteristicilor acțiunii medicamentelor asupra organismului. Anume, studii de farmacodinamică:
- mecanisme de acțiune a drogurilor;
- capăt efecte farmacologice;
- dependența acțiunii medicamentelor de diferite condiții;
- efectele medicamentelor asupra administrării repetate;
- acțiunea combinată a drogurilor;
- incompatibilitatea medicamentelor;
- efecte secundare ale medicamentelor.
Mecanisme de acțiune medicamente
Mecanismele de acțiune ale medicamentelor sunt modalitățile prin care substanțele provoacă efecte farmacologice. Principalele mecanisme de acțiune ale medicamentelor includ:
- Fizică.
- Mecanismul interacțiunii chimice directe.
- Membrana (fizico-chimică).
- Enzimatic (biochimic).
- Receptor.
Mecanismul fizic de acțiune. Acțiunea unei substanțe medicamentoase este asociată cu proprietățile sale fizice. De exemplu, carbonul activat este prelucrat special și, prin urmare, are o activitate de suprafață ridicată. Acest lucru îi permite să absoarbă gaze, alcaloizi, toxine etc.
Interacțiune chimică directă. Acesta este un mecanism destul de rar de acțiune al medicamentelor, esența căruia medicamentele interacționează direct cu moleculele sau ionii din organism. Un astfel de mecanism de acțiune este posedat, de exemplu, de medicamentul unitiol aparținând grupului de antidoturi. În caz de otrăvire cu otrăvuri de tiol, inclusiv săruri de metale grele, unitiolul intră într-o reacție chimică directă cu acestea, rezultând în formarea de complexe non-toxice care sunt excretate în urină. Astfel, acționează și antiacide, care intră într-o interacțiune chimică directă cu acidul clorhidric, scăzând aciditatea sucului gastric.
membranoasă (Fizico-chimice) mecanismul. Este asociat cu efectul medicamentelor asupra curenților ionici (Na +, K +, Cl - și altele), care determină potențialul electric transmembranar. Conform acestui mecanism, anestezice, medicamente antiaritmice, anestezice locale etc.
enzimatice (Biochimie) mecanismul. Acest mecanism este determinat de capacitatea unor medicamente de a exercita un efect activator sau inhibitor asupra enzimelor. Arsenalul de medicamente cu un astfel de mecanism de acțiune este foarte larg. De exemplu, medicamente anticolinesterază, inhibitori de monoaminoxidază, blocanți ai pompei de protoni etc.
Mecanismul receptorului. În corpul uman există substanțe biologice active biologic (mediatori) extrem de specifice care interacționează cu receptorii și schimbă funcțiile diferitelor organe sau țesuturi ale corpului.
Receptorii sunt structuri macromoleculare cu sensibilitate selectivă la anumiți compuși chimici. Odată cu interacțiunea medicamentelor cu receptorii, apar modificări biochimice și fiziologice în organism, însoțite de unul sau alt efect clinic.
Se numesc mediatori și medicamente care activează receptorii și determină un efect biologic agoniști. Substanțele medicinale care se leagă de receptori, dar nu provoacă activarea și efectul lor biologic, reduc sau elimină efectele agoniștilor, sunt numite antagoniști. Alocați, de asemenea agoniști antagoniști - substanțe care acționează diferit asupra subtipurilor acelorași receptori: stimulează unele subtipuri de receptori și blochează altele. De exemplu, nalbupina analgezică narcotică stimulează receptorii kappa opioizi (prin urmare, reduce sensibilitatea la durere) și blochează receptorii mu opioizi (prin urmare, este mai puțin periculos în ceea ce privește dependența de droguri).
Capacitatea substanțelor de a se lega de receptori este menționată prin termenul „afinitate”. În raport cu aceiași receptori, afinitatea diferitelor substanțe poate fi diferită.
Se disting următoarele tipuri de receptori:
- Receptorii membranei plasmatice:
- canal: receptori colinergici de tip N, receptori colinergici H de tip muscular, receptori GABA;
- receptorii proteinei G: receptorii α- și β-adrenergici, colinoreceptorii M 3;
- receptori de tip integrativ: receptor NU.
- Citosol.
- Mitocondrială.
- Nucleară.
Receptorii membranei plasmatice
Receptori de tip canal
N n-receptor colinergic de tip nervos (SNC, ganglioni autonomi, zona sinocarotidă, țesutul glandei suprarenale cromafinice). După legarea acetilcolinei (AX) cu receptorii H n-colinergici, canalele Na + se deschid și Na se năpustește în celulă, purtând o încărcare pozitivă. Membrana postsinaptică este depolarizată. Există un potențial de acțiune care se deplasează de-a lungul membranei neuronului, deschizând canale Na + dependente electric. Un impuls nervos apare în fibra postganglionică (Fig. 6).
Fig. 6. N n-receptor colinergic
N m - receptor colinergic de tip muscular (membranele celulelor musculare scheletice). Procesele inițiale sunt similare, dar se deschid canale Ca ++ dependente de electricitate. Ionii de Ca ++ intră în fibra musculară, Ca ++ este eliberat din reticulul sarcoplasmic. Nivelul de Ca ++ crește, ceea ce induce contracția musculară (Fig. 7).
Fig. 7. N receptor m-colinergic
Receptorii GABA. Aceștia sunt receptorii acidului γ-aminobutiric (GABA). GABA interacționează cu receptorii GABA, în structura cărora există canale de clorură. Ca urmare a stimulării receptorilor, canalele se deschid și ionii de clor (Cl -) intră liber în celulă. O creștere a concentrației ionilor de clor din interiorul celulei duce la hiperpolarizarea membranei și la o scădere a activității neuronilor. Este mai dificil să excitați o astfel de celulă (Fig. 8).
Fig. 8. Receptor GABA:
GABA-R - receptor GABA, BD-R - receptor benzodiazepinic, BR - receptor barbituric
Receptori asociați cu Proteine \u200b\u200bG
Proteinele G, adică, proteinele care leagă GTP (legătura cu trifosfat de guanozină) sunt localizate în membrana celulară și constau din subunități α-, β și γ. Ele (proteine \u200b\u200bG) reglează activitatea efectorilor specifici (mesageri instantanee, intermediari secundari). Acești mesageri pot fi enzma (adenilat ciclază, fosfolipază); canale pentru potasiu, calciu, sodiu; unele proteine \u200b\u200bde transport. Fiecare celulă poate avea multe proteine \u200b\u200bG, fiecare dintre ele reglează activitatea diferitor mesageri, schimbând în același timp funcția celulei.
M3-receptor colinergic (membrane musculare netede (MMCs) și celule ale glandelor exocrine). Acetilcolina stimulează M 3-XR legată de proteina G. Fosfolipasa-C (FLS) este activată, care catalizează clivajul PIDP (fosfatidilinositol difosfat) în ITP (inositol trifosfat) și DAG (diacilglicerol). ITF care intră în citoplasma MMC eliberează Ca ++ din cavelle .
Fig. 9. Receptor colinergic M3
Ca ++ se leagă de calmodulină, activează miozina kinază (MK), care catalizează fosforilarea lanțurilor ușoare de miozină, ceea ce duce la contracția celulelor (Fig. 9). În mod similar, un impuls este transmis la sinapsele glandelor secretoare.
Norepinefrina stimulează α 1 -adrenoreceptorPornind următorul lanț de evenimente:
Norepinefrină (HA) → α 1 -adrenoreceptor → activarea subunității α a proteinei s s → activarea PLL → scindarea FIDF → creșterea concentrației ITF → creșterea concentrației de Ca 2+ în celulă → Ca 2+ se leagă de calmodulină → miosin kinază este activată → lanțuri ușoare fosforilate → lanțuri ușoare miozina → miozina interacționează cu actina → se dezvoltă o reducere a MMC (Fig. 10).
Fig. 10. α 1 -adrenoreceptor
b 1 receptor(fig. 11). Norepinefrină → activează b 1 -AP → activarea subunității α a proteinei G → activarea AC → creșterea producției de cAMP din ATP → creșterea concentrației cAMP în cardiomiocit → activarea proteinelor kinazelor → fosforilarea proteinelor canalului de calciu → creșterea intrării Ca 2+ prin canale și creșterea concentrației Ca 2+ în celulă → o creștere a forței contracțiilor inimii.
Fig. 11. b 1 receptor
b 2 receptor(fig. 12). ON → b 2 -AP → activarea subunității α a proteinei G → activarea AC → formarea crescută a cAMP → proteina kinaza stimulată → kinaza care catalizează fosforilarea miosin kinazei este scindată, în timp ce activitatea acesteia din urmă se pierde → fosforilarea miozinei nu are loc → relaxare MMC.
Eliberarea HA de la terminațiile nervoase este reglată de mediatorul însuși la excitarea membranei presinaptice α 2 -AP. Emisia de HA scade.
Fig. 12. b 2 receptor
Receptori de tip integrativ
Aceștia sunt receptori care sunt proteine \u200b\u200bcare pătrund în membrană. În acest caz, partea exterioară a proteinei joacă un rol receptor, în timp ce partea interioară joacă un rol catalitic (Fig. 13).
Fig. 13. Receptor de tip integrativ
Receptori citosolici
În condiții fiziologice, astfel de receptori servesc la legarea hormonilor steroizi (hormoni sexuali, glucocorticoizi). Aceste substanțe intră în celulă și se leagă de receptorii citosolici de acolo. Acest complex pătrunde în nucleu și schimbă activitatea genomului de acolo. Drept urmare, sinteza proteinelor din celulă se modifică (Fig. 14).
Fig. 14. Receptor citosolic
Receptorii mitocondriali
În mitocondrii există, de asemenea, receptori cu care substanțele medicamentoase interacționează, cum ar fi clorhidratul de triiodotironină, care sunt analogi ai hormonului natural T 3. Ca urmare a acestei interacțiuni, sinteza ATP crește.
Receptori nucleari
T 3 pătrunde în nucleu și acolo interacționează cu receptorii de acest tip. Drept urmare, activitatea genomului se schimbă și noile proteine \u200b\u200bsunt sintetizate.
Efecte farmacologice finale (conform Vershinin)
În ciuda abundenței de medicamente, modificările provocate de acestea în organism sunt de același tip (Fig. 15). Efectul oricărui medicament asupra organelor poate fi redus la cinci efecte farmacologice principale (conform N.V. Vershinin):
- liniștire - reducerea normală a funcției organului crescut (utilizarea de sedative).
- asuprire - scăderea sub norma funcției organismului (utilizarea de medicamente pentru anestezie).
- paralizie - încetarea funcției organului redus (depresie respiratorie în caz de supradozaj de analgezice narcotice).
- Tonifiere - consolidarea funcției reduse la normal (utilizarea β 1 \u200b\u200b-adrenomimetice).
- excitație - Creșterea funcției organului în exces de normă (utilizarea diuretice în caz de otrăvire, medicamente expectorante).
Fig. 15. Efecte farmacologice finale
Tipuri de acțiune a medicamentelor
- Principalul lucru este secundar.
Principalul lucru o acțiune este cea care stă la baza administrării terapeutice sau profilactice a unui medicament. lateral - nedorit, periculos pentru acțiunea medicamentului de către pacient.
- Reversibil, ireversibil.
Odată ajunși în organism, substanțele medicinale interacționează cu acele celule care au un substrat biologic capabil să reacționeze cu această substanță. Această interacțiune depinde de structura chimică a medicamentului. Legarea unei substanțe medicamentoase la un substrat adecvat este reversibil, dacă (substratul și medicamentul) se leagă unul de celălalt o vreme.
În puține cazuri, obiectivul terapeutic necesită ireversibil oprirea unei structuri din funcția sa. Acest lucru se aplică, de exemplu, pentru majoritatea agenților antimicrobieni, antitumorali, care sunt capabili să formeze legături puternice (covalente) cu elementele celulelor de helix ADN („reticulare”) sau enzime bacteriene, ca urmare a faptului că celulele își pierd capacitatea de a se reproduce.
- Direct, indirect (indirect).
direct acțiunea implică faptul că efectul terapeutic se datorează interacțiunii directe a medicamentului cu biosubstratul organului bolnav și duce direct la anumite schimbări. Dacă rezultatul funcției organului (sistemului) se schimbă a doua oară influență directă drog pe un alt organ, un alt sistem, această acțiune se numește indirectă (indirectă). Glicozidele cardiace îmbunătățesc contractilitatea miocardică ( acțiune directă) și, ca urmare, îmbunătățiți circulația sângelui în organism, care este însoțită de o îmbunătățire a diurezei (efect indirect).
Un caz special al unei acțiuni indirecte este reflex acțiune. De exemplu, vasodilatarea și îmbunătățirea țesutului trofic, ca urmare a iritării capetelor nervilor senzoriali ai pielii.
- Selectiv, neselectiv.
Acțiune selectivă este efectul dozelor terapeutice de medicamente asupra receptorilor specifici. De exemplu, efectul salbutamolului asupra adrenoreceptorilor 2. Trebuie avut în vedere faptul că selectivitatea medicamentelor este relativă, cu doze crescânde, aceasta dispare.
- Local, resorptiv.
local efectul medicamentului se realizează înainte ca acesta să fie absorbit în sânge (de exemplu, unguent).
resorbtiv acțiunea (sistemică) se dezvoltă după absorbția medicamentului în sânge. Marea majoritate a medicamentelor are acest efect.
În marea majoritate a cazurilor, pentru ca o substanță medicamentoasă (ligand) să își exercite efectul, trebuie să întâlnească componente specifice în corp - receptori țintă, structuri moleculare care sunt proteine, mai rar acizi nucleici, lipide sau alte configurații situate în interiorul sau pe suprafața celulelor, cu care interacționează, pornind un lanț de procese biochimice și fizico-chimice care duc la un anumit efect.
Există două tipuri de receptori de membrană - canale ionice și receptori asociați cu proteina G. De exemplu, canalul de sodiu este caracteristic adetilcolinei și medicamentelor similare. Acetilcolina interacționează cu proteina canalului, provocând modificări conformaționale în acesta, care contribuie la deschiderea canalului și pătrunderea ionilor de sodiu în celulă. Acest proces stă la baza emoției nervoase. Unele substanțe medicinale, care interacționează cu proteina canalului de sodiu, împiedică deschiderea acestuia, blocând astfel transmiterea excitației nervoase.
Așa-numita proteină G este atașată la partea interioară a membranei plasmatice a celulelor, ceea ce asigură sincronizarea procesului de interacțiune a substanței medicamentoase cu activarea simultană a proteinelor țintă intracelulare corespunzătoare. Așa cum se arată în figură, molecula medicamentului interacționează cu receptorul (P) de pe suprafața exterioară a membranei, ceea ce provoacă modificări conformaționale în proteina receptorului. Datorită acestui fapt, proteina G își schimbă structura spațială, migrează în planul membranei către enzime care sunt în stare inactivă în interiorul celulei. Interacțiunea proteinei G cu enzimele (T) determină activarea acestora (LV / P / T). Norepinefrina, dopamina și alți liganzi interacționează în mod specific cu receptorii asociați cu proteina G. Trebuie remarcat faptul că acetilcolina poate interacționa nu numai cu proteina canalului, ci și cu receptorii asociați cu proteina G.
Pentru ca interacțiunea dintre ligand și bioreceptor să apară, este necesar ca acestea să aibă o complementaritate, adică între ele trebuie să existe o anumită afinitate sau afinitate (corespondență de mărime, configurație spațială, prezența sarcinilor opuse etc.). De exemplu, o sarcină negativă a unui receptor trebuie să corespundă unei sarcini pozitive a unui ligand exogen, iar radicalii nonpolari ai unei substanțe se pot lega la situsurile hidrofobe ale unui receptor.
Printre proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase care afectează interacțiunea lor cu receptorii, ar trebui să distingem dimensiunea moleculei, în funcție de care substanța poate interacționa cu întregul receptor sau cu componenta sa. Cinetica penetrării sale prin membrane biologice depinde, de asemenea, de mărimea moleculei medicamentoase. De obicei, pe măsură ce mărimea unei molecule crește, flexibilitatea acesteia și posibilitatea formării de legături van der Waals cu un partener macromolecular cresc. În plus, este importantă stereochimia unei molecule medicamentoase. Activitatea farmacologică depinde de forma izomerică a substanței medicamentoase. Și trebuie să țineți cont: cu cât conformarea moleculei receptor este mai rigidă, cu atât este mai mare diferența de acțiune a stereoizomerilor.
Interacțiunea substanței medicamentoase - receptorul se datorează legăturilor intermoleculare. Inițial, substanța este atrasă de receptor de forțele electrostatice, iar în prezența complementarității formează legături cu receptorul folosind interacțiuni fizice și fizico-chimice (tipice pentru medicamentele care sunt excretate din corp într-o formă neschimbată sau neschimbată) sau interacțiuni chimice (inerente în compuși care suferă transformări chimice în organism). Cele mai slabe forțe van der Waals participă la determinarea specificității interacțiunii unei substanțe medicamentoase cu sistemele bioactive chimice. Legăturile de hidrogen sunt implicate în procesele de recunoaștere și fixare a unei substanțe (ligand) la biostructuri. Legăturile ionice apar în cazurile în care substanțele medicinale conțin o grupare cationică sau anionică, iar structurile opuse sunt în bioreceptori. Adesea, legăturile ionice se formează în primele etape ale unei reacții farmacologice între substanțe și receptori. În astfel de cazuri, efectul medicamentului este reversibil. Formarea legăturilor covalente de coordonare este importantă. Odată cu participarea lor, interacțiunile agenților de alchilare cu biosubstraturile, precum și medicamentele și antidoturile cu metale, apar în timpul formării complexelor de chelat stabile, de exemplu, unitiol cu \u200b\u200barsenic sau tetacin-calciu cu plumb. Acțiunea acestor substanțe este ireversibilă.
În plus, există o interacțiune hidrofobă. Deși energia legăturilor sale este mică, interacțiunea unui număr mare de lanțuri alifatice lungi duce la apariția unor sisteme stabile. Interacțiunile hidrofobe joacă un rol în stabilizarea conformațiilor biopolimerului și formarea membranelor biologice.
Reziduurile de aminoacizi dintr-o moleculă receptor proteic conțin grupe polare și nepolare care determină formarea de legături polare și nepolare între acestea și substanțele medicamentoase. Grupurile polare (-OH, -NH, COO-, -N3H, \u003d O) asigură formarea legăturilor ionice și hidrogenice în principal. Grupările nepolare (hidrogen, metil, radicali ciclici etc.) formează legături hidrofobe cu substanțe medicinale cu greutate moleculară mică.
Astfel, interacțiunea medicamentelor cu receptorii specifici se poate realiza prin diferite legături chimice având o rezistență inegală. Deci, puterea aproximativă a substanțelor asemănătoare curareului cu receptorii colinergici pentru interacțiunea electrostatică (ionică) este de 5 kcal / mol, dipol-ion - 2-5 kcal / mol, dipol-dipol - 1-3 kcal / mol, legături de hidrogen - 2-5 kcal / legături mol, van der Waals - 0,5 kcal / mol, legături hidrofobe - 0,7 kcal per CH2 grup. Scăderea rezistenței legăturii în funcție de distanța dintre atomi pentru interacțiunea electrostatică este r -2, ionul dipol este r -3, dipolul dipol este r -4, legăturile de hidrogen sunt r -4, legăturile van der Waals sunt r-7 . Acest tip de conexiune poate fi ruptă, ceea ce asigură reversibilitatea acțiunii medicamentelor. Mai durabile sunt legăturile covalente, care asigură un efect lung și deseori ireversibil al substanțelor, de exemplu, alchilarea medicamentelor antitumoare. Majoritatea medicamentelor se leagă reversibil de receptori. În acest caz, de regulă, natura compusului este foarte complexă: ionic, dipol-dipol, van der Waals, hidrofob și alte tipuri de legături pot participa simultan la acesta, care este în mare parte determinat de natura complementară a substanței și a receptorului și, în consecință, de gradul convergenței lor între de unul singur.
Forța de legare a unei substanțe la receptori este notată prin termenul „afinitate”. Substanțele care acționează asupra acelorași receptori pot avea un grad diferit de afinitate pentru aceștia. În acest caz, substanțele cu o afinitate mai mare pot înlocui substanțele cu o afinitate mai mică din compus cu receptorii. Pentru a determina starea de echilibru între receptorii „ocupați” (DR), receptorii liberi și substanța liberă (D), se utilizează constanta de disociere (K D), care este determinată de următoarea formulă:
K D \u003d [D] * [R] / [DR]
Logaritmul negativ al lui K D (pR D) este un indicator al afinității. Pentru a caracteriza afinitatea, indicatorul pD 2 este adesea folosit, adică logaritmul negativ al EC 50 (concentrația substanței în care provoacă un efect de 50% din efectul maxim).
Varietatea legăturilor de interacțiune chimică și rezistența lor inegală, sau afinitatea dintre liganzi și bioreceptori, se explică prin structura complexă a medicamentelor care conțin radicali cu reactivitate diferită și având o formă volumetrică multidimensională, precum și prin complexitatea proceselor de interacțiune, care apar adesea în mai multe etape (faze): formarea complexă substanța medicamentoasă este un receptor; grupare intramoleculară; disociere complexă.
Astfel, numai substanțele cu o afinitate pronunțată pentru bioreceptor pot provoca un efect farmacologic. Severitatea efectului depinde de concentrația medicamentului și de numărul total de receptori.
Dacă substanțele au suficientă activitate internă, atunci ele sunt numite agoniști. Prin activitate internă se înțelege capacitatea agoniștilor de a provoca un efect biologic prin schimbarea conformației receptorilor, adică capacitatea unui ligand de a activa un receptor. Acest fenomen este considerat ca o afinitate a complexului agonist-receptor față de traductor, conversia semnalelor externe în cele interne se numește transducție. Transmiterea semnalului intracelular stă la baza proceselor precum contracția fibrelor musculare, divizarea celulelor, proliferarea, diferențierea, etc. S-a stabilit acum că celula are multe substanțe (hormoni, peptide bioactive, nucleotide, steroizi, bioregulatori cu greutate moleculară mică etc.) receptori specifici. Ca urmare a interacțiunii acestor substanțe cu acești receptori specifici, se formează mesageri secundari (intermediari) care declanșează o cascadă de reacții biochimice.
Există un concept de „ agoniști parțiali"- substanțe medicinale care, atunci când sunt legate de receptori, nu dau efectul maxim. Acest fenomen de neînțeles se datorează dependenței incomplete (mai puțin) a afinității complexului medicament-receptor pentru traneductor. De exemplu, o agonistă nalorfină a receptorilor opiacei parțiali acționează similar cu agonistul complet al acestor receptori morfină, deși mai slab decât acesta din urmă. În același timp, atunci când este utilizat împreună, nalorfina slăbește sau elimină efectele morfinei; în special, efectul inhibitor al morfinei asupra respirației este eliminat. Isoprenalina este un adevărat agonist, iar prenalterolul este un agonist parțial pentru receptorii β-adrenergici. Conform teoriei receptorilor, un adevărat agonist poate induce un răspuns maxim, chiar dacă interacționează doar cu o parte a receptorilor.
Receptorii specifici pot avea aceleași sau diferite situri de legare pentru agoniști și antagoniști. Sunt posibile diferite site-uri de legare pentru diferiți agoniști. În cazul în care agonistul și antagonistul au aceleași situsuri de legare, iar efectul de blocare al antagonistului asupra receptorului este complet eliminat prin creșterea concentrației agonistului (efectul maxim al agonistului este obținut), relația dintre antagonist și agonist este desemnată drept antagonism competitiv. Dacă situsurile de legare pentru agonist și antagonist sunt diferite, atunci relația dintre ei este definită ca antagonism necompetitiv. Pentru a caracteriza antagoniștii, este adesea folosit pA 2 (logaritmul negativ al concentrației molare a antagonistului, la care concentrația sa trebuie dublată pentru a obține efectul standard al agonistului).
În condițiile unui organism întreg, agoniștii și antagoniștii provoacă modificări ale anumitor funcții fiziologice. În acest caz, acțiunea antagoniștilor este determinată de faptul că inhibă influența liganzilor naturali specifici asupra receptorilor specifici (de exemplu, antagonistul M-colinergic al atropinei inhibă acțiunea agonistului lor acetilcolină). Modificările care sunt direct legate de interacțiunea substanțelor cu receptorii specifici sunt desemnate prin termenul „reacție farmacologică primară, care poate fi începutul unei serii de reacții care duc la stimularea sau inhibarea anumitor funcții fiziologice”.
Modificările funcțiilor organelor sau sistemelor (de exemplu, modificări ale forței și frecvenței contracțiilor inimii, tonusului muscular neted al organelor interne, secreției glandelor, tensiunii arteriale etc.) cauzate de o substanță medicamentoasă sunt desemnate ca efecte farmacologice ale acestei substanțe. Deci, pentru glicozidele cardiace, reacția farmacologică primară este inhibarea activității transportului Na +, K-ATPază a fibrelor miocardice, care este considerat un posibil receptor specific pentru glicozidele cardiace. În acest sens, intrarea K + în fibrele musculare și ieșirea din fibrele Na + sunt perturbate, iar conținutul de Ca2 + din citoplasmă crește, ceea ce favorizează interacțiunea actinei și a miozinei. Rezultatul acestor modificări este o creștere a ritmului cardiac, care este principalul efect farmacologic al glicozidelor cardiace.
Expunerea prelungită a receptorilor specifici la agoniști este adesea însoțită de o scădere a sensibilității acestora. Acesta din urmă poate fi asociat cu o modificare a receptorilor, o scădere a numărului (densității) lor sau cu o întrerupere a proceselor care urmează excitația receptorilor. În acest caz, efectele farmacologice ale agoniștilor devin mai puțin pronunțate.
Astfel, efectele farmacologice ale majorității medicamentelor sunt legate de efectul lor asupra receptorilor specifici corespunzători.
Substanțele cu afinitate ridicată pentru bioreceptor și activitate internă scăzută se numesc antagoniști, sau blocanți, deoarece, fără a provoca modificări în conformația bioreceptorului, interferează cu interacțiunea liganzilor agonisti endogeni și / sau exogeni cu acesta. Există așa-numiții „receptori secundari sau mut, de care se leagă substanțele medicinale, dar care nu au efect farmacologic. Astfel de receptori „mut” sunt prezenți cel mai adesea în proteine \u200b\u200bși plasma sanguină (dar se găsesc și în țesuturi). Conexiunea cu receptorii „mut” duce la o scădere a concentrației de substanță medicamentoasă liberă și, prin urmare, la o scădere a efectului terapeutic.
Numeroase teorii moderne care explică mecanismul interacțiunii ligand-receptor, starea receptorilor înșiși, lipsa proporționalității dintre numărul de receptori ocupați și reacția finală, modificările eficienței transmiterii semnalului și existența receptorilor de rezervă și a agoniștilor parțiali etc., au constituit baza ideilor despre mecanismul de acțiune al reprezentanților diferiților grupuri de medicamente. Aceste interacțiuni sunt împărțite în interacțiunea dintre receptori și interacțiunea chimică.
Mecanismul de interacțiune a medicamentelor cu bioreceptorul poate fi descris sub forma următoarei scheme: fiecare ligand (substanță medicamentoasă sau substrat fiziologic) se leagă de un anumit loc de pe un anumit receptor. Receptorii activi reglează direct sau indirect fluxurile de ioni (1) și / sau alte procese intracelulare (secreția sau contracția musculară) sau activează sistemul proteinei de legare a nucleotidelor guanine (proteine \u200b\u200bG), care, la rândul său, îmbunătățește activarea celui de-al doilea sistem mediator enzimatic. Mai mulți mediatori secundari diferiți funcționează în citoplasmă, activând diverse proteine \u200b\u200bțintă, de exemplu, protein kinazele. Acestea din urmă acționează asupra unor substraturi specifice și mediază efectul farmacologic.
Din descrierea prezentată se poate observa că acțiunea medicamentelor se realizează prin următoarele mecanisme:
- funcțiile fiziologice ale țesutului (de exemplu, contractile, secretorii) pot fi reglate de mai mulți receptori și, prin urmare, de diferiți liganzi;
- între interacțiunea substanței medicamentoase cu receptorul și răspunsul țesutului sau organului, pot exista mai multe etape intermediare, în special activarea celui de-al doilea sistem legat de mediator al receptorilor;
- eficacitatea mecanismelor responsabile de secvența stimul-răspuns, precum și densitatea receptorilor pot varia de la țesut la țesut.
Efectul terapeutic al anumitor medicamente se datorează interacțiunii lor chimice directe (fără legătură cu receptorii specifici) cu compuși endogeni sau cu alte mecanisme de interacțiune (presiune osmotică, adsorbție). Deci, pentru diuretice osmotice - manitol, uree - nu există receptori specifici. Aceste substanțe cresc presiunea osmotică în tubulii renali, ca urmare a faptului că reabsorbția apei este perturbată și crește diureza. Acțiunea substanțelor adsorbante, diuretice care formează acid nu este asociată cu receptori specifici.
Antiacidele (de exemplu, hidroxizii de aluminiu sau magneziu) reacționează cu acidul clorhidric pentru a forma produse cu proprietăți slabe ale acidului. Agenții de chelatare, care se leagă de unele metale, formează complexe chimice inactive.
Pe măsură ce cunoștințele despre structura receptorilor și mecanismul interacțiunii farmacodinamice posibile a medicamentelor la nivel celular se adâncește, este posibil să le creăm în mod intenționat, precum și să explice de ce medicamentele pot avea un astfel de efect, care diferă la prima vedere în structura lor. Un exemplu de astfel de fenomen este estradiolul și transizomerul dietilstilbestrolului, un analog sintetic al organului genital feminin. Moleculele lor structurale sunt diferite, dar conțin aceleași grupări hidroxi în proprietăți și dimensiuni, asemănate și orientate în mod similar în spațiu, datorită cărora moleculele acestor substanțe pot interacționa cu același receptor și au un efect farmacologic similar.
Modurile în care substanțele medicamentoase provoacă anumite efecte farmacologice sunt notate prin termenul „mecanisme de acțiune”. Acest concept este folosit pentru a explica efectele medicamentelor la nivel molecular, organic și sistemic. De exemplu, mecanismul de acțiune al agenților anticolinesteraza la nivel molecular este redus la blocarea acetilcolinesterazei prin interacțiunea cu centrii săi anionici și esterazi. În același timp, explicând mecanismul efectului hipotensiv al medicamentelor anticolinesterază, bradicardie și vasodilatație sunt indicate ca fiind cauza acestui efect, adică consideră mecanismul acestui efect la nivelul organului.
Studiile privind mecanismele de acțiune ale medicamentelor sunt în desfășurare, iar ideile despre mecanismul de acțiune al unei substanțe medicamentoase pe măsură ce se obțin date noi nu numai că pot deveni mai detaliate, dar și în mod semnificativ.
