Farmacodinamica și farmacocinetica ajută la explicarea naturii relației dintre doză și răspunsul farmacologic, adică. efectul medicamentului. Răspunsul farmacologic depinde de gradul de legare a medicamentului la molecula țintă. Concentrația medicamentului în regiunea receptorilor afectează, de asemenea, efectul.
farmacodinamie medicament se poate schimba sub influența condițiilor patologice, ca urmare a îmbătrânirii, interacțiunii cu alte medicamente. Condițiile care pot afecta răspunsul farmacodinamic includ mutații genetice, tireotoxicoză, malnutriție, miastenia gravis, boala Parkinson și unele forme de diabet zaharat non-dependent de insulină. Aceste condiții patologice pot schimba gradul de legare a medicamentelor la receptori, pot afecta concentrația proteinelor de legare sau pot reduce sensibilitatea receptorilor. efect modificări legate de vârstă răspunsul farmacologic se datorează modificărilor atât asupra afinității receptorilor pentru medicamente, cât și a efectelor post-receptor. Interacțiunile farmacodinamice de interdicție se realizează prin concurență pentru legarea la receptor sau prin modificarea răspunsului postreceptor.
Interacțiunile medicament-receptor
Receptorii sunt macromolecule implicate în transmiterea semnalelor chimice atât între celule, cât și în cadrul unei singure celule "(Nota. Ed. O definiție mai precisă a receptorilor sunt macromoleculele, la legarea căruia ligandul corespunzător prezintă un răspuns biologic.) membrana plasmatică a celulei și în interiorul citoplasmei Receptorii activați reglează direct sau indirect procesele biochimice celulare (de exemplu, conducția canalului ionic, fosforilarea proteinelor, transcripția ADN, ph activitate enzimatică) Moleculele (de exemplu, medicamente, hormoni, neurotransmițători) care se leagă de un receptor se numesc liganzi. Legarea la un ligand poate duce la activarea sau inactivarea receptorului; activarea poate stimula sau inhiba una sau alta funcție celulară. Fiecare ligand este capabil să interacționează cu diverse subtipuri de receptori Nu există practic niciun medicament care să fie absolut specific pentru un tip sau subtip de receptori. Majoritatea / 1C are o selectivitate relativă. Selectivitatea este un indicator al cât de puternic se leagă o substanță medicamentoasă de un anumit tip de receptor în comparație cu alți receptori. Selectivitatea se datorează în mare parte naturii interacțiunii fizico-chimice a medicamentului cu receptorii celulari.
Capacitatea unui medicament de a afecta un tip specific de receptor depinde de afinitatea acestuia (probabilitatea ca / \u200b\u200b1C să ocupe receptorul la un moment dat în timp) și de activitatea internă (gradul de activare a receptorului după legarea la ligand și dezvoltarea unei reacții celulare). Afinitatea și activitatea internă a unei substanțe medicamentoase, la rândul lor, sunt determinate de structura chimică a acesteia.
Funcțiile fiziologice (cum ar fi contracția, secreția) sunt, de regulă, reglate prin mecanisme multiple mediate de receptori și includ mai multe etape (legarea la receptor, activarea mesagerilor secundari intracelulari etc.) între interacțiunea inițială a medicamentului cu receptorul și răspunsul final al țesutului sau autoritate. Din acest motiv, efectul farmacologic dorit poate fi obținut prin utilizarea de medicamente cu diferite structuri chimice.
Factorii externi, precum și mecanismele de reglare intracelulare influențează capacitatea medicamentului de a se lega de receptor. Densitatea inițială a receptorilor și eficacitatea mecanismelor de răspuns la stimul variază de la țesut la țesut. Medicamentele, îmbătrânirea, mutațiile și bolile pot crește sau micșora numărul și afinitatea receptorilor. De exemplu, clonidina reduce activitatea (receptorilor β-adrenergici; din acest motiv, retragerea rapidă a clonidinei poate provoca o criză hipertensivă. Terapia de lungă durată cu localizatori β crește densitatea și, prin urmare, încetarea accentuată a acestei clase de medicamente poate determina dezvoltarea hipertensiunii și / sau tahicardiei severe). și inhibarea receptorilor afectează mecanismele de adaptare a organismului la medicament (de exemplu, sub formă de hipersensibilizare, tahicifie, toleranță, rezistență dobândită și hipercha după anulare).
Liganzii se leagă de anumite regiuni de pe macromolecula receptorilor numite site-uri de recunoaștere. Siturile de legare ale medicamentului și ale agonistului endogen (hormon sau neurotransmițător) pot fi identice sau diferite. Agoniștii care se leagă de un sit adiacent sau de alt loc sunt uneori numiți agoniști alosteri. De asemenea, apare legarea nespecifică a medicamentului, adică cu site-uri moleculare care nu sunt receptori (de exemplu, proteine \u200b\u200bplasmatice). Legarea unei substanțe medicamentoase la situsuri similare nespecifice împiedică legarea sa la receptor, ceea ce face ca medicamentul să fie inactiv. Medicamentele care nu au legătură pot interacționa cu receptorii și, prin urmare, pot provoca un efect.
Agoniști și antagoniști. Medicamentele gon-goniste activează receptorii pentru a realiza efectul farmacologic dorit. Agoniștii tradiționali cresc proporția de receptori activați. Agoniștii inversi stabilizează receptorii în conformația lor inactivă și acționează similar față de agoniștii concurenți. Mulți hormoni și neurotransmițători (de exemplu, acetilcolină, histamină, norepinefrină) medicamente (de exemplu, morfină, fenilefrină, izoprenalină) sunt agoniști ai receptorilor.
Medicamentele antagoniste sporesc funcția celulară în cazul în care blochează acțiunea unei substanțe care de obicei suprima această funcție. Modelul invers este de asemenea adevărat - medicamentele antagoniste reduc funcția celulară dacă blochează efectul unei substanțe care o îmbunătățește.
Antagoniștii receptorilor pot fi clasificați în reversibili și ireversibili. Antagoniștii reversibili se disociază cu ușurință de receptorii corespunzători, cei ireversibili formează o legătură chimică stabilă, constantă sau aproape constantă cu receptorul lor (de exemplu, în timpul alchilării). Antagoniștii pseudo-reversibili rup încet legătura cu receptorul lor.
În antagonismul competitiv, legarea unui antagonist la un receptor împiedică legarea unui agonist la acesta. Cu antagonism necompetitiv, agonistul și antagonistul se pot lega simultan, dar legarea antagonistului reduce efectul agonistului sau împiedică dezvoltarea acestuia. Cu un antagonism competitiv reversibil, agonistul și antagonistul formează legături pe termen scurt cu receptorul, rezultând o stare de echilibru a acestui sistem cu trei componente. Un astfel de antagonism poate fi depășit prin creșterea concentrației agonistului. De exemplu, naloxona (un antagonist al receptorului opioid similar structural cu morfină), atunci când este administrată cu puțin timp înainte sau imediat după administrarea morfinei, blochează efectul acesteia din urmă. Cu toate acestea, antagonismul concurențial al naloxonei poate fi depășit prin administrarea unei doze mai mari de morfină.
Analogii structurali ai moleculelor agoniste posedă adesea atât proprietățile unui agonist, cât și un antagonist. Astfel de substanțe medicinale sunt numite agoniști parțiali sau agoniști antagoniști. De exemplu, pentazocina activează receptorii opioizi, dar blochează activarea lor de către alți opioizi. Astfel, pentazocina asigură un efect opioid, dar slăbește efectul unui alt opioid, dacă acesta din urmă este introdus în perioada de conservare a legăturii pentazocinei cu receptorul. Un medicament care acționează ca un agonist parțial într-un țesut poate acționa ca un agonist complet în altul.
INTERACȚII CHIMICE
Unele medicamente își exercită efectul fără a afecta funcția celulară sau legarea de receptori. De exemplu, majoritatea antiacidelor reduc aciditatea stomacului prin reacții chimice simple: antiacidele sunt baze care interacționează chimic cu acizii pentru a forma săruri neutre.Efectul principal al colestiraminei, un sechestrant al acidului biliar, este acela de a bile acizii biliari din tractul digestiv.
DEPENDENȚA RĂSPUNSULUI FARMACOLOGIC PE DOSĂ
Indiferent de mecanismul prin care se realizează efectul medicamentului (prin legarea la receptori sau interacțiunea chimică), severitatea acestuia este determinată de concentrația medicamentului la locul de acțiune. Cu toate acestea, răspunsul farmacologic la concentrare poate fi complex și adesea neliniar. Relația dintre doza de medicament, indiferent de calea de administrare și concentrația medicamentului la nivel celular este și mai complexă.
Relația doză-efect poate fi reprezentată sub forma unui grafic, în care doza sau funcția sa (de exemplu, logaritmul zecimal) este reprezentată pe axa abscisei și amploarea efectului observat (răspuns) pe axa ordonată. Deoarece efectul observat al medicamentului este o funcție a două variabile - doză și timp - acest grafic reflectă dependența răspunsului farmacologic de doză, fără a ține cont de timp. Când se înregistrează valoarea măsurată a efectului, valoarea maximă este adesea indicată fie la un anumit moment în timp, fie după atingerea unei stări de echilibru (de exemplu, în timpul perfuziei intravenoase continue). În acest caz, efectul medicamentului poate fi evaluat la nivelul unei molecule, celule, țesuturi, organe, sistem de organe sau întregul organism.
Curba de dependență „face efectul” ipotetic este descrisă de o serie de parametri care variază în funcție de medicamentul specific: activitate (locația curbei în raport cu axa dozei), valoarea maximă (cea mai mare intensitate de răspuns obținută), panta (modificarea gravității efectului pe unitate de doză) . Există, de asemenea, variație biologică (diferențe de amploare a răspunsului la subiecții din aceeași populație care au primit medicamentul în aceeași doză). Construcția grafică a curbelor de răspuns la doză pentru medicamentele studiate în aceleași condiții ajută la compararea profilurilor lor farmacologice. Aceste informații vă permit să determinați doza necesară pentru a obține efectul dorit. Relația doză-răspuns, bazată pe principiile farmacocineticii și farmacodinamicii, vă permite să determinați doza necesară, frecvența de administrare, precum și indicele terapeutic al medicamentului într-o anumită populație. Ultimul parametru (raportul dintre concentrațiile efective minime toxice și medii) vă permite să evaluați eficacitatea și siguranța medicamentului. Creșterea dozei de medicament cu un indice terapeutic scăzut crește riscul de toxicitate sau eșec al tratamentului. Totuși, aceste proprietăți diferă în funcție de populație și de caracteristicile individuale ale pacientului (vârstă, sarcină).
Farmacodinamica clinică- o secțiune de farmacologie clinică care studiază modificarea stării anumitor funcții ale organismului ca răspuns la expunere medicamente. Farmacodinamica include mecanismul de dezvoltare, natura, rezistența și durata efecte farmacologice medicamente.
Medicamentele, care se leagă de celulele organelor și țesuturilor, modifică funcțiile moleculelor țintă: receptori, efectori, enzime, purtători secundari, ceea ce duce la consolidarea, slăbirea sau stabilizarea reacțiilor organismului.
Natura chimică a moleculelor țintăcomplexe și eterogene; în mare parte, acestea sunt molecule de proteine, ele pot include de asemenea acizi nucleici, ioni, lipide, nucleotide, glicozide, cerebroside. Se caracterizează printr-o anumită dispunere spațială a diferitelor grupuri funcționale.
Moleculele țintă includ un număr mare de receptori hormonali specifici, neurotransmițători și neuromodulatori.
Hormonii și neurotransmițătorii interacționează cu 4 tipuri principale de receptori, dintre care 3 fac parte din membrana citoplasmatică, iar al patrulea este receptorii intracelulari solubili (de exemplu, pentru hormoni steroizi și tiroidieni).
Receptori de primul tip (80% din toți receptorii), de exemplu receptorii adreno-, m-colinergici, receptorii opioizi, sunt conjugați cu proteinele G. Liganzii acestor receptori sunt cel mai adesea hidrofili. Interacțiunea cu substanțe specifice are loc pe partea exterioară a membranei citoplasmatice și duce la activarea proteinelor G, care la rândul lor stimulează sau inactivează diferite sisteme efectoare, de exemplu, adenilat ciclază, guanilat ciclază, fosfat de inozitol, canale ionice.
Receptorii de tip 2 sunt proteine \u200b\u200bkinaze tirozinice (de exemplu, receptorii de insulină, factorul de creștere a epidermei etc.). Legarea ligandului la domeniul extracelular al acestor receptori duce la activarea domeniului intracelular al proteinei kinazei, care este exprimată în fosforilarea reziduurilor de aminoacizi tirosinice din diferite proteine \u200b\u200breglatoare.
Receptorii de tip 3 - receptori n-colinergici, glicină și alți receptori reprezentați de canale cationice sau anionice. Legarea liganzilor la proteinele membranare duce la o schimbare a permeabilității membranelor pentru diverși ioni, adică. modificări ale potențialului membranei sau concentrației ionice intracelulare.
În interacțiunea chimică sau fizico-chimică a medicamentelor cu receptorul, apar modificări ale conformației anumitor secțiuni ale moleculei receptorului.
Cel mai adesea, natura reacției, puterea sa, reversibilitatea și durata se datorează proprietăților legării medicamentelor la receptor sau la alte tipuri de molecule țintă. Când se prescriu medicamente pentru a afecta temporar sistemele funcționale ale corpului, este necesar ca conexiunea cu molecula țintă să fie reversibilă. Cu toate acestea, este dificil să se determine gradul de reversibilitate, deoarece natura interacțiunii este de obicei complexă, pot participa simultan diferite tipuri de legături, ceea ce este determinat în mare măsură de corespondența structurii spațiale a ligandului și de localizarea și mobilitatea grupurilor funcționale în centrul activ al receptorului.
Cele mai slabe legături dintre medicamente și molecula țintă sunt van der waals.
Acestea se datorează interacțiunilor dipolului și determină cel mai adesea specificul efectului substanțelor asupra sistemelor reactive.
În cele mai multe cazuri, etapele inițiale ale unei reacții farmacologice între medicamente și. receptor reversibil legături ionice. Unele medicamente (de exemplu, compuși alchilatori) formează substraturi biologice puternice și ireversibile. legături covalente sau induc formarea de legături covalente în molecula țintă, care acționează ca agenți de oxidare sau agenți reducători ai grupărilor funcționale. Formarea de legături covalente de coordonare, dintre care complexe de chelat stabile sunt considerate un model simplu (de exemplu, combinația de unitiol cu \u200b\u200barsenic), este de o importanță deosebită.
Răspuns cantitativ la o singură expunere la medicamente este determinat de doi parametri: raportul dintre numărul de medicamente receptor ocupate și numărul total al acestora și timpul de disociere a complexului medicamentos cu un receptor specific. Puterea răspunsului farmacologic poate fi prezisă prin ecuația cinetică Michaelis-Menten,conform căreia efectul este proporțional cu numărul de receptori care interacționează cu medicamentele și natura modificărilor conformaționale în curs. Validitatea acestei teorii este demonstrată în mod clar la efectuarea terapiei de înlocuire: terapie cu insulină, numirea preparatelor de fier pentru anemia cu deficit de fier etc. Pentru unele medicamente, creșterea dozei nu determină o creștere a gravității efectului suplimentar, deoarece toate moleculele țintă sunt deja implicate în interacțiune. Acest lucru poate explica, de exemplu, faptul că o creștere a dozei de anumiți nitrați organici după debutul principalului lor efect farmacologic nu crește, dar poate apărea un efect secundar.
Este destul de firesc ca varietatea mecanismelor de acțiune a medicamentelor să nu poată fi reprezentată sub forma mai multor procese chiar schematic. Doar analiza multivariată este eficientă, luând în considerare starea sistemului în ansamblu, localizarea moleculelor țintă cu care medicamentele interacționează și proprietățile acestora. Dificultatea de a evalua interacțiunea constă și în faptul că o anumită moleculă țintă reacționează cu mai multe medicamente, iar aceasta din urmă, la rândul ei, cu diverse molecule țintă funcționale.
Natura și puterea interacțiunii medicamentelor și a moleculelor țintăse manifestă ca un răspuns farmacologic, care se datorează cel mai adesea acțiunii directe a medicamentului, mai rar - o schimbare a caracteristicilor funcționale ale sistemului conjugat și poate fi reflectată doar în cazuri izolate.
Principalul efect al medicamentelor este efectul unei substanțe medicamentoase utilizate în scopuri terapeutice la un pacient dat. Alte efecte farmacologice ale medicamentului în cauză sunt secundare. În acele cazuri când provoacă o afectare funcțională, ele sunt considerate efecte secundare. Același efect într-un caz este considerat principal, iar în celălalt, secundar [de exemplu, efectul principal al sulfatului de atropină în bradicardie este o creștere a ritmului cardiac (HR), iar în cazul ulcerului gastric, o scădere a secreției glandelor digestive].
Efectul medicamentelor se manifestă sistemic (generalizat) sau local (local). Efectele locale sunt observate, de exemplu, cu numirea de unguente, pulberi. În cele mai multe cazuri, odată cu pătrunderea medicamentelor în fluidele biologice ale organismului, efectul său sistemic se manifestă.
Capacitatea multor medicamente în timpul monoterapiei de a afecta diferite niveluri de reglare și procese ale metabolismului celular în mai multe sisteme funcționale sau organe explică simultan polimorfismul (pleiotropia) efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, diversitatea țintelor de expunere la toate nivelurile de reglare ne permite să explicăm același efect farmacologic al medicamentelor cu mecanisme diferite de acțiune, de exemplu, efectul hipotensiv al diureticelor, beta-blocantelor, vasodilatatoarelor.
Afinitatea substanței pentru receptor care duce la formarea unui complex cu acesta este notată prin termenul " afinitate". Datorită mișcării haotice a moleculelor de medicament, acesta este aproape de o anumită parte a receptorului și cu o afinitate ridicată provoacă un efect chiar și la o concentrație scăzută. Odată cu concentrația crescândă, moleculele reacționează cu centrii activi ai altor receptori, la care medicamentul are mai puțin afinitate - numărul efectelor farmacologice crește, selectivitatea acțiunii dispare, de exemplu, beta-blocantele în doze mici blochează doar receptorii beta-1-adrenergici, unul să acționeze prin creșterea dozei la toți receptorii beta-adrenergici.
În acest sens, cu o creștere a dozei, împreună cu o ușoară creștere a efectului clinic al medicamentelor, frecvența și numărul reacțiilor adverse (nedorite) cresc întotdeauna semnificativ.
Când se prezice și se evaluează eficacitatea medicamentelor, este necesar să se țină seama de starea moleculelor țintă atât a sistemelor principale, cât și a celor conjugate. Adesea predominarea reacțiilor (secundare) nedorite asupra efectului clinic se datorează încălcării echilibrului fiziologic datorită diferențelor individuale sau naturii bolii.
Mai mult decât atât, medicamentele în sine pot schimba numărul de molecule țintă active, afectând viteza sintezei sau distrugerii lor sau induc diverse modificări ale țintelor sub influența factorilor intracelulari, ceea ce duce la modificări ale afinității și determină una dintre formele de interacțiune medicamentoasă.
Capacitatea medicamentelor ca urmare a interacțiunii cu un receptor de a provoca o reacție corespunzătoare semnificației funcționale a acestui receptor este notată prin termenul " activitate internămedicamentele cu afinitate receptorilor și, în plus, activitate internă sunt cunoscute sub numele de agoniști ai receptorilor. medicamentele cu afinitatea receptorilor și care inhibă interacțiunea agoniștilor endogeni și exogeni cu receptorul sunt cunoscuți ca antagoniști ai receptorilor.
Medicamentele care combină proprietățile unui agonist și ale unui antagonist sunt notate prin termenul " agoniști parțiali (parțiali)". În cazurile în care predomină efectul de blocare al medicamentelor, se folosește termenul de" antagonist auto-acționat ".
Conform efectelor farmacologice, toate medicamentele pot fi împărțite în cele cu efect specific și nespecific.
Medicamente nespecificeprovoacă o gamă largă de efecte farmacologice, care afectează diferite sisteme biochimice. Acest grup de medicamente include în principal vitamine, glucoză, aminoacizi, oligoelemente, adaptogeni pentru plante (de exemplu, preparate de ginseng, eleutherococcus). Aceste medicamente au indicații largi de utilizare din cauza lipsei de limite clare care determină principalul lor efect farmacologic.
Dacă un medicament acționează ca un agonist sau antagonist asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, acțiunea sa este considerată ca specifice.Acest grup de medicamente include antagoniști și agoniști ai - și receptorilor beta-adrenergici, m 'și receptorii n-colinergici etc. Efectul acestor medicamente asupra receptorilor se manifestă indiferent de localizarea țesuturilor acestora din urmă. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor medicamente, efectul farmacologic va fi divers. Deci, acetilcolina provoacă o reducere a mușchilor netezi ai bronhiilor, tractul gastrointestinal, crește secreția glandelor salivare, atropina are efectul opus. O gamă largă de efecte farmacologice sunt cauzate, de exemplu, de stimulanții și blocanții receptorilor a- sau beta-adrenergici localizați în diverse organe și reglând numeroase funcții.
Selectivitate (selectivitate)acțiunea se manifestă dacă medicamentele schimbă activitatea uneia dintre componentele sistemului. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii p-adrenergici. Atenololul este un antagonist selectiv al receptorilor beta-adrenergici, deoarece blochează numai receptorii beta-adrenergici ai inimii și nu afectează beta -adrenoreceptorii bronhiilor în doze mici. Salbutamolul este un agonist specific al beta -adrenoreceptorilor, afectează beta -adrenoreceptorii bronhiilor și doar ușor asupra beta -adrenoreceptorilor inimii.
Selectivitatea medicamentului se datorează capacității de a acumula în țesutul efector (care este determinat de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului) și / sau afinitatea pentru molecula țintă.
Efectul farmacologic apare mai rapid și mai accentuat dacă majoritatea receptorilor interacționează cu medicamentele. Acest lucru se întâmplă doar cu o afinitate ridicată de medicamente, a cărei moleculă poate avea o structură similară cu un agonist natural. În majoritatea cazurilor, activitatea agonistă este proporțională cu rata de formare și disociere a complexului cu receptorul. Odată cu administrarea repetată de medicamente, deseori apare o situație când nu toți receptorii sunt eliberați din doza anterioară sau cantitatea de mediator este epuizată, astfel încât efectul repetat este mai slab decât primul. Această condiție este notată prin termenul „ tahifilaxie".
Astfel, odată cu introducerea medicamentelor, sunt posibile următoarele reacții: reacția farmacologică așteptată, hiperreactivitate (sensibilitate crescută a organismului la medicamentele administrate), toleranță (scăderea sensibilității la medicamentele utilizate), idiosincrasie (hipersensibilitate individuală la acest medicament), tahiciplaxie (rapid toleranță dezvoltată).
După administrarea medicamentului, se disting o perioadă latentă de acțiune, o perioadă de acțiune maximă, o perioadă de reținere a efectului și o perioadă de afecțiune. Durata perioadei latente a medicamentelor determină alegerea sa, în special în situații urgente; în unele cazuri, perioada latentă este de secunde (formă sublinguală de nitroglicerină), în altele - zile și săptămâni (veroshpiron, krizanol). Durata perioadei latente, în unele cazuri, se datorează acumulării constante a medicamentului (de exemplu, rechinină, delagil) la locul influenței sale, în altele depinde de acțiunea indirectă (indirectă, indirectă) (de exemplu, efectul hipotensiv al beta-blocantelor). Perioada de reținere a efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata administrării de medicamente.
De asemenea, trebuie menționat că viteza de debut a efectului, puterea și durata acestuia depind de mai mulți factori.
Viteza de administrare și cantitatea de medicamente care interacționează cu materia receptoră, de exemplu, administrarea intravenoasă cu jet de 40 mg de furosemid determină un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât administrarea de 20 mg în / însau aport de 40 mg pe cale orală.
Un rol important îl joacă starea sistemelor funcționale, viteza și secvența de includere a unităților de reacție care determină efectul dorit. Cu un sistem funcțional păstrat, debutul răspunsului farmacologic la un efect adecvat asupra acestuia va fi constant cantitativ și calitativ. Expunerea excesivă sau insuficientă poate provoca dezvoltare efecte secundare; o reacție similară poate apărea cu modificări organice în sistem. Deci, cu sindromul durerii severe, însoțit de o scădere a tensiunii arteriale, atât absorbția medicamentelor luate oral, cât și reacțiile sistemelor funcționale sunt perturbate. Starea funcțională a sistemelor principale depinde și de vârsta pacientului.
Nu mai puțin importantă este interacțiunea medicamentelor utilizate. În unele cazuri, efectul este îmbunătățit, în altele, slăbit. De exemplu, glucocorticoizii restabilesc sensibilitatea a- și beta-adrenoreceptorilor la agoniștii lor. Cimetidina încetinește biotransformarea în ficatul teofilinei, anaprilinei și altor medicamente, crește concentrația lor în sânge și îmbunătățește efectul clinic. Fenobarbitalul are efectul opus.
De asemenea, este important ca unele medicamente să fie eficiente doar în prezența modificărilor patologice, de exemplu, analgezicele non-narcotice reduc doar temperatura corpului ridicată, antidepresivele au un efect specific numai în depresie etc.
Studiul proceselor de bază și conceptelor de farmacocinetică și farmacodinamică
Interacțiunea unui medicament cu organismul este studiată în două aspecte: modul în care acesta afectează organismul (farmacodinamică) și ce se întâmplă cu acesta în organism (farmacocinetică).
Farmacocinetica și farmacodinamica sunt studiate în experimente pe animale folosind experimente farmacologice, biochimice, fiziologice și fiziopatologice.
Una dintre ramurile fundamentale ale farmacologiei este farmacodinamie.
farmacodinamie (Greacă: Pharmakon– medicament și dinamic– puternic)secțiunea de farmacologie care studiază localizarea, mecanismul de acțiune și efectele farmacologice substanțe medicinale.
Modificările cauzate de o substanță medicamentoasă sunt desemnate ca efecte farmacologice ale acestei substanțe.
Modurile în care substanțele medicamentoase provoacă anumite efecte farmacologice sunt indicate prin termenul mecanism de acțiune.
Mecanismul de acțiune este o modalitate de interacțiune a medicamentelor cu receptorii celulelor și țesuturilor corpului, în care apar modificări biochimice și fiziologice în cursul procesului patologic.
Acest concept este folosit pentru a explica efectele medicamentelor la nivel molecular, organic și sistemic.
Medicamentele pot acționa asupra receptorilor specifici, enzimelor, membranelor celulare sau pot interacționa direct cu substanțele celulare.
Efect asupra receptorilor specifici.
Receptorii sunt structuri macromoleculare sensibile selectiv la anumiți compuși chimici. Interacțiunea substanțelor chimice cu receptorul duce la apariția unor modificări biochimice și fiziologice în organism, care sunt exprimate într-un efect clinic particular.
Medicamentele care excită sau cresc direct activitatea funcțională a receptorilor se numesc agoniști, iar substanțele care inhibă acțiunea agoniștilor specifici sunt numite antagoniști. Antagonismul poate fi competitiv și necompetitiv. În primul caz, substanța medicamentoasă concurează cu un regulator natural (mediator) pentru siturile de legare în receptorii specifici. Un blocaj al receptorului cauzat de un antagonist competitiv poate fi eliminat cu doze mari de agonist sau mediator natural.
O varietate de receptori sunt împărțiți de sensibilitatea la mediatorii naturali și la antagoniștii acestora. De exemplu, receptorii sensibili la acetilcolină sunt numiți colinergici, receptorii sensibili la adrenalină sunt numiți adrenergici. În ceea ce privește sensibilitatea la muscarină și nicotină, receptorii colinergici sunt împărțiți în sensibili muscarinici (receptori m-colinergici) și nicotină-sensibili (receptori n-colinergici).
Efect asupra activității enzimelor.
Unele medicamente cresc sau inhibă activitatea enzimelor specifice. De exemplu, fizostigmina și neostigmina reduc activitatea colinesterazei, care distruge acetilcolina și dau efecte caracteristice excitării sistemului nervos parasimpatic. Inhibitorii monoaminoxidazei (iprazid, nialamidă), care împiedică distrugerea adrenalinei, cresc activitatea sistemului nervos simpatic. Fenobarbitalul și zixorina, crescând activitatea glucuronil transferazei hepatice, reduc nivelul bilirubinei din sânge.
Efect fizico-chimic asupra membranelor celulare.
Activitatea celulelor sistemelor nervoase și musculare depinde de fluxul de ioni care determină potențialul electric transmembranar. Unele medicamente modifică transportul ionic.
Deci medicamente antiaritmice, anticonvulsivante, medicamente pentru anestezie generală.
Interacțiune chimică directă.
Medicamentele pot interacționa direct cu molecule mici sau ioni în interiorul celulelor. De exemplu, acidul etilenediaminetetraacetic (EDTA) leagă puternic ionii de plumb. Principiul interacțiunii chimice directe stă la baza utilizării multor antidoturi pentru intoxicații chimice. Un alt exemplu este neutralizarea acidului clorhidric cu antiacide.
Dependența efectului de doză.
Efectul medicamentelor depinde în mare măsură de doza sau concentrația acestora. O corelație mare este determinată între concentrare și efect. Mărimea efectului este strict individuală. De regulă, cu doze crescânde, mărimea efectelor farmacologice crește. Pentru o evaluare comparativă a medicamentelor, se apelează la astfel de concepte precum doza medie efectivă (ED50) - doza de medicament necesară pentru obținerea efectului unei anumite intensități la 50% dintre pacienți.) Se crede că substanța A este mai activă decât substanța B de câte ori mai mult decât ED 50 substanțele A sunt mai mici decât ED 50 de substanță B. Fiecare medicament are o serie de proprietăți dezirabile și nedorite. Cel mai adesea, cu o creștere a dozei de medicament până la o anumită limită, efectul dorit crește, dar pot apărea efecte nedorite. jos, dar mai multe curbe relație „doză-efect“ diferitelor părți de acțiune. Medicația doză care va invoca un efect nedorit sau de dorit, este utilizat pentru a caracteriza marja de siguranță sau indicele terapeutic al medicamentului.
Fiecare medicament este de obicei utilizat într-un anumit interval de doze sau concentrații, care se numesc terapeutice. Efectul medicamentelor în doze și concentrații care le depășesc pe cele terapeutice este desemnat toxic.
Indicele terapeutic medicamentul poate fi calculat prin raportul concentrațiilor plasmatice care provoacă efecte nedorite (secundare) și concentrații care au un efect terapeutic, care poate caracteriza mai exact raportul dintre eficacitatea și riscul de utilizare a acestui medicament.
Indicele terapeutic determinat experimental de formula:
T \u003d LD50 / LD50, unde Τ este indicele terapeutic, LD50 este doza de substanță care provoacă moartea a jumătății animalelor, ED50 este doza sau concentrația substanței, ceea ce dă efect la 50% dintre animale. Apoi, datele obținute sunt extrapolate la pacient.
Din păcate, efectele toxice (secundare) (dureri de cap, greață) se găsesc uneori în clinică după utilizare prelungită medicamentele (de exemplu, cloramfenicol) nu sunt modelate deloc în experiment, ceea ce creează mari dificultăți pentru predicția și prevenirea lor.
Desigur, dacă medicamentul nu deținea decât principalul tip de activitate și nu produce efecte secundare adverse, atunci ne-am putea limita la calcularea raportului dintre doza minim toxică și minimă eficientă. Practic, dozele minime eficiente sunt foarte dificil de determinat, de aceea este necesar să se utilizeze doze toxice medii și eficiente medii.
