الغالبية العظمى المخدرات هو وجود تأثير علاجي عن طريق تغيير نشاط النظم الفسيولوجية للخلايا التي يتم إنتاجها في الجسم أثناء التطور. تحت تأثير مادة طبية في الجسم ، كقاعدة عامة ، لا ينشأ نوع جديد من نشاط الخلية ، فقط معدل التغيرات في العمليات الطبيعية المختلفة. تثبيط أو إثارة العمليات الفسيولوجية يؤدي إلى انخفاض أو تعزيز الوظائف المقابلة لأنسجة الجسم.
يمكن للأدوية أن تعمل على مستقبلات أو أنزيمات أو أغشية خلايا معينة أو تتفاعل مباشرة مع المواد الخلوية. تفاصيل آليات العمل المواد الطبية درس في علم الصيدلة العامة أو التجريبية. أدناه نقدم فقط بعض الأمثلة على الآليات الرئيسية لعمل المخدرات.
التأثير على مستقبلات محددة. المستقبلات هي هياكل الجزيئات الحساسة بشكل انتقائي لبعض المركبات الكيميائية. يؤدي تفاعل المواد الكيميائية مع المستقبلات إلى حدوث تغييرات كيميائية وفسيولوجية في الجسم ، والتي يتم التعبير عنها بتأثير سريري معين.
تسمى الأدوية التي تثير أو تزيد النشاط الوظيفي لمستقبلات مباشرة منبهات ، والمواد التي تمنع عمل منبهات محددة تسمى الخصوم. يمكن أن تكون الخصومة تنافسية وغير تنافسية. في الحالة الأولى ، تتنافس مادة الدواء مع منظم طبيعي (وسيط) لمواقع الربط في مستقبلات محددة. يمكن القضاء على حصار المستقبل الناجم عن خصم منافس بجرعات كبيرة من ناهض أو وسيط طبيعي.
يتم تقسيم مجموعة متنوعة من المستقبلات حسب الحساسية للوسطاء الطبيعيين ومنافسيهم. على سبيل المثال ، تسمى المستقبلات الحساسة للاسيتيل كولين بالكولين ، وتسمى المستقبلات الحساسة للأدرينالين الأدرينالية. فيما يتعلق بحساسية المسكارين والنيكوتين ، يتم تقسيم مستقبلات الكولين إلى مستحضر حسني مسكاريني (مستقبلات الكولين م) وحساسية للنيكوتين (مستقبلات الكولينرجين). مستقبلات H-cholinergic غير متجانسة. ثبت أن فرقهم يكمن في حساسية ل مواد مختلفة. توجد مستقبلات n-cholinergic في العقد العصبية للجهاز العصبي اللاإرادي ، ومستقبلات n-cholinergic للعضلات المخططة. أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات الأدرينالية معروفة ، تدل على الحروف اليونانية α1 ، α 2 ، β1 ، β2.
H1 و H2 الهستامين ، الدوبامين ، السيروتونين ، المواد الأفيونية وغيرها من المستقبلات معزولة.
التأثير على نشاط الانزيم. بعض الأدوية تزيد أو تمنع نشاط إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يقلل فيستيغمين ونيوستيجمين من نشاط الكولينستراز ، الذي يدمر أستيل كولين ، ويعطي تأثيرات مميزة لإثارة الجهاز العصبي السمبتاوي. مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين (إيبرازيد ، نيالاميد) ، التي تمنع تدمير الأدرينالين ، تزيد من نشاط الجهاز العصبي الودي. الفينوباربيتال والزيكسورين ، مما يزيد من نشاط نقل الجلوكورونيل في الكبد ، ويقلل من مستوى البيليروبين في الدم.
التأثير الفيزيائي الكيميائي على أغشية الخلايا. يعتمد نشاط خلايا الجهاز العصبي والعضلي على تدفق الأيونات التي تحدد إمكانات الغشاء الكهربائي. بعض الأدوية تغير النقل الأيوني.
لذلك عدم انتظام ضربات القلب ، والأدوية المضادة للاختلاج ، والأدوية للتخدير العام.
التفاعل الكيميائي المباشر. يمكن للأدوية التفاعل مباشرة مع جزيئات صغيرة أو أيونات داخل الخلايا. على سبيل المثال ، حمض الإيثيلين دي أمينيترايتيك (EDTA) يربط بقوة أيونات الرصاص. مبدأ التفاعل الكيميائي المباشر هو الأساس لاستخدام العديد من الترياق للتسمم الكيميائي. مثال آخر هو تحييد حمض الهيدروكلوريك بمضادات الحموضة.
الدوائية
يدرس آلية عمل الأدوية ، وكذلك آثارها الكيميائية الحيوية والفسيولوجية. تشمل مهامها وصفًا للتفاعلات الكيميائية والفيزيائية بين الدواء والخلية المستهدفة ، بالإضافة إلى الطيف الكامل وشدة آثاره الدوائية. تتيح لك معرفة الأنماط الديناميكية الدوائية اختيار الدواء المناسب. توفر الدراسات الديناميكية الدوائية فهماً أعمق لتنظيم العمليات الكيميائية والفيزيولوجية في الجسم (Katzung B.G.، 1998؛ Lawrence D.R. et al.، 2002).
يتوسط عمل معظم الأدوية من خلال ارتباطها بالجزيئات الكبيرة في الجسم. يؤدي التغير في الحالة الوظيفية لهذه الجزيئات الكبيرة ، بدوره ، إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية والفسيولوجية التي يتم تحويلها إلى تأثير دوائي. تسمى الجزيئات الكبيرة التي تتفاعل بها المواد الكيميائية بمستقبلات. وبالتالي ، يمكن أن تعمل أي جزيئات كبيرة نشطة وظيفيًا كمستقبلات للأدوية. عدة عواقب مهمة تتبع من هذا البيان. أولاً ، بمساعدة العقاقير ، يمكنك تغيير سرعة أي عملية فسيولوجية في الجسم. ثانياً ، لا تغير الأدوية إلا الوظائف الفسيولوجية الطبيعية للخلية ، دون إعطائها خصائص جديدة.
مستقبلات
معظم المستقبلات هي البروتينات. هذه هي مستقبلات الهرمونات ، عوامل النمو ، الوسطاء ، البروتينات المشاركة في أهم التفاعلات الأيضية والتنظيمية (ثنائي هيدروفولت مختزلات ، أستيل كولينيستراز) ، بروتينات النقل (Na + ، K + -ATPase) ، البروتينات الهيكلية (توبولين). يمكن أيضًا أن تعمل المكونات الخلوية ذات الطبيعة الكيميائية المختلفة ، مثل الأحماض النووية ، والتي تتفاعل معها العوامل المضادة للأورام ، كمستقبلات.
مستقبلات العوامل التنظيمية الداخلية - الهرمونات والوسطاء ، وما إلى ذلك ، لها أهمية دوائية. هذه المستقبلات بمثابة أهداف للعديد من الأدوية ، وعادة ما تعمل بشكل انتقائي بسبب خصوصية عالية من المستقبلات للأجناس الداخلية. الأدوية ، عند الارتباط بالمستقبلات ، تُعيد إنتاج التأثير الفسيولوجي لليجند الداخلي المنشأ ، تسمى العقاقير المنشطة ، أو المنشطات. إن الأدوية التي لا تسبب هذا التأثير ، ولكنها تمنع ارتباط الأربطة الداخلية ، تسمى مضادات ، أو حاصرات. المواد التي يكون تأثيرها أقل وضوحًا من تأثير المنبهات تسمى منبهات جزئية. تصنف الاستعدادات تحقيق الاستقرار في مستقبلات في التشكل غير نشط كما ناهضات معكوس.
الاعتماد الهيكلي والوظيفي
يحدد التركيب الكيميائي للعقار بشكل صارم نوعًا ما تقارب المستقبِلات والنشاط الداخلي. تغيير طفيف في التركيب الكيميائي يمكن أن يؤثر بشكل كبير على الخصائص الدوائية.
ويستند التوليف من الأدوية الجديدة إلى حد كبير على هذا. نظرًا لأن التعديل الكيميائي لا يؤثر بالضرورة على جميع الخصائص الدوائية على قدم المساواة ، فمن الممكن تحسين فعالية الدواء وسلامته ، وزيادة انتقائه ، وتحسين الخصائص الدوائية. على سبيل المثال ، يتم تصنيع العديد من مضادات الهرمونات والوسيط المستخدمة في العيادة عن طريق التعديل الكيميائي للمواد الداخلية.
نقاط تطبيق المخدرات
نظرًا للتوسط في تأثير الأدوية من قبل المستقبلات ، يتم تحديد نقطة تطبيق الدواء ليس فقط من خلال ميزات توزيعه ، ولكن أيضًا من خلال توطين المستقبلات ، والتأثيرات الدوائية تعتمد على الأهمية الوظيفية لهذه المستقبلات. الآثار الدوائية للأدوية التي تكون مستقبلاتها شائعة في العديد من الأعضاء والأنسجة متنوعة. إذا كانت هذه المستقبلات تؤدي وظيفة حيوية للخلايا ، فليس من الصعب استخدام الدواء للأغراض العلاجية فحسب ، بل إنه غير آمن أيضًا. ومع ذلك ، يمكن لهذه الأدوية أن تكون ذات أهمية سريرية كبيرة. لذلك ، فإن جليكوسيدات القلب ، التي تستخدم على نطاق واسع في فشل القلب ، تغير نقل الأيونات عبر غشاء الخلية ، الذي يعتمد عليه النشاط الحيوي للخلية. لديهم مجموعة علاجية ضيقة وسامة للغاية. مثال آخر هو وكلاء antitumor. إذا كانت المستقبلات التي يتفاعل معها الدواء موجودة فقط على أنواع قليلة من الخلايا المتمايزة ، يكون تأثيره أكثر انتقائية. قد يكون لهذه الأدوية تفاعلات ضارة أقل ، لكن لا يزال ، قد تكون هذه الأدوية سامة إذا كانت مستقبلاتها تؤدي وظيفة حيوية. بعض السموم البيولوجية (توكسين البوتولينوم ، إلخ) تعمل بطريقة مماثلة. بالإضافة إلى ذلك ، حتى لو كان التأثير الدوائي المباشر انتقائيًا ، فقد تكون عواقبه أكثر تنوعًا.
مستقبلات عامل تنظيمي داخلي
يشير المصطلح مستقبلات إلى أي مكون الجزيئي للخلية التي يرتبط بها الدواء. أحد البروتينات الخلوية الأكثر أهمية هي المستقبلات الدوائية التي تعمل كمستقبلات للعوامل التنظيمية الداخلية - الهرمونات وعوامل النمو والوسطاء. من خلال الربط بالروابط الداخلية ، تقوم المستقبلات بنقل الإشارة منه إلى الخلية المستهدفة.
من المستقبلات ، تصل الإشارة إلى الأهداف الخلوية (بروتينات المستجيب) مباشرة أو من خلال جزيئات الإشارة الوسيطة - محولات البروتين. مستقبلات ، محولات البروتين والبروتينات المستجيب تشكل نظام مستقبلات المستجيب. غالبًا ما لا يكون البروتين المستجيب الأقرب في سلسلة نقل الإشارات مؤثرًا طارئًا (يؤثر مباشرة على الوظائف الخلوية) ، بل إنزيم أو بروتين نقل مشترك في تكوين أو نقل أو تعطيل وسيط ثانٍ - أيون أو جزيء صغير. يقوم الوسيط الثاني ، بدوره ، بنقل المعلومات إلى مجموعة متنوعة من الأهداف داخل الخلايا ، مما يضمن الاستجابة المتزامنة لإشارة من مستقبل واحد.
المستقبلات ، وتحويل البروتينات ، والبروتينات الفعالة لا تنقل المعلومات فقط. كما أنها تنسق الإشارات من مختلف الروابط ، من ناحية ، وجميع هذه الإشارات مع عمليات التمثيل الغذائي في الخلية ، من ناحية أخرى.
تعمل المحفزات ، تعمل المستقبلات على تعزيز الإشارة البيولوجية. نظرًا لهذه الخاصية الهامة ، فهي بمثابة أهداف ممتازة للأدوية. ومع ذلك ، فإن مكبرات الإشارة ليست فقط مستقبلات ذات نشاط إنزيمي ، ولكن جميع المستقبلات المعروفة. في الواقع ، عندما يرتبط جزيء يجند واحد بمستقبل مترافق مع قناة أيونية ، تمر العديد من الأيونات عبر الأخير. وينطبق الشيء نفسه على مستقبلات هرمون الستيرويد: يقوم جزيء هرمون واحد بنسخ العديد من نسخ الحمض الريبي النووي النقال ، والتي يتم على أساسها تصنيع العديد من جزيئات البروتين.
اعتمادا على هيكل وآلية العمل ، وتنقسم مستقبلات المواد الفعالة بيولوجيا إلى عدة فئات. عدد هذه الفئات صغير.
مستقبلات الأنزيمية
أكبر مجموعة من المستقبلات ذات النشاط الأنزيمي هي مستقبلات الغشاء مع نشاط كيناز البروتين. يفسفون مجموعة متنوعة من البروتينات الفعالة الموجودة داخل غشاء الخلية. نتيجة لذلك ، تتغير وظيفة هذه البروتينات أو تفاعلها مع البروتينات الأخرى.
هناك فئة أخرى من المستقبلات ذات نشاط كينيز البروتين - هذه هي مستقبلات مترافق مع كيناز البروتين. إنها تفتقر إلى مجال تحفيزي داخل الخلايا ، لكن عند التفاعل مع ناهض ، فإنها تربط أو تنشط كينيات البروتين داخل الخلايا على السطح الداخلي للغشاء. هذه هي مستقبلات للعوامل الغذائية العصبية ومستقبلات التعرف على المستضد للخلايا اللمفاوية T و B التي تتكون من عدة وحدات فرعية. هذا الأخير يتفاعل أيضا مع الفوسفات الفوسفات. يمكن التوسط في وظيفة المستقبلات الأخرى التي ليس لها مجال فاعل داخل الخلايا بواسطة بعض البروتينات المؤثرة الأخرى.
مستقبلات أخرى مع نشاطها الأنزيمي لها بنية مماثلة. وتشمل هذه ، على سبيل المثال ، مستقبلات مع نشاط الفوسفاتاز الفوسفاتيز الخاصة بهم: مجالها خارج الخلية مشابه في تسلسل الأحماض الأمينية لجزيئات الالتصاق. بالنسبة للعديد من المستقبلات التي لها نشاط فسفاتاز الفوسفوتيروسين الخاص بها ، فإن الأربطة الداخلية غير معروفة. ومع ذلك ، وفقا للدراسات الوراثية والكيميائية الحيوية التي أجريت على أنواع مختلفة من الخلايا ، فإن النشاط الأنزيمي لهذه المستقبلات يلعب دورا هاما. المجال داخل الخلايا لمستقبلات هرمون الناتريوتريك الأذيني ، NUPs الأخرى ، وكذلك مستقبلات guaniline ، له نشاط cyclase الخاص ب guanylate ويقوم بتوليف cGMP ، الذي يعمل كوسيط ثانٍ. ربما هناك مستقبلات أخرى لها نشاطها الأنزيمي.
مستقبلات قناة أيون
ترتبط مستقبلات بعض الوسطاء مباشرة مع القنوات الأيونية ، وتتفاعل مع يجند لتمرير أيونات معينة بشكل انتقائي من خلال غشاء الخلية (قنوات حساسة للكيمياء ، قنوات مستقبلات متقلبة التوتر ، مستقبلات مؤثرات الحركة).
مستقبلات G- البروتين
هذه فئة كبيرة إلى حد ما من المستقبلات التي تتفاعل مع المستجيبات عن طريق البروتينات G (البروتينات التي تستخدم بدائل ثنائي فسفات guanine (GDF) لثاني الفوسفات الغواني (GTP). تعمل الإنزيمات (إنزيمات أدينيلات سيكلاز ، فسفوليباز سي) وقنوات غشاء البوتاسيوم والكالسيوم كفاعلين ، حيث إن العدد الكبير والدور الفسيولوجي الهام للمستقبلات إلى جانب البروتينات G يجعلها ممتازة. أهدافي للعقاقير: ما يقرب من نصف جميع الأدوية الموصوفة من قبل الأطباء (باستثناء المضادات الحيوية) تعمل على هذه المستقبلات.
يمكن للخلية أن تحمل ما يصل إلى 20 مستقبلًا على سطحها ، يتفاعل كل منها بشكل انتقائي مع نوع أو أكثر من أنواع بروتينات G (تختلف في أنواع مختلفة من وحدات ألفا الفرعية). الوحدة ألفا قادرة على التفاعل مع واحد أو أكثر من بروتينات المستجيب ، والتي تسمح لك بتنسيق الإشارات من مستقبلات بروابط مختلفة باستخدام بروتين G واحد. من ناحية أخرى ، يمكن لمستقبل واحد أن يحفز عدة آليات لنقل الإشارات داخل الخلايا ، وينشط عدة أنواع من بروتينات G ، ويعمل على بروتينات فعالة مختلفة من خلال الوحدة الفرعية α نفسها. يوفر مثل هذا النظام المعقد من التباعد وتقارب الإشارات تنظيمًا مرنًا للوظائف الخلوية (روس ، 1992).
مستقبلات داخل الخلايا
مستقبلات هرمونات الستيرويد والغدة الدرقية ، الكالسيتريول وريتينويد هي بروتينات ربط الحمض النووي داخل الخلايا القابلة للذوبان والتي تنظم نسخ جينات معينة (Mangelsdorf et al. ، 1994). هذه المستقبلات تنتمي إلى مجموعة كبيرة من المنظمين transcriptional الحساسة يجند. يتم تنظيم وظيفة عوامل النسخ عن طريق الفسفرة والتفاعل مع البروتينات الخلوية والأيضات والمكونات التنظيمية الأخرى للخلية.
النظم الوسيطة الثانية
cAMP - تشارك النظم الوسيطة الثانوية أيضًا في تكامل الإشارات الخارجية. على الرغم من وجود مستقبلات وجزيئات إشارات البروتين المعروفة أكثر من الوسطاء الثانيين ، إلا أن هذه الأخيرة تشترك في العديد من المسارات داخل انتقال إشارة الخلية. تشمل أكثر الوسطاء الثانيين دراسة: cAMP ، cGMP ، Ca 2+ ، IF 3 (إينوسيتول ثلاثي الفوسفات) ، DAG (دياسيل جلسرين) ، NO. هذه المجموعة من المركبات غير المتجانسة تنمو باستمرار. يتفاعل الوسطاء الثانيون بشكل مباشر (عن طريق تغيير التمثيل الغذائي لبعضهم البعض) أو بشكل غير مباشر (من خلال العمل على نفس الأهداف داخل الخلايا). إن وظيفة الوسطاء الثانية ، وكذلك تنظيم تكوينها (أو إطلاقها) ، والانقسام والإفراز من الخلية ، يتم النظر إليها بسهولة مع مثال cAMP. يتم تصنيع هذا الوسيط الثاني تحت تأثير سيتاز أدينيل عند تنشيط العديد من المستقبلات المرتبطة ببروتينات G. ينشط بروتين G s البروتين adenylate cyclase ، ويمنع البروتين G i.
هناك ما لا يقل عن 10 من الأشكال الإسفلوزية لألدنيلات السيكلوتاز التي تختلف في آليات تنظيم النشاط.
كقاعدة عامة ، ينشط cAMP البروتينات كيناز A (كينازات البروتينات المعتمدة على cAMP) ، وهي مجموعة صغيرة من البروتينات ذات الصلة. هذه الكينات البروتينية ، بدورها ، لا تتفسف فقط مع الأهداف النهائية داخل الخلايا (الإنزيمات ، بروتينات النقل) ، ولكن أيضًا الكينات البروتينية الأخرى والبروتينات التنظيمية الأخرى. وتشمل الأخيرة ، على سبيل المثال ، عوامل النسخ. فهي مسؤولة عن تنظيم cAMP بوساطة نسخ الجينات ، مما يوفر استجابة خلوية متأخرة للإشارة. بالإضافة إلى تنشيط كينيات البروتين ، يعمل cAMP مباشرة على قنوات الغشاء الكاتيوني ، والتي تلعب دورًا مهمًا ، على وجه الخصوص ، في أداء الخلايا العصبية. وبالتالي ، فإن إشارة من cAMP تسبب سلسلة من التغييرات الكيميائية الحيوية في الخلية المستهدفة.
الكالسيوم. وسيط آخر مدروس جيدًا هو كا 2+. تدخل أيونات الكالسيوم إلى السيتوبلازم بطرق مختلفة: من خلال قنوات الغشاء (تعتمد على البروتين G ، الجهد الكهربي ، ينظمها K + أو Ca 2+) ، وكذلك من خلال القنوات الموجودة في مناطق خاصة من الشبكة الإندوبلازمية وفتح تحت تأثير إذا 3 ، وفي العضلات الهيكلية نتيجة الاستقطاب الغشاء. تحدث إزالة الكالسيوم من البلازما الخلوية بطريقتين: يتم امتصاصها بواسطة الشبكة الإندوبلازمية أو تفرز من الخلية. ينقل Ca 2+ الإشارات إلى عدد أكبر بكثير من البروتينات من cAMP - الإنزيمات المشاركة في عملية التمثيل الغذائي للخلايا ، كينازات البروتين ، بروتينات ربط الكالسيوم. هذا الأخير يتفاعل مع المستجيبات النهائية والمتوسطة.
تنظيم مستقبلات
لا تتحكم المستقبلات في الوظائف الفسيولوجية والكيميائية الحيوية فحسب ، بل تعمل أيضًا ككائنات للتنظيم. يتم تنفيذ هذا التنظيم على مستوى تخليق وتحلل جزيئاتها ، من خلال تكوين روابط تساهمية مع جزيئات أخرى ، والتفاعل مع البروتينات التنظيمية ، وحركة المستقبلات. تحويل البروتينات والبروتينات المستجيب يخضع أيضًا للتنظيم. يمكن أن تأتي الإشارات التنظيمية من مسارات نقل داخل الخلايا يتم تنشيطها عن طريق تحفيز المستقبلات نفسها (عبر آلية تغذية مرتدة) ، وكذلك من مستقبلات أخرى (بشكل مباشر أو غير مباشر).
عادة ما يؤدي التحفيز طويل المدى لمستقبلات الدواء إلى انخفاض في رد الفعل تجاهه - في نفس التركيز ، فإن الدواء يسبب تأثيرًا أقل وضوحًا. تلعب هذه الظاهرة ، التي تسمى الحساسية ، والحراريات ، والإدمان ، دورًا مهمًا في الممارسة السريرية: على سبيل المثال ، مع الاستخدام المطول منبهات الأدرينالية erg لعلاج المرضى الذين يعانون من م يتم تقليل شدة رد الفعل على هذه الأدوية.
ينطبق الحساسية التماثلية فقط على المستقبلات المحفزة وهي مخصصة لليجند. مع إزالة الحساسية غير المتجانسة ، تتناقص شدة رد الفعل على السلالات الأخرى ، التي تعمل مستقبلاتها عبر نفس مسار نقل الإشارات داخل الخلايا. في الحالة الأولى ، يتم توفير التغذية المرتدة السلبية من خلال التأثير على المستقبلات نفسها (الفسفرة ، تحلل البروتين ، التوليف المنخفض) ، في الحالة الثانية ، بالإضافة إلى المستقبلات ، يمكن أن تؤثر على البروتينات الأخرى المشاركة في نقل الإشارات داخل الخلايا.
على العكس من ذلك ، إذا لم يتم تحفيز المستقبلات لفترة طويلة ، تزداد حساسيتها للمنبهات (على سبيل المثال ، مع العلاج المطول مع بروبونولول بروتونولول ad- الأدرينرجية ، تزداد حساسية مستقبلات ad الأدرينالية).
اضطرابات بسبب ضعف وظيفة المستقبلات
بالإضافة إلى الاختلافات الفردية في حساسية الدواء ، هناك أمراض ناتجة عن خلل في بعض مكونات آلية نقل الإشارات داخل الخلايا من المستقبل إلى المستجيب. مع فقدان وظيفة مستقبلات متخصصة للغاية ، قد تكون المظاهر المظهرية للمرض محدودة (على سبيل المثال ، مع تأنيث الخصية المرتبط بالغياب الجيني أو العيوب الهيكلية لمستقبلات الاندروجين). في حالة انتهاك آلية أكثر عالمية داخل انتقال إشارة الخلية ، تكون أعراض المرض أكثر تنوعًا ، على سبيل المثال ، مع الوهن العضلي الوبيل وبعض أشكال داء السكري المقاوم للأنسولين ، والناجمة عن خلل وظيفي في المناعة الذاتية لمستقبلات N-cholinergic ومستقبلات الأنسولين. تؤدي العيوب الموجودة في أي مكون من مكونات نقل الإشارة من العديد من المستقبلات إلى اضطرابات الغدد الصماء المتعددة. مثال على ذلك هو الشكل غير المتماثل للنقص في بروتين G s الذي ينشط سيكلاز أدينيلات في جميع الخلايا (Spiegel and Weinstein، 1995). شكل متماثل من نقص هذا البروتين من المرجح أن يؤدي إلى الوفاة.
يمكن أن تظهر الاضطرابات في بنية أو توطين المستقبلات كرد فعل ضعيف أو معزز للدواء ، بالإضافة إلى تأثيرات أخرى غير مرغوب فيها.
طفرات ترميز مستقبلات الجينات قادرة على تغيير كل من الاستجابة لاستخدام واحد للدواء وفعالية العلاج على المدى الطويل. على سبيل المثال ، يؤدي الخلل في مستقبلات الأدرينالية المسؤولة عن استرخاء العضلات الملساء للقصبات وتنظيم مقاومة مجرى الهواء إلى تفاقم النقص في حساسية هذه المستقبلات لمُحفِّضات الأدرينات خلال فترة طويلة من العلاج للمرضى المصابين بالزهايمر. عند تحديد الطفرات المسؤولة عن وظيفة المستقبلات الضعيفة واستنساخ الجينات المقابلة ، سيكون من الممكن تطوير طرق لعلاج مثل هذه الأمراض.
تصنيف مستقبلات
تقليديا ، تم تحديد مستقبلات المخدرات وتصنيفها على أساس الآثار والنشاط النسبي للمنبهات الانتقائية (المنشطات) والمضادات (حاصرات) التي تعمل على هذه المستقبلات. على سبيل المثال ، تُدعى تأثيرات الأسيتيل كولين ، التي تتكاثر عند التفاعل مع مستقبلات الكوليني في قلويدات المسكارين ويتم حظرها بواسطة الأتروبين ، باسم تأثيرات المسكارين ، والتأثيرات التي تتكاثر عندما تتفاعل مع مستقبلات الكولين للنيكوتين تسمى التأثيرات النيكوتينية. تسمى المستقبلات التي تتوسط في آثار المسكارين والنيكوتين مستقبلات الكولين M و N على التوالي. على الرغم من أن مثل هذا التصنيف لا يعكس عادة آلية عمل الأدوية ، إلا أنه مناسب لتنظيم آثارها. في الواقع ، إن التأكيد على أن الدواء يحفز مستقبلات من نوع معين ، في نفس الوقت يحدد نطاق تأثيرات هذا الدواء والمواد التي تعزز أو تضعف هذه الآثار. ومع ذلك ، يمكن أن تتغير صحة مثل هذه المطالبات مع تحديد أنواع وأنواع فرعية جديدة من المستقبلات ، واكتشاف آليات إضافية للعمل من المخدرات أو آثار جانبية غير معروفة سابقا.
الأنواع الفرعية للمستقبل
مع ظهور مجموعة متزايدة من الأدوية الانتقائية بشكل متزايد ، أصبح من الواضح أن أنواع المستقبلات المعروفة سابقًا تنقسم إلى العديد من الأنواع الفرعية. أصبح الاستنساخ الجزيئي مساعدة مهمة في دراسة الأنواع الفرعية للمستقبلات الجديدة ، وقد سهل إعداد المستقبلات المؤتلفة على تكوين عقاقير تعمل بشكل انتقائي على هذه المستقبلات. تتفاعل الأنواع الفرعية المختلفة ولكن ذات الصلة في كثير من الأحيان (وإن لم يكن دائمًا) مع ناهضات ومضادات مختلفة. المستقبلات التي لم يتم تحديد منبهات أو مضادات انتقائية محددة ، لا تنتمي عادةً إلى نوع فرعي واحد ، ولكنها تنتمي إلى الأشكال الإسوية لنفس المستقبلات ، كما يمكن أن تختلف الأنواع الفرعية المنفصلة في آليات نقل الإشارات داخل الخلايا. تعمل مستقبلات الكولين M 1 و M 3 ، على سبيل المثال ، من خلال البروتين G q ، الذي ينشط phospholipase C ، ويتسبب بشكل غير مباشر في إطلاق Ca 2+ من المستودعات داخل الخلايا ، ومستقبلات الكولين M 2 و M 4 من خلال البروتين G i ، الذي يحول دون إنزيم سيكلاز adenylate. في الوقت نفسه ، غالبًا ما يتم تحديد تقسيم المستقبلات إلى أنواع وأنواع فرعية ليس من خلال آلية العمل ، ولكن عن طريق اختيار عشوائي أو يعتمد على أفكار ثابتة. لذلك ، تختلف مستقبلات α 1 - و α 2 - و ren - الأدرينالية في الاستجابة للعقاقير وفي نقل الإشارات (تنشيط البروتينات G i و G q و G s ، على التوالي) ، على الرغم من أن مستقبلات α و ren-adrenergic هي من أنواع مختلفة ، و α 1 - و α 2 - المستقبلات - إلى أنواع فرعية مختلفة داخل نفس النوع. تختلف الأشكال الإسوية للمستقبِلات α 1-adrenoreceptors α 1A و α 1B و α 1D قليلاً في خواصها الكيميائية الحيوية ؛ وينطبق نفس الشيء على الأنواع الفرعية من الأشكال المتساوية لمستقبلات ad الأدرينالية (β 1 و β 2 و β 3).
تُستخدم الاختلافات بين الأنواع الفرعية للمستقبلات لإنشاء عقاقير انتقائية للغاية ، على سبيل المثال ، العقاقير التي لها تأثيرات مختلفة على نفس الأنسجة بسبب ارتباط الأنواع الفرعية للمستقبلات التي تختلف في آليات نقل الإشارات داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للعقاقير أن تستهدف بشكل انتقائي خلايا أو أنسجة معينة تعبر عن مستقبلات النوع الفرعي. كلما زادت انتقائية الأدوية (فيما يتعلق بنسيج معين أو فيما يتعلق بتأثير معين) ، كلما كانت نسبة فوائده وآثاره غير المرغوب فيها أكثر ملاءمة.
باستخدام الطرق الوراثية الجزيئية ، لم يتم اكتشاف الأشكال المختلفة من المستقبلات فحسب ، ولكن أيضًا الجينات التي ترمز لمستقبلات جديدة لم تكن معروفة من قبل. تم بالفعل تعيين العديد من هذه المستقبلات لفئة معروفة أو أخرى ، وتمت دراسة وظيفتها باستخدام الروابط المقابلة. ومع ذلك ، لم يتم العثور على بروابط لبعض بعض المستقبلات.
إن اكتشاف العديد من الأشكال الإسفنجية لنفس المستقبلات المشفرة بواسطة جينات مختلفة (خاصة إذا كانت الأشكال الإسوية لا تختلف في آليات نقل الإشارات داخل الخلايا وتتفاعل مع نفس الروابط الداخلية) يسمح بتنظيم التعبير عن المستقبلات في خلايا مختلفة بشكل مستقل وفقًا لاحتياجات الجسم في خلايا مختلفة فترات العمر.
غير مستقبلات العمل الدوائي
ليس كل الأدوية تعمل من خلال الهياكل الجزيئية - مستقبلات. تتفاعل بعض الأدوية مع جزيئات أو أيونات صغيرة موجودة في الجسم بشكل طبيعي أو في حالة مرضية أو أخرى. لذلك ، مضادات الحموضة تحييد حمض الهيدروكلوريك في المعدة. يرتبط Mesna (وهو دواء يتم إفرازه بسرعة عن طريق الكلى ويحيد الجذور الحرة) بالأيضات النشطة لبعض الأدوية المضادة للسرطان ، مما يقلل من شدة ردود الفعل السلبية من المسالك البولية. يمكن إدخال عدد من المواد غير النشطة بيولوجيًا (مثل مانيتول) بكميات كافية لزيادة الأسمولية للسوائل البيولوجية ، وبالتالي تغيير توزيع السوائل خارج الخلية والخلوية. مع مساعدة من هذه المواد ، من الممكن زيادة إدرار البول وزيادة مخفي الدم والقضاء على الوذمة الدماغية. بالإضافة إلى ذلك ، يتم استخدامها كمسهلات.
يمكن دمج بعض الأدوية في مكونات الخلية وتغيير وظائفها بسبب أوجه التشابه الهيكلية مع المواد التي تشكل هذه المكونات. على سبيل المثال ، يتم إدراج نظائرها من البيورينات والبيريميدات في الأحماض النووية وتستخدم كعوامل مضادة للفيروسات ومضادة للورم.
AP فيكتوروف "علم الصيدلة السريرية"
كقاعدة عامة ، تعتمد آلية عمل الأدوية على قدرتها على بدء (تحريك) عمليات كيميائية حيوية ن / أو بيوفيزيائية معقدة تؤدي في النهاية إلى تغيير و / أو تحسين النشاط الوظيفي للخلية المستهدفة.
يمكن للأدوية القيام بعملها ضد الأعضاء و / أو الخلايا المستهدفة من خلال:
التفاعل الكيميائي المباشر ؛
التفاعل الفيزيائي الكيميائي على غشاء الخلية ؛
إجراءات على الإنزيمات المتخصصة ؛
الإجراءات المتعلقة بالجينات التنظيمية ؛
الإجراءات على مستقبلات محددة.
التفاعل الكيميائي المباشر LS. آلية عمل الأدوية هذه نادرة جدًا ويمكن تحقيقها خارج الخلية ، على سبيل المثال ، في تجويف المعدة أو الأمعاء. يكمن جوهرها في حقيقة أن الأدوية تدخل في تفاعل كيميائي مباشر مع الجزيئات و / أو الأيونات التي تتشكل في الجسم في حالة طبيعية عندما تحدث حالة مرضية. مثال على التفاعل الكيميائي المباشر هو التفاعل الكيميائي لتحييد حمض الهيدروكلوريك في المعدة عند تناول الأدوية المضادة للحموضة (انظر T. 2 ، ص 112).
التفاعل الفيزيائي الكيميائي للعقاقير على غشاء الخلية. واحدة من الوظائف الرئيسية للغشاء السيتوبلازم هي تنفيذ التبادل الأيوني بين السيتوبلازم والبيئة خارج الخلية. يمكن أن يحدث التبادل الأيوني عبر الغشاء أيضًا من خلال قنوات أيونات الغشاء الخاصة المعتمدة على الجهد - الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والكلور ، إلخ. تتفاعل بعض الأدوية ، التي تصل إلى غشاء الخلية ، مع هذه القنوات وتغير نشاطها الوظيفي. لذلك ، على سبيل المثال ، يستند التأثير المضاد لاضطراب النظم لدواء الفئة IA ، الكينيدين ، إلى قدرته على منع مرور أيونات Na + من خلال قنوات الصوديوم عبر الغشاء (انظر T. 2 ، ص 35).
تأثير المخدرات على الانزيمات المتخصصة. كمية صغيرة نسبيا من الأدوية تدرك تأثيرها الدوائي عن طريق تغيير نشاط بعض الإنزيمات الخلوية المتخصصة. تسمى الأدوية التي تزيد من نشاط الإنزيمات الخلوية محفزات الإنزيمات. يمتلك هذا الإجراء ، على سبيل المثال ، حبوب منع الحمل والعقار الفينوباربيتال المضاد للتشنج ، مما يعزز بشكل كبير نشاط أنزيمات الكبد المجهرية. سيتم النظر في الأهمية البيولوجية لهذا التأثير من الفينوباربيتال وقريبة منه LS أدناه.
تسمى الأدوية التي تمنع نشاط الإنزيمات المتخصصة مثبطات الإنزيم. لذلك ، على سبيل المثال ، المضاد للاكتئاب من مجموعة مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين (MAOs) ، يدرك بيرليندول المخدرات تأثيره المضاد للاكتئاب عن طريق تثبيط نشاط إنزيم MAO في الجهاز العصبي المركزي (انظر T. 1 ، ص 294).
القدرة على تثبيط نشاط إنزيم أستيل كولينيستراز هي أساس النشاط الدوائي للأدوية المضادة للكولين ، على سبيل المثال فيزوستيغمين. من المعروف أنه في ظل الظروف الفسيولوجية ، يعطّل أستيل كولينستريز نشاط (يدمر) أستيل كولين ، وهو ناقل عصبي ينقل الإثارة في مشابك الجهاز العصبي السمبتاوي. فيزوستيغمين ، يقوم بقمع نشاط أستيل كولينيستراز ، يعزز تراكم في المشابك للجهاز العصبي السمبتاوي لنسل أسيتيل كولين الناقل العصبي ، ونتيجة لذلك تزداد لهجة الجهاز العصبي السمبتاوي ، والذي يتجلى على مستوى النظامية ، زيادة ضغط الدم. تلميذ ، الخ
يمكن للأدوية أن تتفاعل بشكل لا رجعة فيه ولا رجعة فيه مع الإنزيمات. على سبيل المثال ، يمنع عقار إنالابريل بشكل عكسي نشاط إنزيم تحويل الأنجيوتنسين ، والذي يستلزم ، على وجه الخصوص ، انخفاض في ضغط الدم ، في حين أن المواد السامة الفوسفورية العضوية تمنع بشكل لا رجعة فيه نشاط أستيل كولين.
تأثير المخدرات على الجينات التنظيمية. يقوم العلماء حاليًا بمحاولات لإنتاج أدوية تحقق آثارها الدوائية من خلال التأثير المباشر على النشاط الفسيولوجي للجينات التنظيمية. يبدو هذا الاتجاه واعداً بشكل خاص بعد فك تشفير بنية الجينوم البشري في عام 2000. يُعتقد أن التطبيع الانتقائي لوظيفة الجينات التنظيمية تحت تأثير العقاقير سيمكّن من تحقيق النجاح في علاج العديد من الأمراض ، بما في ذلك غير القابلة للشفاء سابقًا.
تأثير المخدرات على المستقبلات. قبل الانتقال إلى تفاصيل تفاعل الأدوية مع المستقبلات ، من الضروري توضيح ما نعنيه بمصطلح "المستقبل" (من المستلم اللاتيني - خذ ، خذ).
من خلال علم وظائف الأعضاء ، من المعروف أن مصطلح "المستقبل" يعني تكوينات عالية التخصص قادرة على إدراك وتحويل ونقل طاقة إشارة خارجية إلى الجهاز العصبي. وتسمى هذه المستقبلات الحسية (من اللات. Sensus - الشعور ، والإحساس ، والإدراك).
تشمل المستقبلات الحسية مستقبلات أجهزة السمع ، الرؤية ، الشم ، الذوق ، اللمس ، إلخ. تنتمي المستقبلات الحسية لهذه الأعضاء إلى ما يسمى المستقبلات الخارجية.
إذا كان وجود الأعضاء الحسية التي تستجيب للمنبهات الخارجية للتهيج معروفًا منذ العصور القديمة ، فإن وجود المستقبلات الحسية داخل الجسم كان موضع تساؤل حتى منتصف القرن التاسع عشر. لأول مرة ، اقترح عالم الفيزيولوجيا الروسي آي. ف. بيون وجود مثل هذه المستقبلات داخل الجسم ، والذي أظهر في عام 1866 انخفاضًا في ضغط الدم بسبب تهيج الأبهر في تجربة أرنب. أدى هذا الاكتشاف إلى البحث عن المستقبلات الموجودة داخل الجسم ودراستها ، وكانت هذه المستقبلات نفسها تسمى المستقبِلات.
بحلول بداية القرن العشرين تم الكشف عن عدد كافٍ من المستقبلات الحسية ، وتم إثبات دورها الهام في تنظيم الوظائف الفسيولوجية للجسم.
في عام 1905 ، أثبت J. Langley أنه عندما يتم تطبيق دواء على غشاء الخلية ، فإن التأثير الدوائي يتطور إذا تم تطبيقه فقط على منطقة معينة منه. علاوة على ذلك ، لا يشكل هذا الموقع سوى جزء صغير من المساحة الكلية لسطح الخلية. سمحت هذه الملاحظة لـ J. Langley باستنتاج أن مواقع المستقبلات المتخصصة التي تتفاعل مع المخدرات موجودة على غشاء الخلية.
ومع ذلك ، فإن الأولوية في ابتكار نظرية مستقبلات عمل الأدوية تعود إلى عالم الفيزيولوجيا الألماني P. Ehrlich ، الذي قدم عام 1906 مصطلح "مستقبلات" وصاغ افتراض "الدواء لا يعمل إذا لم يكن مثبتًا على غشاء الخلية". وفقًا لنظرية P. Ehrlich ، يحتوي جزيء الدواء على مجموعتين نشطتين وظيفيًا ، واحدة منها تضمن تثبيتها على سطح الخلية في منطقة مستقبلات الدواء ، وتتفاعل المجموعة الوظيفية الثانية مع المستقبلات وتطلق سلسلة معقدة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير نشاطها الفسيولوجي (الخلوي) .
وهكذا ، في وقت مبكر من بداية القرن 20th. أصبح من الواضح أن هناك على الأقل فئتان من المستقبلات: المستقبلات الحسية التي تنقل المعلومات حول حالة الأعضاء الداخلية وأنسجة الجسم إلى الجهاز العصبي المركزي ؛ مستقبلات وضع العلامات التي تتفاعل مع الأدوية التي تغير النشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة.
تجدر الإشارة على الفور إلى أنه في المستقبل ، في نص الكتاب المدرسي ، من أجل تجنب الالتباس في المصطلحات ، ومستقبلات المخدرات والمواد الفعالة بيولوجيا ، أي المسمى ، أو cytoreceptors. سيتم الإشارة إليها بمصطلح "المستقبلات" ، في حين سيتم الإشارة إلى المستقبلات الحسية عن طريق مصطلح يصف نشاطها الوظيفي ، على سبيل المثال ، "مستقبلات البار" ، "مستقبلات الألم" ، إلخ.
كان اكتشاف P. Ehrlich على غشاء الخلية لمستقبلات الأدوية بمثابة نقطة انطلاق لتطوير العلوم الدوائية ، وخاصة الديناميكا الدوائية ، والتي تتمثل إحدى مهامها الرئيسية في دراسة آليات مستقبلات عمل الأدوية.
حاليًا ، تم الكشف عن بنية عدد كبير من المستقبلات الخلوية ، وميزات تفاعل بعض المركبات النشطة بيولوجيًا معهم ، والتي مكّنت ، من ناحية ، من فهم آلية عمل الأدوية المعروفة ، ومن ناحية أخرى ، كانت الأساس لإنشاء أدوية جديدة فعالة للغاية.
بطبيعة الحال ، من الصعب تخيل أنه خلال التطور ، تم تشكيل مستقبلات للعديد من الأدوية الاصطناعية (التي تم الحصول عليها كيميائيًا) في جسم الإنسان ، خاصة وأن الغالبية العظمى من الأدوية المعروضة في سوق الأدوية الحديثة قد تم تصنيعها في السنوات الخمسين الماضية أو أقل. ثبت أن جهاز المستقبل للخلية هو تشكيل وظيفي قديم للغاية. لذلك ، لا يتم العثور على مستقبلات الأدرينات الكظرية و (pt مستقبلات الأدرينالين ، والتي يؤثر تأثيرها على النشاط الوظيفي للخلية) فقط في الخلايا الحيوانية ، ولكن أيضًا على أغشية الخلايا للخلايا النباتية ، على سبيل المثال ، في خلايا النيتيلا النباتية ، حيث ينظم الغدة الكظرية حركة البروتوبلازم (محتوى الخلية).
ثم ما هي مستقبلات الأدوية التي اكتشفها ب. إيرليك ، ولماذا يتفاعلون معها؟
لا يوجد حاليًا أي شك في أن المستقبلات الدوائية المزعومة هي في الواقع مستقبلات للمواد الداخلية المنشأ (المنتجة في الجسم) النشطة بيولوجيًا المشاركة في تنظيم النشاط الوظيفي للأعضاء الداخلية وأنسجة الجسم. تشتمل هذه المركبات النشطة بيولوجيًا على مواد تم إطلاقها من النهايات العصبية وقت انتقال إشارة العصب ، وكذلك الهرمونات والفيتامينات والأحماض الأمينية ، إلخ. لكل مادة نشطة بيولوجيا ، هناك مستقبلات محددة بدقة لذلك. لذلك ، على سبيل المثال ، يمكن للمادة الفعالة بيولوجيا المنتجة في الجسم ، الأدرينالين ، أن تنشط مستقبلات الأدرينالية والكظرية المحددة بدقة ، وأن تتفاعل الجلوكوكورتيكوستيرويدات - هرمونات قشرة الغدة الكظرية - فقط مع مستقبلات الجلوكورتيكوستيرويد الخاصة بها بدقة.
الأدوية الاصطناعية التي تدرك آثارها من خلال التفاعل مع جهاز مستقبلات الخلية ، في تركيبها الكيميائي ، تشبه إلى حد ما المركبات النشطة بيولوجيا المنشأ والتي تتفاعل مع مستقبلات مماثلة. على سبيل المثال ، عقاقير مضيقات الأوعية التركيبية (التي تسبب تضيق الأوعية) عقاقير فينيليفرين قريبة في تركيبها الكيميائي من مادة النورإيبينيفرين الفعالة بيولوجيا ، وبالتالي ، مثل بافراز النيoreورفين ، لديها القدرة على تحفيز مستقبلات الأدرينالين.
في بعض الأحيان ، نظرًا لخصائص تركيبها الكيميائي ، لا يمكن للعقاقير أن تتفاعل مع المستقبلات نفسها ، ولكن مع الجزء المجاور من غشاء الخلية. لأنه في هذه الحالة ، لا يتفاعل الدواء مع المستقبلات نفسها ، ولكن مع الجزء المجاور من غشاء الخلية ، لا يتحدثون عن تأثير مثير أو مانع على المستقبلات ، ولكن عن تأثير خيفي (من الاسم المستعار اليوناني - تأثير آخر مختلف) أو تأثير. نتيجة لذلك ، يمكن أن يحدث تغيير في كل من بنية الغشاء المجاور للمستقبل والمكونات الفردية للمستقبل نفسه ، الأمر الذي قد يستلزم تغييرًا في حساسية المستقبلات لمادة نشطة بيولوجيًا خاصة به. في الحالات التي تزداد فيها حساسية المستقبِل لمادة نشطة بيولوجيًا ، يتحدثون عن الحساسية (من الحس اللاتيني - الحس) أو التوعية (من الحس اللاتيني - الحساسية) للمستقبل ، وفي الحالات التي تنخفض فيها حساسية المستقبل ، يتكلمون عن الحساسية. مستقبل.
تكمن خصوصية التأثير الخيفي في حقيقة أن الأدوية التي لديها هذا النوع من آلية العمل لا تؤثر بشكل مباشر على انتقال النبض العصبي ، بل تعدله في الاتجاه المطلوب. على سبيل المثال ، تعتمد آلية عمل مزيلات القلق (الأدوية المضادة للقلق ، مرادف: المهدئات) ، والتي في بنيتها الكيميائية مشتقات من البنزوديازيبين ، على ظاهرة الإثارة الخماسية لمستقبلات البنزوديازيبين بعد المشبكي. إثارة هذا الأخير ، بدوره ، يشجع على تنشيط مستقبلات مثبطات ما بعد المشبكية من حمض غاما أمينوبيوتريك (مستقبلات GABA) ، والذي يتجلى سريريا من خلال القضاء على أعراض الأمراض العصبية مثل القلق والقلق والخوف ، وما إلى ذلك.
المستقبلات ، التي تتفاعل مع أي مادة أو دواء نشط بيولوجيًا بأي طريقة كانت تغير الحالة الوظيفية للخلية المستهدفة ، تسمى محددة.
بالإضافة إلى مستقبلات محددة ، يتم عزل ما يسمى المستقبلات الخاصة بالعقاقير. في الأدبيات الطبية المتخصصة ، وتسمى هذه المستقبلات أيضا "مكان فقدان" المخدرات. عن طريق الاتصال بهذه المستقبلات ، لا يكون للعقاقير أي تأثير بيولوجي ، لكنها تصبح غير نشطة بيولوجيًا. مثال على هذا النوع من المستقبلات يمكن أن يكون بمثابة مستقبلات موجودة على بروتينات البلازما ، على وجه الخصوص ، على البروتينات القابلة للذوبان في الماء - الزلال. ستناقش أهمية هذه الظاهرة بالتفصيل أدناه (انظر T. 1 ، ص 72).
إن بنية المستقبلات معقدة للغاية ، ولكن معظمها عبارة عن جزيئات بروتينية كبيرة أو بروتينات جليكوبروتينية ، والتي قد تشمل أيضًا أيونات أو دهون أو أحماض نووية ، إلخ. مستقبلات أي يتميز جزيء البروتين الذي يتكون منه بروتين محدد ومخصص لكل مستقبلات ، وترتيب مكاني لمجموعاته الكيميائية. يمكن دمج جزيء البروتين المكون من المستقبلات (منغمسين) في طبقة ثنائية الشحم من الغشاء الخلوي أو المترجمة داخل الخلية. وتتمثل المهمة الرئيسية لمستقبل الخلية في "التعرف" على إشارة كيميائية تنتقل إليها من خلال مادة و / أو أدوية نشطة بيولوجيًا داخليًا وتحويلها إلى استجابة كيميائية و / أو فيزيائية حيوية للخلية.
كان يعتقد سابقًا أن العقاقير أو المواد النشطة بيولوجيًا الداخلية تتفاعل مع مستقبلات من نوع "المفتاح والقفل" ، أي يمتلك المستقبل مستقبلًا مثل هذا الهيكل الذي يسمح للعقار بالعثور على مستقبلات "لديك" ، والاتصال به ، وكما كان الحال ، "شغّل" و "أطفئه". ومع ذلك ، مع تطور العلوم الطبية ، أصبح من الواضح أن الأنا ليست كذلك. في الوقت الحاضر ، تمت بالفعل دراسة العمليات الجزيئية لتحويل الإشارات خارج الخلية إلى وظيفة الخلايا المنتظمة داخل الخلايا. الآليات التي تؤدي إلى تأثير تفاعل المواد النشطة بيولوجيا أو المخدرات مع المستقبلات.
عند التفاعل مع مستقبلات مادة نشطة بيولوجيا داخلية و / أو L L نشطة مثلها ، يحدث التشكل - تغيير مكاني في شكل جزيء بروتيني كبير ، والذي هو المحرك لعمليات مختلفة داخل الخلايا التي تحدد استجابة الخلية المستهدفة إلى وسيط و / أو عقار. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط مستقبلات الأدرينرجية العضلات الملساء في الشعب الهوائية تحت تأثير الفينوتيرول -2 β 2-adrenostimulator إلى زيادة في نشاط سيكلاز إنزيم أدينيلاتي ، الذي يشجع على تراكم أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (cAMP) في الخلية ، ونتيجة لذلك ، فإن الاسترخاء في الخلية.
من الناحية البيولوجية العامة ، يمكن اعتبار المستقبلات الخلوية "أعضاء حسية" متخصصة بدقة في الخلايا ، والتي من خلالها تتصور "معلومات" تنبثق ، على سبيل المثال ، من الجهاز العصبي المركزي و / أو جهاز الغدد الصماء. على الرغم من الدور الهام لجهاز المستقبلات ، فإن المستقبلات تشغل فقط جزءًا ضئيلًا من غشاء الخلية. على سبيل المثال ، لا يشغل جهاز مستقبلات M-cholinergic لخلية ما يزيد عن 1/6000 من مساحتها.
دراسة خصائص تفاعل الأدوية مع المستقبلات ، من ناحية ، تسمح لنا بفهم أساس الآلية الجزيئية لعملها ، ومن ناحية أخرى ، تقدم معلومات حول التغييرات التي ينبغي إجراؤها في هيكل الأدوية لتعزيز قدرتها على التفاعل مع هذا المستقبل ، أي . يسمح التوليف المستهدف من العقاقير جديدة فعالة للغاية.
في ظل الظروف الفسيولوجية ، لا تعمل المستقبلات الخلوية المختلفة بشكل مستقل ، ولكنها في تفاعل مستمر مع بعضها البعض ، وبالتالي تنظيم النشاط المحدد للخلية. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط مستقبلات القلب الأدرينالية القلبية عن طريق إفراز البروتينات الداخلية ، على وجه الخصوص ، إلى زيادة عدد انقباضات القلب ، وتفعيل مستقبلات M-cholinergic لخلايا القلب عن طريق الأسيتيل كولين ، على العكس من ذلك ، يؤدي إلى انخفاض في عدد تقلصات القلب.
وقدم مساهمة كبيرة لفهم آليات مستقبلات عمل المخدرات من خلال اكتشاف مستقبلات ما قبل وبعد المشبكي. إن Synapse (من synapsis اليونانية - اتصال ، اتصال) هي منطقة اتصال متخصصة بين الخلايا العصبية أو غيرها من الهياكل المثيرة للجسم ، مما يضمن نقل المعلومات الواردة والحفاظ على أهميتها المعلوماتية. بدأت دراسة التركيب والدور الوظيفي للمتشابك في نهاية القرن التاسع عشر. بعد ذلك ، اقترح عالم الأنسجة الأسباني S. Ramon n Cajal (S. Ramon في Cajal) وجود نظام نقل متخصص في الجهاز العصبي المركزي. حصل Synapses على اسمه في عام 1897 ، عندما اقترح عالم الفيزيولوجيا الإنجليزي C. Sherrington هذا المصطلح للإشارة إلى منطقة الاتصال بين الخلايا العصبية.
حاليًا ، هناك ثلاثة أنواع من عمليات المزامنة:
1) المشابك "الكهربائية" التي يتم فيها نقل المعلومات عن طريق نقل إشارة كهربائية من الغشاء قبل المشبكي. هذا النوع من المشبك يسمى efaps (من اليونانية. Ephapsis - ضيق الاتصال)؛
2) المشابك "الكيميائية" التي تنتقل فيها المعلومات من خلال المواد الفعالة النشطة بيولوجيا - الناقلات العصبية (من اليونانية. العصب العصبي واللاتينية. الوسيط - الوسيط ؛ مرادف: الوسيط) ؛
3) المشابك "المختلطة" التي يتم فيها نقل المعلومات كيميائيًا وكهربائيًا.
تتحقق الآثار الدوائية للغالبية العظمى من الأدوية التي تؤثر على وظائف المشابك العصبية من خلال تأثيرها على القوطي أو مرحلة أخرى من انتقال الإشارات في المشابك الكيميائية ، أي في نقاط الاشتباك العصبي من النوع الثاني.
وكقاعدة عامة ، يتم تصنيف المشابك الكيميائية بواسطة ناقلات عصبية تنقل نبضات الأعصاب فيها ، على النحو التالي:
يطلق على المشابك التي يعمل فيها الأسيتيل كولين كوسيط ؛
تسمى نقاط التشابك التي تعمل فيها الأدرينالين والنورادرينرين كوسيط الأدرينالية ؛
تسمى المشابك التي يعمل فيها ATP والأدينوسين كوسيط للبيرينيرجيك ؛
يطلق على المشابك التي يعمل فيها حمض غاما أمينوبيريكريك كوسيط اسم GABA-ergic ، إلخ.
هيكل المشبك حاليا مفهومة جيدا. يتكون المشابك من عملية ما قبل المشبكية لخلية عصبية (نهاية محور عصبي) وجهاز استقبال "إشارة" موجود على غشاء خلية فاعلة ("تنفيذية").
يفقد محور عصبون الخلايا العصبية الفاعلة ، وهو يقترب من خلية المستجيب ، غمد المايلين ، ويتسع ويشكل سماكة ما قبل المشبك (الشكل 1.5). يُطلق على سطح العصب الذي ينتهي بغشاء الخلية في الخلية المستحثة الغشاء قبل المشبكي. يُطلق على موقع الخلية المؤثرة المقابلة للغشاء قبل المشبكي الغشاء التالي المشبكي (انظر الشكل 1.5). اعتمادًا على الميزات الهيكلية للمشابك ، قد يكون للغشاء قبل المشبكي طيات أكثر أو أقل ، وبالتالي يحتوي على مساحة أكبر أو أصغر. في المشابك الكيميائية ، لا يلامس الغشاء قبل المشبكي مباشرة الغشاء بعد المشبكي ، لكنه منفصل عنه بمسافة صغيرة تسمى الشق المشابك (انظر الشكل 1.5).
سماكة ما قبل المشبك ، أي يحتوي الجزء الأخير من المحور العصبي على عدد أكبر من الميتوكوندريا ، عضيات داخل الخلايا تشارك في تخليق وتراكم الطاقة ، وهو أكبر من جسم الخلايا العصبية ، مما يدل على شدة عمليات الطاقة التي تحدث في هذا القسم من الخلية العصبية. بالإضافة إلى الميتوكوندريا ، تحتوي ثخانات ما قبل المشبك على عدد كبير من الحويصلات الصغيرة - حويصلات. في المتوسط \u200b\u200b، يوجد حوالي 20.000 حويصلة في سماكة قبل المشبكية واحدة. توجد الأخيرة بشكل غير متساوي في سماكة ما قبل المشبكي ، وكقاعدة عامة ، يقع معظمها بالقرب من الغشاء قبل المشبكي. يتم تصنيع الناقل العصبي في الجسم ومحور العصبون ويتراكم في الحويصلات. تحتوي كل حويصلة على عدة آلاف من جزيئات الناقل العصبي (من 000 1 إلى 000 50). عند حدوث نبضات عصبية ، تندمج الحويصلة مع الغشاء قبل المشبكي ويتم إفراز الناقل العصبي في الشق التشابكي (انظر الشكل 1.5).
التين. 1.5. رسم تخطيطي لهيكل المشبك "الكيميائي":
هي صورة تخطيطية ؛ ب - صورة مجهرية إلكترونية ؛ 1- نهاية العصب قبل المشبكي 2 - الغشاء prssynaptic. 3 - غشاء ما بعد المشبكي ؛ 4 - شق متشابك. ب - الحويصلة ؛ NM - ناقل عصبي. P - مستقبلات ما بعد المشبك: OZ - "عكس" القبض على الناقل العصبي. SF هو إنزيم متخصص يدمر الناقل العصبي الزائد في شق متشابك
توجد تشكيلات مستقبلات نشطة وظيفيا على الغشاء بعد المشبكي ، والتي تكون قادرة على التفاعل مع الناقل العصبي المنطلق من الغشاء قبل المشبكي خلال مرور الدافع العصبي. تسمى المستقبلات الموجودة على الغشاء بعد المشبكي مستقبلات متشابك أو ما بعد المشبكي في الأدبيات الطبية المتخصصة. يُقصد بالمستقبلات بعد المشبكي الجزيئات الكبيرة من طبيعة البروتين الموجودة في الغشاء بعد المشبكي مع بنية ووظيفة محددة سلفا وراثيا ، وقادرة على التفاعل بشكل عكسي مع الناقلات العصبية و / أو العقاقير بسبب المجموعات الوظيفية للمركز النشط (جزء "التعرف" من الجزيء الكبير).
انتقال الإشارات العصبية في المشابك هو كما يلي: تحت تأثير الحافز العصبي ، تنتقل الحويصلات إلى الغشاء قبل المشبكي ويتم إفراز الناقل العصبي عن طريق إفراز الخلايا في الشق المتشابك (انظر الشكل 1.5). يصل ناقل الحركة العصبي المنطلق إلى الشق التشابكي إلى الغشاء بعد المشبكي ، حيث يتفاعل مع مستقبلات ما بعد المشبكي ، ويؤدي إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية و / أو الفيزيائية الحيوية ، والنتيجة هي الاستجابة الفسيولوجية للخلية المستهدفة. ومع ذلك ، لا تصل كل كمية الناقل العصبي الذي تم إطلاقه إلى مستقبلات ما بعد المشبك وتتفاعل معها. يتم التقاط جزء من الناقل العصبي بواسطة الغشاء قبل المشبكي و "العودة" إلى مواقع التخزين. وتسمى هذه الظاهرة ظاهرة امتصاص الناقلات العصبية.
يتم تدمير الكمية المتبقية من مستقبلات الناقل العصبي غير المتفاعلة في شق متشابك بواسطة إنزيمات متخصصة. وتسمى هذه الظاهرة تدهور الناقلات العصبية. على سبيل المثال ، يحفز إنزيم أسيتيل كولينيستراز (يسرع) عملية التحلل (التدمير) في شق التشابك العصبي أستيل كولين.
على عكس الناقل العصبي ، فإن منتجاته الأيضية لها نشاط ناقل عصبي. العملية الكاملة لتفاعل الناقل العصبي مع المستقبلات وتدمير فائضه بواسطة إنزيم معين قصيرة للغاية ولا تتجاوز 2 مللي ثانية (1 مللي ثانية \u003d 0.001 ثانية).
يتم تفسير هذه المدة القصيرة لهذه العملية ، من ناحية ، من خلال الإطلاق السريع للغاية للناقل العصبي من المستقبلات ، ومن ناحية أخرى ، بالمعدل المرتفع للتثبيط الأنزيمي للناقل العصبي في المأوى التشابكي.
يمكن تغيير النشاط الوظيفي الأساسي للمشابك كما يلي:
لتسريع أو تقليل أو منع التوليف و / أو التهدم (التدمير) للناقل العصبي في النهاية قبل المشبكي. نتيجة لذلك ، فإن محتوى الناقل العصبي ، ونتيجة لذلك ، فإن شدة نشاطه الفسيولوجي سوف تتغير إلى حد ما.
على سبيل المثال ، تمنع reserpine المتعاطفة تراكم الكاتيكولامينات في الحويصلات المشبكية حتى يتم إفراغها بالكامل. ونتيجة لذلك ، تنخفض بشكل حاد كمية النوربينيفرين الناقلة العصبية التي يتم إطلاقها في الشق التشابكي. على مستوى النظام ، يتحقق هذا التأثير في شكل انخفاض في ضغط الدم. بعض الأدوية لا تؤثر بشكل مباشر على محتوى الناقلات العصبية في النهاية قبل المشبكية ، ولكنها تمنع نشاط الإنزيمات التي تدمرها. وبالتالي ، فإن عددا من مضادات الاكتئاب تعمل. على سبيل المثال ، يمنع بيرليندول المضاد للاكتئاب (يثبط) نشاط إنزيم أحادي الأمين أوكسيديز في الإنهاء قبل المشبكي ، ونتيجة لذلك ، يزيد من تركيز الناقلات العصبية مثل النوربينيفرين والدوبامين والسيروتونين فيه. سريريًا ، يتجلى تأثير بيرليندول هذا في انخفاض مشاعر القلق والخوف ، وتحسين الحالة المزاجية ، وزيادة النشاط البدني ، وما إلى ذلك ؛
تغيير (تسهيل ، تعقيد) قدرة الناقل العصبي على اختراق الغشاء قبل المشبكي ، وبالتالي ، زيادة أو تقليل كمية الناقل العصبي الذي تم إطلاقه في شق متشابك مع كل نبضة.
على سبيل المثال ، يسهل الأمفيتامين المنشط النفسي إطلاق الكاتيكولامينات في المشابك العصبية الأدرينالية للجهاز العصبي المركزي ، وبالتالي يزيد من محتواها في شق المشابك العصبية. سريريا ، ويتجلى هذا التأثير من المخدرات في تحسن الحالة المزاجية ، ضجة كبيرة من قوة ، وزيادة الأداء. توكسين التيتانوس يمنع إطلاق النواقل العصبية المثبطة (GABA ، الجلايسين) في الجهاز العصبي المركزي ، وبالتالي يقلل بشكل حاد من محتواها في شق المشابك ، والذي يتجلى سريريًا من خلال تطوير النوبات ؛
منع أو حفز امتصاص الناقلات العصبية بواسطة الغشاء قبل المشبكي ، وبالتالي زيادة أو تقليل تركيز الناقلات العصبية في شق متشابك.
على سبيل المثال ، يمنع إيميبرامين المضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات امتصاص نوريإبينفرين الناقل العصبي بواسطة الغشاء قبل المشبكي ، وبالتالي يزيد تركيزه بشكل حاد في الشق التشابكي. سريريًا ، يتجلى تأثير إيميبرامين هذا في تحسن الحالة المزاجية وزيادة النشاط العقلي والبدني ؛
تحفيز أو عرقلة نشاط الأنزيمات التي تدمر الناقل العصبي في شق متشابك.
على سبيل المثال ، يقلل عقار فيستيجمين دواء مضادات الكولين من نشاط إنزيم أستيل كولين إستراز ، الذي يدمر أستيل كولين الناقل العصبي في الشق المتشابك ، ويساهم بالتالي في زيادة تركيزه ، والذي يمكن أن يتجلى سريريًا ، على وجه الخصوص ، من خلال انخفاض الضغط داخل العين وانقباض الضغط داخل العين.
تحفيز أو منع مستقبلات ما بعد المشبك ، أي تقليد أو منع تأثير الناقلات العصبية.
على سبيل المثال ، المسكنات المخدرة التي تثير مستقبلات الأفيون بعد المشبكي ، وبالتالي تحاكي تأثير الناقلات العصبية - مضادات الإنفكالين. Strychnine ، عن طريق منع مستقبلات جليكاين الناقل العصبي المثبط ، يعيق إدراك تأثيره المانع ؛ ونتيجة لذلك ، فإن strychnine بجرعات عالية يسبب النوبات.
التين. 1.6. تمثيل تخطيطي لتوطين المستقبلات قبل وبعد المشبكية كما يتضح من المشبك الأدرينالي (شرح في
NM - ناقل عصبي. م 2 (-) - مستقبلة مغايرة مغايرة قبل الكليني "مثبطة" ؛ (1 (+) - مستقبلات مستقبلات ما قبل المشبك "منشّطة" ؛ β - مستقبلات ما بعد المشبك الأدرينالية
بالإضافة إلى المستقبلات الموجودة على الغشاء ما بعد المشبكي ، أي مستقبلات ما بعد المشبك ، المستقبلات الموجودة على الغشاء قبل المشبكي ، أي مستقبلات ما قبل الولادة (الشكل 1.6). على الرغم من حقيقة أن كلا من مستقبلات ما قبل وما بعد المشبك يمكن تحمسها بواسطة نفس الناقل العصبي ، إلا أن الدور الوظيفي لهذه التشكيلات المستقبلات في المشابك العصبية مختلف. إذا كانت مستقبلات ما بعد المشبك هي الحلقة الأخيرة لنقل النبض العصبي إلى العضو المستجيب ، أي توفير توصيل أحادي الاتجاه لنبضة عصبية من المركز إلى المحيط ، ثم مشاركة المستقبلات قبل المشبكية في
تنظيم نشاط الناقل العصبي للمشابك ، أي تؤثر إلى حد ما على عمليات إطلاق و / أو تركيب ناقل عصبي فيه. يجب التأكيد على أن مستقبلات ما قبل المشبك لا تشارك مباشرة في توصيل النبض العصبي من الخلايا العصبية إلى العضو المستجيب.
تنقسم مستقبلات ما قبل المشبك إلى مجموعتين كبيرتين: مستقبلات الجهاز العضلي الهضمي ومستقبلات التصلب المتعدد (انظر الشكل 1.6).
تشتمل المستقبلات التلقائية قبل المشبكية على مستقبلات متحمسة بواسطة ناقل عصبي خاص بها لهذا المشبك.
على سبيل المثال ، في المشابك المترجمة في منطقة التلامس بين الأعصاب الجسدية والعضلات المخططة ، عندما يحتوي الناقل العصبي على فائض من أستيل كولين في شق متشابك ، يتفاعل مع مستقبلات ما قبل المشبكية ، فإنه يحول دون إطلاق جزء جديد من الناقل العصبي الإثارة من المستقبلات قبل المشبكي ينظم الافراج عن أستيل كولين من المحطات قبل المشبكي.
ومع ذلك ، على الغشاء قبل المشبكي ، بالإضافة إلى مستقبلات مستقبلية ، أي مستقبلات حساسة للناقل العصبي الذي ينقل الإثارة في مشبك معين ، يمكن تحديد موقع المستقبلات التي ليست حساسة للناقل العصبي الذي ينقل الإثارة في مشبك معين ، ولكن التي تتفاعل مع نوع آخر من الناقل العصبي.
على سبيل المثال ، على الغشاء قبل المشبكي المتشابك ، والذي يكون فيه الأسيتيل كولين هو الناقل العصبي ، يمكن تحديد مستقبلات ما قبل المشبك الحساسة لنورإيبينيفرين الناقل العصبي. ويسمى هذا النوع من مستقبلات ما قبل المشبك مستقبلات التثدي المتغاير.
وبالتالي ، فإن المشبك عبارة عن تشكيل تشريحي وظيفي معقد يضمن انتقال النبض العصبي من خلية عصبية إلى خلية عصبية أو من خلية عصبية إلى خلية مستجيب.
تسلسل النشاط الوظيفي للتشابك (مراحل انتقال متشابك) هو كما يلي:
توليف وتراكم ناقل عصبي في الحويصلات المترجمة في ثخانة ما قبل المشبكي (يحدث تركيب ناقل عصبي ليس فقط في ثخانات ما قبل المشبكية ، ولكن أيضًا في الخلايا العصبية والمحاور العصبية) ؛
الافراج عن الناقل العصبي في شق متشابك في وقت مرور الدافع العصبي.
تفاعل الناقل العصبي مع مستقبلات ما بعد المشبكية ، مما يستلزم تنشيط المستقبلات وتغيير في النشاط الوظيفي للخلية المؤثرة ؛
تثبيط الناقلة العصبية (الأنزيمية) و / أو إعادة امتصاصها بواسطة الغشاء قبل المشبكي ، أي استعادة قدرة المشبك على نقل دفعة عصبية مرة أخرى إلى خلية مستجيب.
تشتمل عمليات المزامنة على الخصائص الأساسية التالية:
التوصيل الأحادي للإثارة (يمكن أن تنتقل النبضات العصبية فقط من الغشاء قبل المشبكي إلى الغشاء ما بعد المشبكي) ؛
تأخير متشابك ، أي يقضي وقت معين في نقل نبضات العصب في المشبك. (سرعة انتقال التشابك تقل في المتوسط \u200b\u200bأكثر من 10 أضعاف سرعة انتشار النبضة العصبية عبر العصب. بالنسبة للتشابك الكيميائي ، يتراوح عادةً من 0.2 إلى 0.5 مللي ثانية) ؛
التعب - انخفاض تدريجي أو وقف تام لنقل دفعة عصبية مع تحفيز عصبي طويل. أساس هذه الظاهرة هو ، من ناحية ، استنفاد احتياطيات الناقل العصبي في ثخانات ما قبل المشبك ، ومن ناحية أخرى ، انخفاض في الحساسية لمستقبلات ما بعد المشبك للناقل العصبي ؛
حساسية عالية من التكوينات متشابك للأدوية والسموم.
إن خاصية العقاقير التي تؤثر على النشاط الوظيفي للمشابك الموجودة في مختلف أعضاء وأنسجة الجسم تعتمد على الخاصية الأخيرة للمشابك. يجب التأكيد على أن هدف الفعل الدوائي يمكن أن يكون في أي مرحلة من مراحل الانتقال المتشابك. كما تستخدم الأدوية التي تؤثر على انتقال متشابك ، يتم استخدام نظائرها الخارجية من الناقلات العصبية والسلائف الكيميائية وغيرها من المواد النشطة بيولوجيا التي يمكن أن تغير بأي حال من النشاط الوظيفي للمشابك.
تجدر الإشارة إلى أن العديد من الأدوية لا تحتوي إلا على نقاط متعددة من تطبيق التأثير على مستوى المشبك. لذلك ، على سبيل المثال ، لا يمنع بيرليندول المضاد للاكتئاب فقط نشاط إنزيم أوكسيديز أحادي الأمين في شق متشابك ، ولكنه أيضًا يمنع امتصاص النورإيبينيفرين بواسطة الغشاء قبل المشبكي.
فيما يتعلق بترجمة المستقبلات إلى المشبك ، يمكن تقسيمها إلى ما قبل المشبكي ، بعد المشبكي و خارج المشبك. الأخيرة ، على سبيل المثال ، تشمل المستقبلات الموجودة على أغشية الخلايا من الصفائح الدموية.
من وجهة نظر تضاريس الخلية (الموقع) ، يمكن أيضًا تصنيف المستقبلات وفقًا لموقعها على الهياكل الخلوية على النحو التالي:
مستقبلات الغشاء - المستقبلات الموجودة على الغشاء السيتوبلازمي ؛
المستقبلات الخلوية - المستقبلات الموجودة على التكوينات داخل الخلايا ؛
المستقبلات النووية - المستقبلات الموجودة على غشاء نواة الخلية.
كما ذُكر سابقًا ، نتيجة للتفاعل مع مستقبلات المواد أو الأدوية البيولوجية الداخلية ، يتغير النشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة. يمكن تنفيذ هذه العملية بطرق مختلفة ، محددة بدقة لأنواع مختلفة من المستقبلات. وفقًا لهذا ، يتم تمييز أربعة أنواع من المستقبلات حاليًا ، ولكل منها مستقبله ، يختلف اختلافًا جذريًا عن الآخر ، حيث تبدأ إشارة من المستقبل سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية و / أو البيوفيزيائية تؤدي إلى تغيير في الحالة الوظيفية للخلايا المستهدفة.
يتم ترجمة الأنواع الثلاثة الأولى من المستقبلات على غشاء الخلية (السيتوبلازم) ، والنوع الرابع من المستقبلات يشتمل على مستقبلات خلوية ونووية.
تشتمل مستقبلات النوع الأول على مستقبلات خلوية (غشاء) تدرك آثارها من خلال ما يسمى بروتينات مجموعة الإشارة (الشكل 1.7).
في المرحلة الأولى ، تتعرف المادة أو الدواء النشط بيولوجيًا ، "الصعود" إلى غشاء الخلية ، على "المستقبِل وتتفاعل معه ، وبعد ذلك ينشط المستقبِل بروتين إشارة G متخصص موجود على السطح الداخلي للغشاء. علاوة على ذلك ، يغير بروتين G المنشط النشاط الوظيفي لعنصر المستجيب الداخلي ، والذي ، كقاعدة عامة ، هو إنزيمات. ثم يقوم عنصر المستجيب ، وهو إنزيم ، بتنشيط مرسال ثانوي ، أو مرسال ثانوي ، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير النشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة.
مستقبلات الخلايا من النوع الأول ، أي مستقبلات مترافقة مع إشارة البروتينات G- تشبه هيكليا مع بعضها البعض ، وفي تنظيمها المكاني أنها سربنتين (من الثعبان الفرنسي - ثعبان ، الكرة) هيكل (الشكل 1.8).
التين. 1.7. هيكل مستقبلات النوع 1 (شرح في النص)
التين. 1.8. التمثيل التخطيطي لهيكل "أفعواني"
مستقبلات:
N هو جزء polypeptide من المستقبلات الموجود فوق غشاء الخلية ؛ C هو الجزء متعدد الببتيد للمستقبل الموجود تحت غشاء الخلية ؛ AC - المركز النشط للمستقبلات التي يتفاعل معها الدواء ؛ انتقل إلى ناقل عصبي ؛ ATP - أدينوسين ثلاثي الفوسفات - مراسلة ثانوية؛ cAMP - أحادي فوسفات الأدينوسين الدوري ؛ 5-AMP - أحادي الفوسفات الأدينوزين -5 ؛ PDE - فسفوديستريز ؛ R. RC - إنزيم يعتمد على الكامب (كيناز البروتين) مع وحدات فرعية تنظيمية وحفزية (تسريع التفاعل) ؛ 1-VII - سلاسل متعددة الببتيد لمستقبلات السربنتين
تشمل مستقبلات السربنتين سلاسل بولي ببتيد ملتوية (الببتيد مركب عالي الوزن الجزيئي ، وهو عبارة عن سلسلة من بقايا الأحماض الأمينية المترابطة) التي تخترق غشاء الخلية سبع مرات.
يمكن أن ترتبط المواد أو العقاقير النشطة داخليًا بالبيولوجي بما يسمى "الجيب" المتكون من سلسلة بولي ببتيد والتي تقع في ثخانة غشاء الخلية ، مما يستلزم تكوين إشارة تنشيط ، تنتقل إلى أجزاء من سلسلة المستقبلات الموجودة في السيتوبلازم في الخلية. تتفاعل بروتينات الإشارة G مع
سرقت (داخل الخلايا) مقاطع من الأرض وسلسلة الببتيد. تنشيط وإطلاق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير نشاطها الوظيفي حول الخلية المستهدفة ، أي بدء استجابة الدوائية الأولية.
حاليا ، هناك عدة أنواع من بروتينات إشارة G معروفة.
إشارة G ، البروتينات. تقوم بروتينات الإشارة هذه ، كقاعدة عامة ، بتنشيط عنصر مستجيب - سيكلز إنزيم أدينيلات ، والذي بدوره يحفز التوليف في الخلية (من ATP) من أحادي فوسفات أحادي الفوسفات الرسول الثانوي (cAMP). الدور البيولوجي لل cAMP كرسول ثانوي مهم جدا. على سبيل المثال ، تستلزم زيادة محتواه في خلايا القلب زيادة في وتيرة وقوة تقلصات القلب. بالإضافة إلى ذلك ، تؤدي الزيادة في تركيز cAMP في الخلايا المستهدفة المختلفة إلى استرخاء العضلات الملساء للأوعية والشعب الهوائية وتعبئة احتياطيات الطاقة (تسوس الكربوهيدرات في الكبد) ، وتمنع القدرة التجميعية للصفائح الدموية ، وتقلل من حدة عضل الرحم (عضلة الرحم) ، إلخ.
ينتمي عدد من الناقلات العصبية ، مثل الأدرينالين (عن طريق تنشيط مستقبلات الأدرينالين)) ، الدوبامين (عن طريق تنشيط مستقبلات الدوبامين D 1) ، والأدينوسين (عن طريق تنشيط مستقبلات الأدينوساين A 2) ، إلى مواد نشطة بيولوجيا داخلية ذات قدرة على تنشيط بروتينات Gs. الهستامين (عن طريق تنشيط مستقبلات الهستامين G 2) ، السيروتونين (عن طريق تنشيط مستقبلات السيروتونين 5-HT 4) ، بالإضافة إلى عدد من الهرمونات ، على سبيل المثال ، فاسوبريسين (عن طريق تحفيز مستقبلات V2 - فاسوبريسين) ، إلخ.
إشارة G ط البروتينات. على عكس بروتينات الإشارة G ، فإن تنشيط بروتينات الإشارة G i لا يحفز ، ولكن يمنع نشاط عنصر المستجيب ، وهو إنزيم cyclase adenylate ، مما يؤدي إلى انخفاض في تركيز cAMP في الخلايا المستهدفة للرسول الثانوي. يؤدي الانخفاض في محتوى cAMP في الخلايا المستهدفة إلى انخفاض في تقلصات القلب وزيادة في نبرة الأوعية الدموية والشعب الهوائية ، أي التأثير المعاكس للزيادة في محتوى cAMP على الخلايا المستهدفة. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك عدد من بروتينات G i الموصلة في تنظيم النشاط الوظيفي لقناة الغشاء الأيوني Ca 2+ و K +.
هناك عدد من الناقلات العصبية ، على سبيل المثال ، الأدرينالين والنورادرينالين (عن طريق تنشيط مستقبلات مستقبلات 2) ، الدوبامين (عن طريق تنشيط مستقبلات الدوبامين D 2) ، ينتمي الأدينوسين (عن طريق تنشيط A 1 ، إلى مواد نشطة بيولوجيا داخلية قادرة على تنشيط الإشارات البروتينية من النوع I). مستقبلات الأدينوزين) ، الأسيتيل كولين (عن طريق تنشيط مستقبلات المسكارين M 2 و M 4) ، إلخ.
بروتينات إشارة G ^. تساهم بروتينات التشوير هذه في تنشيط عنصر مستجيب آخر للخلايا المستهدفة ، وهو إنزيم الفسفوريلاز C ، والذي يحفز بدوره تكوين رسل ثانوي ، ديايسيل جلسرين (DAG) وإينوسيتول-1،4،5-فوسفات (ITP) في الخلايا المستهدفة. يرتبط أولهما (DAG) بغشاء الخلية ويبدأ تفاعلات كيميائية حيوية تشارك في تنظيم الحالة المقلصية ونمو وتقسيم الخلية وإفراز هرمونات معينة عن طريق الخلايا المستهدفة. تحت تأثير إنزيم phospholipase A 2 ، يمكن استقلاب DAG إلى حمض الأراكيدونيك ، الذي يشارك في تخليق المواد النشطة بيولوجيًا مثل الإيكوسانويدات - البروستاجلاندين ، البروستيكلين ، الثرومبوكسان ، اللوكوتريين (انظر T. I ، ص 478).
الرسول الثانوي الثاني ، ITF ، غير مثبت على غشاء الخلية وينتقل إلى وسط الخلايا (السيتوسول) ، حيث يبدأ في إطلاق أيونات الكالسيوم + من مستودعات الخلايا ، أي يعزز انتقال أيونات Ca 2+ غير النشطة إلى النموذج النشط.
يعتبر العديد من الباحثين أن أيونات الكالسيوم + 2 هي رسول ثلاثي أو وسيط. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن دور أيونات Ca 2+ في تنظيم النشاط الوظيفي للخلايا مهم للغاية. يمكن لأيونات الكالسيوم + دخول الخلية من البيئة الخارجية من خلال قنوات أيون غشاء خاص و / أو إطلاقها من مستودعات الخلية. المستودع الرئيسي (موقع تراكم أيونات Ca 2+ غير النشطة) في الخلية هو الشبكة الإندوبلازمية أو الساركوبلازمية (الساركوبلازماتيكيات الشبكية ، مرادف: الشبكية الشبكية - العضلية داخل الخلايا ، والتي هي عبارة عن نظام للأنابيب والخزانات الموجودة في الغشاء الخلوي ؛ نقل المواد في السيتوبلازم). تتفاعل أيونات الكالسيوم الحرة (النشطة) القادمة من الشبكة الساركوبلازمية إلى السيتوبلازم مع بعض بروتينات الكالسيوم المرتبط ، والتي من أهمها الهيموديولين. يؤدي مركب "هودودولين-كا 2+ "و / أو مجمعات أيونات الكالسيوم + مع بروتينات أخرى مرتبطة بالكالسيوم إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية في الخلية. نتيجة لذلك ، اعتمادًا على الأعضاء المستهدفة التي تحدث فيها هذه العملية ، يتم البدء في زيادة وظيفة الانقباض لعضلة القلب والعضلات الهيكلية ، وزيادة في لهجة العضلات الملساء للأوعية الدموية والقصبات الهوائية والرحم ، وزيادة في النشاط الإفرازي للأنسجة الغدية ، وتحفيز إطلاق النواقل العصبية من النهايات العصبية ، وما إلى ذلك. . وقد ثبت أيضًا أن أيونات Ca 2+ لديها القدرة على زيادة نشاط الإنزيمات المشاركة في البروتين والكربوهيدرات وأيض الدهون.
بالإضافة إلى العلاقة المباشرة بين المرسلين الثانويين - DAG و ITF ، وبالتالي ، إشارة بروتينات G q ، فإن أيونات Ca 2+ في الظروف الفسيولوجية لها تفاعل معقد إلى حد ما مع برنامج messenger الثانوي cAMP ، الذي يتم تنظيم نشاطه بواسطة بروتينات G s و G i. وهكذا ، فقد تبين أن أيونات الكالسيوم الحرة التي تدخل السيتوبلازم في الخلية العصبية من خلال نظام الهليودودولين- كا 2 + تؤدي إلى انخفاض في محتوى iAMP في الخلية. في الوقت نفسه ، للحفاظ على الحالة المفتوحة لقنوات أيون الكالسيوم في الخلية ، من الضروري تركيزات عالية من cAMP ، أي إن النقص في محتوى cAMP الذي بدأه معقد الهليودودين- Ca 2+ يستلزم إيقاف تناول أيونات Ca 2+ المجانية في السيتوبلازم. من ناحية أخرى ، هناك دليل على أن برنامج cAMP الثانوي للرسول يعزز امتصاص أيونات الكالسيوم الحرة من قبل الشبكة الساركوبلازمية ، أي يعزز انتقال أيونات الكالسيوم من الشكل الحر النشط إلى النموذج غير النشط.
نتيجة لزيادة محتوى المرسلين الثانويين في الخلايا المستهدفة - DAG و ITF - يزداد حجم العضلات الملساء ويزيد إفراز الغدد ويتم تسهيل إطلاق الناقلات العصبية من النهايات قبل المشبكية وقدرة التجميع للصفائح الدموية وما إلى ذلك.
تشتمل المواد الفعالة بيولوجيا الداخلية ذات القدرة على تنشيط بروتينات إشارة C q على الناقلات العصبية مثل النورإيبينيفرين (عن طريق تنشيط مستقبلات مستقبلات 1) ، الأسيتيل كولين (عن طريق تنشيط مستقبلات المسكارين M 1 و M 3) ، السيروتونين (بسبب تنشيط مستقبلات السيروتونين مستقبلات 5-HT 2a) ، الهستامين (بسبب تنشيط مستقبلات الهستامين H 1) ، وكذلك غيرها من المواد الفعالة بيولوجيا المنشأ ، على سبيل المثال ، براديكينين وأنجيوتنسين.
حاليًا ، بالإضافة إلى إشارة البروتينات G-G (G s ، G | ، G q) ، تم التعرف على بروتينات G إشارة أخرى ، G s ، G i ، G q ، ولا يزال الدور الفسيولوجي غير واضح تمامًا. ولكن في الوقت نفسه ، هناك دليل على أن إشارة C o بروتين ، على سبيل المثال ، تشارك في تنظيم النشاط الوظيفي لقنوات أيون الغشاء.
الوحدة الوظيفية لمستقبلات النوع 11 هي غشاء (اختراق كامل سماكة غشاء الخلية) بروتين (إنزيم). المستقبلات نفسها تتكون من شظايا متطابقة ، والتي تسمى المونومرات. تقع المونومرات على مسافة ضئيلة من بعضها البعض ، ويتألف المونومر نفسه من وحدتين فرعيتين نشطتين وظيفيًا - مجالان ، مترابطان بقطعة بولي ببتيد تتقاطع مع غشاء طبقة ثنائية الشحوم (الشكل 1.9). تبرز الوحدة الفرعية للمونومر فوق السطح الخارجي للغشاء وتكون مسؤولة عن ربط المستقبلات بالمواد النشطة بيولوجيا ، وتغمر الوحدة الفرعية P في السيتوبلازم في الخلية.
التين. 1.9. هيكل مستقبلات النوع الثاني (شرح في النص): 1 - وحدة فرعية من مونومر. 2 - sub وحدة فرعية من مونومر
بعد ربط المادة الفعالة بيولوجيًا بوحدة α الفرعية للمستقبل ، يتغير المستقبِل من حالة أحادية الخاملة إلى حالة خافتة نشطة تتجمع فيها أحاديتان في مستوى الغشاء (انظر الشكل 1.9). في هذه الحالة ، يتم تنشيط النشاط الأنزيمي للوحدة الفرعية السيتوبلازمية للمستقبل ، ونتيجة لذلك ، يتم إطلاق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير حالتها الوظيفية في الخلية المستهدفة.
كأنزيم الغشاء الذي يشكل المستقبلات ، كقاعدة عامة ، يتم استخدام إنزيمات مثل التيروزين كيناز أو سيكلاز غوانييلات.
مثال على مستقبلات التيروزين كيناز هي مستقبلات الأنسولين (انظر T. 1 ، ص 435).
يبدأ مسار نقل الإشارات من سيكلاز غوانييلات بتفاعل الوحدة الفرعية للمستقبل مع مادة نشطة بيولوجيا داخلية المنشأ ، على سبيل المثال ، مع عامل ناتريوتريك الأذيني (ANF) ، وهو مادة نشطة بيولوجيا تفرزها الخلايا الأذينية وتشارك في تنظيم تقلصات القلب. نتيجة لهذا التفاعل ، يحدث تغيير في تكوين المستقبلات ، والذي يتكون من دمج المونومرات الخاصة به في شكل باهتة. تنشط هذه العملية الجزء الإنزيم من المستقبلات الموجود في الوحدة الفرعية للخلايا الخلوية ، أي إنزيم guanylate cyclase ، الذي يشجع بدوره زيادة في تركيز messan الثانوي الحلقية guanidine-3،5 "cGMP) في الخلية المستهدفة. تؤدي زيادة تركيز cGMP في الخلايا المستهدفة إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير حالتها الوظيفية ، على سبيل المثال ، السفن.
تشتمل مستقبلات النوع الثالث على مستقبلات تضمن ، تحت تأثير المواد النشطة بيولوجيًا الداخلية - الناقلات العصبية ، مرور الأيونات المناظرة عبر غشاء الخلية ، مما يؤدي إلى تغيير في شحنتها (الغشاء) الكهربائية (المحتملة).
في هيكلها ، تمثل مستقبلات التينا III قناة تخترق طبقة الدهون الدهنية في غشاء الخلية ، والتي تشكلت من خلال عدة وحدات متعددة الأنابيب (الشكل 1.10). على سبيل المثال ، مستقبلات النيكوتين (H) عبارة عن قناة يبلغ قطرها 8 نانومتر ، تتكون من خمس وحدات فرعية متعددة الببتيد (أ - اثنين ، β ، γ ، د) (انظر الشكل 1.10). أثناء تفاعل ناقل الحركة العصبي أستيل كولين مع جزء (مجال) بارز فوق سطح الغشاء الخلوي - الوحدة الفرعية ألفا للمستقبل - تتغير هيكلها وتفتح قناة مركزية ، من خلالها تدخل أيونات الصوديوم إلى الخلية المستهدفة وفقًا لتدرج التركيز ، مما يستلزم تغييرًا في وظيفتها النشاط. بالإضافة إلى مستقبلات H-cholinergic ، فإن مستقبلات حمض غاما أمينوبيوتريك والأحماض الأمينية المثيرة تنتمي إلى مستقبلات النوع الثالث.
التين. 1.10. مخطط هيكل نوع المستقبلات 111:
رسم تخطيطي للدائرة ؛ ب - قناة أيون الغشاء (في السياق) ؛ ج - قناة أيون الغشاء (الرؤية العليا) ؛ / - قناة في حالة غير نشط (مغلق) ؛ 2 - قناة في الحالة النشطة (المفتوحة) ؛ أ. un، γ، d - القنوات الفرعية polypeptide
تشمل مستقبلات النوع الرابع مستقبلات الخلايا والنووية. المواد الفعالة بيولوجيا التي تتفاعل مع هذا النوع من المستقبلات هي مركبات محبة للدهون (قابلة للذوبان بسهولة في الدهون) ، وبالتالي ، فإنها تخترق بسهولة غشاء الخلية وتصل إلى مستقبلاتها داخل الخلايا. تشمل المستقبلات داخل الخلايا مستقبلات للهرمونات ، وكذلك غيرها من المواد الفعالة بيولوجيا.
آلية تفاعل الهرمونات مع مستقبلات داخل الخلايا معقدة للغاية ، ومع ذلك ، يمكن تمثيلها بشكل تخطيطي على النحو التالي. حسب البنية ، فإن مستقبلات الخلايا داخل الهرمونات عبارة عن بولي ببتيد يتكون من عدة وحدات وظيفية - مجالات. في حالة عدم وجود هرمون ، تكون المستقبلات غير نشطة بسبب حقيقة أن مركزها النشط محاصر ببروتين متخصص - ما يسمى بروتين الصدمة الحرارية. في الحالة التي "يقترب فيها" الهرمون من المستقبل ، ينطلق بروتين الصدمة الحرارية من المركز النشط للمستقبل ، حيث يتفاعل الهرمون (الشكل 1.11).
يخترق مركب هرمون المستقبِل الناتج نواة الخلية ، حيث يرتبط بالعناصر الحساسة للهرمونات الموجودة في الحمض النووي (حمض الديوكسي ريبونوكلييك ؛ الحمض النووي هو جزيء كبير يتكون من أجزاء منفصلة - نيوكليوتيدات ، بمساعدة تشفير المعلومات الوراثية في الجينات ؛ قطعة من الحمض النووي التي تتحكم في تكوين بروتين واحد محدد بدقة
التين. 1.11. مخطط هيكل النوع مستقبلات الرابع (شرح في النص)
كا). نتيجة لهذا التفاعل ، بدأت عملية نسخ الجينات - وهي عملية نقل المعلومات الموجودة في الكود الوراثي من جزيء الحمض النووي إلى جزيء المعلومات RNA (mRNA ، syn: matrix RNA - mRNA). النسخ هو الخطوة الأولى في تكوين البروتينات في الخلية. مرنا الناتجة. يترك نواة الخلية وينتقل إلى الريبوسومات - عضيات داخل الخلايا مسؤولة عن تخليق البروتين في الخلية. في الأدبيات الطبية الخاصة ، يشار إلى المستقبلات ، التي يؤدي تنشيطها إلى عملية نسخ الجينات ، بمستقبلات نشطة وراثيا.
وكقاعدة عامة ، تتطور استجابة الخلايا المستهدفة لإثارة المستقبلات النشطة للجينات ببطء شديد ، وهو أمر ذو أهمية سريرية مهمة للغاية.
أولاً ، تأخر استجابة الخلايا المستهدفة في الوقت المناسب ، لأنه يتطلب تخليق بروتينات جديدة ، والتي عادة ما تستغرق 20 إلى 30 دقيقة ، أي الهرمونات ، تنشيط مستقبلات النوع الرابع ، ليست قادرة على تغيير الحالة المرضية في غضون دقائق قليلة ، على سبيل المثال ، على الفور وقف نوبة الربو القصبي.
ثانياً ، التأثير الناتج عن إثارة المستقبلات النشطة للجينات طويل جدًا ويمكن أن يستمر لعدة ساعات أو حتى أيام ، في حين أن المحتوى الموجود في بلازما الدم للعقاقير التي تنشط هذه المستقبلات ينخفض \u200b\u200bإلى الصفر بشكل أسرع. يرجع سبب التأثير في هذه الحالة إلى الدوران البطيء للكيمياء الحيوية للانزيمات والبروتينات التي تم تصنيعها نتيجة النسخ الجيني. سريريًا ، يتم التعبير عن ذلك من خلال حقيقة أنه لا يوجد ارتباط (علاقة) بين محتوى البلازما لمجموعة معينة من الأدوية وتأثيرها العلاجي.
تشتمل المواد النشطة بيولوجيا داخلية المنشأ والتي تدرك آثارها البيولوجية عن طريق التفاعل مع مستقبلات الجينات النشطة بالخلايا الخلوية على هرمونات الستيرويد (الجلوكوز والكورتيكوستيرويدات المعدنية ، هرمونات الجنس) ، هرمونات الغدة الدرقية (ثلاثي يودوثيرونين ، رباعي يودوثيرونين)
بالإضافة إلى مستقبلات الجينات الخلوية النشطة ، هناك مجموعات أخرى من المستقبلات الخلوية ، والتي يستتبع الإثارة تغيير في النشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة ، وليس بسبب نسخ الجينات.
وتشمل هذه المستقبلات ، على سبيل المثال ، مستقبلات الخلوي لأكسيد النتريك (N0). أكسيد النيتريك (N0) هو مادة نشطة بيولوجيا تشكلت في البطانة الوعائية. كمادة حيوية نشطة بيولوجيا ، تم عزل أكسيد النيتريك لأول مرة من موانئ الأرانب من قبل عالم الفيزيولوجيا الأمريكي R.F. Furchgott في عام 1987 وكان يسمى "عامل الاسترخاء البطانية - ORF". أكسيد النيتريك هو مركب شحمي يخترق بسهولة غشاء الخلية ، حيث يتفاعل مع مستقبلاته الخلوية المحددة ، مما يستلزم تنشيط إنزيم غوانييلات. هذا الأخير ، بدوره ، يحفز تخليق الرسول الثانوي cGMP ، والذي يطلق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية داخل الخلايا مما يؤدي إلى استرخاء الخلايا المستهدفة ، خلايا العضلات الملساء الوعائية.
وهكذا ، في الوقت الحاضر ، يتم تمييز أربع آليات رئيسية ، وبالتالي ، أنواع مستقبلات IV ، بسبب التفاعل مع المواد النشطة بيولوجيا و / أو نظائرها الاصطناعية ، أي يمكن أن تؤثر الأدوية على الحالة الوظيفية للخلايا المستهدفة.
ومع ذلك ، هذا لا يعني أن عدد المستقبلات المعروفة للمواد النشطة بيولوجيا يقتصر على 4. وهي أكبر بكثير. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه ، من خلال نفس آلية العمل الأساسية ، يمكن لعدد كبير جدًا من المواد البيولوجية الداخلية ذات التركيبات الكيميائية المختلفة التأثير على النشاط الوظيفي للخلايا. على سبيل المثال ، تقوم الناقلات العصبية ، بافراز الهستامين والهيستامين ، والتي تختلف في تركيبها الكيميائي ، وبالتالي في المستقبلات التي تتفاعل معها ، بنقل إشارة مثيرة إلى الخلايا المستهدفة بواسطة نفس الآلية الأساسية - تحفيز نشاط بروتينات الإشارة G ، أي كلاهما يتفاعل مع مستقبلات النوع الأول.
لذلك ، يتم تصنيف جميع المستقبلات المعروفة حاليًا ليس فقط على خصائص إرسال الإشارة إلى الهياكل داخل الخلايا للخلايا المستهدفة ، ولكن أيضًا على أسماء تلك المواد النشطة بيولوجيًا التي تتفاعل معها على وجه التحديد.
تجدر الإشارة إلى أن المستقبلات حصلت على اسمها مع الأخذ في الاعتبار أسماء المواد الفعالة بيولوجيا الداخلية التي تتفاعل معها ، قبل وقت طويل من التعرف على آليات نقل الإشارات إلى الخلايا المستهدفة.
تشمل المواد النشطة بيولوجيًا التي تدرك آثارها من خلال التفاعل مع مستقبلاتها ، الناقلات العصبية (الأسيتيل كولين ، النورإبينفرين ، الدوبامين ، الهيستامين ، السيروتونين ، إلخ) ، الهرمونات ، المواد النشطة بيولوجيًا من أصل الأنسجة - الإيوتوكيدات (البروستاغلاندينات ، الثرومبوكسان ، الليكوترين ، براديكينين ، أنجيوتنسين ، إلخ). في الأدبيات الطبية الخاصة ، غالبًا ما يتم الجمع بين كل هذه المواد تحت مصطلح "ليجندس" (من لات. ليجو - للربط ، أي مادة قادرة على الارتباط بالمستقبل).
وبالتالي ، تحصل المستقبلات على اسمها من اسم بروابطها المحددة. على سبيل المثال ، تسمى مستقبلات الناقل العصبي الدوبامين الدوبامين ، هرمون الأنسولين - الأنسولين ، لوكوترين augocaid - لوكوترين ، إلخ.
في المستقبل ، في نص الكتاب المدرسي ، من أجل تجنب الالتباس من حيث عندما يتعلق الأمر بآلية إرسال الإشارات من المستقبلات إلى التكوينات داخل الخلايا ، سيتم استخدام مصطلح "نوع المستقبلات" ، وإذا كنا نتحدث عن اسم المستقبلات بسبب تفاعل يجند ، سيتم استخدام مصطلح "مستقبلات الأنواع".
كقاعدة عامة ، يتم تقسيم العديد من المستقبلات من نفس النوع إلى عدة أنواع فرعية ، على سبيل المثال ، تنقسم مستقبلات الأدرينالية إلى مستقبلات مستقبلات الكظرية و- الأدرينالية ، ومستقبلات الكوليني إلى مستقبلات M- و N-cholinergic ، إلخ. في معظم الحالات ، تنقسم الأنواع الفرعية أيضًا إلى مجموعات أصغر: مستقبلات مستقبلات الكافيين β 1 - و 2 ، مستقبلات الكولين N و N ، وما إلى ذلك.
يعد تحديد الأنواع الفرعية للمستقبلات ودراسة الآليات التي تتفاعل من خلالها المواد النشطة بيولوجياً الداخلية معها أمرًا مهمًا جدًا في علم الصيدلة الحديث ، حيث يتيح إنشاء أدوية تتفاعل مع أنواع فرعية محددة بدقة من المستقبلات. لذلك ، على سبيل المثال ، سمح لنا تقسيم مستقبلات ad-الأدرينالية إلى β 1 (المترجمة بشكل رئيسي على غشاء الخلايا في خلايا القلب) و β 2 (المترجمة ، على سبيل المثال ، على أغشية الخلايا في خلايا العضلات الملساء في الشعب الهوائية) ، مما سمح لنا بإنشاء عقاقير تؤثر بشكل انتقائي على عضلة القلب (ad 1 - مضادات الإلتهاب) ) - عقار نونزيلازين ، ويؤثر بشكل انتقائي على العضلات الملساء للقصبات الهوائية (β 2-المنشطات) - سالبوتامول المخدرات ، إلخ.
تجدر الإشارة إلى أن أعضاء وأنسجة الجسم لا تحتوي على عدد ثابت من المستقبلات و / أو أنواعها الفرعية ، أي إنه متغير. يمكن لكل من العمليات المرضية والعقاقير تغيير عدد المستقبلات في العضو.
على سبيل المثال ، يصاحب مرض القلب التاجي زيادة في عدد المستقبلات الثلاث الأدرينالية في عضلة القلب ، وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، يزداد عدد كل من مستقبلات الأدرينالية والأدرينالية ، ويقلل إيميبرامين مضادات الاكتئاب ، مع الاستخدام المطول ، من كمية المستقبلات الأدرينالية في أنسجة المخ. هناك عدد غير قليل من هذه الأمثلة.
يتميز تقارب الناقلات العصبية (أو المنتجة في الجسم) بالنواقل العصبية أو الأدوية للمستقبلات بمصطلح "التقارب" ، وسرعة وقوة ارتباطهما بالمستقبلات يشار إليها بمصطلح "التقارب".
وبطبيعة الحال ، فإن تفاعل الأدوية مع المستقبلات ليس غاية في حد ذاته ، ولكن ينبغي أن يؤدي إلى بعض التغيير في نشاط أعضاء أو أنسجة الجسم.
يسمى هذا التغيير ، أو التفاعل ، الذي يتوافق مع الأهمية الوظيفية لهذا المستقبل ، النشاط الداخلي للعقاقير.
الأدوية ذات النشاط الجوهري وتقارب المستقبلات هي منبهات ، أي تتصرف مثل المواد النشطة بيولوجيا.
على سبيل المثال ، فينيليفرين ، وهو محفز لمستقبلات الأدرينالية ، له تأثير على الشرايين المشابهة لنورإبينفرين الناقل العصبي ، أي هو ناهض لمستقبلات الأدرينالية. في الأدبيات الطبية الخاصة ، بالإضافة إلى مصطلح "ناهض" ، يستخدم مصطلح "منبهات المستقبلات" أو "المقلد" في بعض الأحيان ، على سبيل المثال ، محاكي الكظر ، أي الأدوية التي تحفز مستقبلات الأدرينالية.
تسمى الأدوية التي لها تقارب مستقبلات ، ولكنها تمنع منبهات خارجية وخارجية من التفاعل مع المستقبلات ، المضادات.
على سبيل المثال ، يتداخل مانع مستقبلات الأتروبين M-cholinergic مع تفاعل ناقل مستقبلات الأسيتيل كولين M-cholinergic ؛ مانع (بروبرانولول J- الأدرينالية مستقبلات ، عرقلة β 2-الهياكل الكظرية في الرئتين ، ويحول دون تأثير محفز من β 2-المنشطات من السالبوتامول عليها ، أي الأتروبين والبروبرانولول هي مضادات للمستقبلات المقابلة.
في الأدبيات الطبية المتخصصة ، بالإضافة إلى مصطلح "الخصم" ، مصطلح "حاصرات المستقبلات" أو "اللايسات" ، على سبيل المثال ، مضادات الكولين ، على سبيل المثال الأدوية التي تمنع مستقبلات الكوليني.
من الناحية التخطيطية ، يظهر تفاعل المستقبلات مع ناهضات ومضادات في الشكل. 1.12.
يمكن للمنبهات ممارسة كل من المباشرة وغير المباشرة ، أي عمل غير مباشر.
التين. 1.12. مخطط تفاعل المستقبِل مع ناهض (أ) والمضاد (6) مع المستقبِل (شرح في النص)
على سبيل المثال ، يدرك ناهض مستقبلات الأفيون - المورفين - تأثيره عن طريق تحفيز (mu) p- و (kappa) k و و (delta) مستقبلات الأفيون ، على سبيل المثال ، يمارس تأثيرًا محفزًا مباشرًا عليها ، بينما يدرك الإيفيدرين الودي المثير للآثار آثاره الخلوية عن طريق تحفيز مستقبلات الأدرينرجين بشكل غير مباشر أو غير مباشر: فهو يساعد على إزاحة نوريبرين الناقل العصبي من النهايات العصبية قبل العصبية ، ويحول دون استعادته للنهايات العصبية مستقبلات الأدرينالين والنورينبرين وتحفز إفراز الأدرينالين من القشرة الكظرية. وهكذا ، يدرك الإيفيدرين آثاره الدوائية ليس بشكل مباشر ، ولكن من خلال ناقل عصبي ، في حين أنه لا يتفاعل مباشرة مع المستقبلات.
يمكن للمضادات ، وكذلك منبهات المستقبلات ، إدراك آثارها الدوائية بشكل مباشر أو غير مباشر ، مما يحجب المستقبلات المقابلة.
على سبيل المثال ، يتفاعل مانع مستقبلات الهيستامين H3 في المعدة ، وهو إعداد رانيتيدين ، بشكل مباشر مع مستقبلات الهيستامين H2 في المعدة ، ويمنع إفراز حمض الهيدروكلوريك القاعدي ، ويمنع التفاعل مع مستقبلات ناقل الهستامين العصبي الداخلي ، أي يمنع المستقبلة بشكل مباشر ، في حين أن reserpine الودي ، الذي يدخل الجسم ، مثل الإيفيدرين الودي الودي "يخرج" النوربينفرين الناقل العصبي من النهايات قبل المشبكية ، بينما يحجب في الوقت نفسه تخليق "أجزاء" جديدة للإنفرايبين ، مما يؤدي في الوقت نفسه إلى إبطال تخليق "أجزاء" جديدة من الاحتقان الوسيط. نتيجة لذلك ، يتم إنشاء حالة عندما "لا تعمل" المستقبلات الأدرينالية للأوعية بسبب عدم وجود محفز الفسيولوجي نورادرينابين. يمكننا أن نقول أن reserpine المتعاطفة يؤدي إلى حصار وظيفي غير مباشر لمستقبلات الأدرينالية.
تجمع بعض الأدوية بين خصائص المنبهات والمضادات ، أي في ظل ظروف معينة ، تثير أو تحجب المستقبلات نفسها. في تلك الحالات التي يسود فيها العنصر المحفز في التأثير الدوائي للعقار ، يقولون إن هذا الدواء هو ناهض جزئي أو جزئي.
آلية عمل منبهات جزئية أو جزئية هي أن هذه الأدوية ، تقترب من المستقبلات ، مثبتة عليه. ومع ذلك ، نظرًا لخصائص تركيبها الكيميائي ، فإنها تثيره بطريقة لا تسبب استجابة كاملة ، ولكن استجابة جزئية محفزة. في الوقت نفسه ، تتداخل مع تفاعل الأدوية الأخرى و / أو الناقل العصبي المقابل مع هذا المستقبل.
على سبيل المثال ، نالورفين ، الذي يستخدم لعلاج جرعة زائدة من المسكنات المخدرة ، هو ناهض جزئي. نالوفين ، "يصعد" إلى مستقبل الأفيونيات ، يزيح المورفين من علاقته ، أي أنه يوقف التأثير الموروني للمورفين على المستقبلات. عند الاتصال بالمستقبلات ، يكون للنالورفين إلى حدٍ كبير تأثيرًا محفزًا عليه ، وهو غير قادر على قمع نشاط مركز الجهاز التنفسي ، أي له تأثير ناهض جزئي على مستقبلات الأفيون ، بالتوازي مع ذلك ، فإنه يحجبه عن المورفين ، وبالتالي يظهر تأثيرًا معاديًا فيما يتعلق بالمورفين. عيب النالورفين هو أنه في حالة تناول جرعة زائدة ، يتم تعزيز تأثيره المحفّز على المستقبلات ويمنع مركز التنفس ، وكذلك المورفين.
في تلك الحالات التي يسود فيها تأثير الحجب في التأثير الدوائي للعقاقير ، يقولون إن هذا الدواء هو خصم مع نشاطه الداخلي أو الداخلي.
يمكن النظر في خصوصيات آلية عمل الخصوم مع نشاطهم الخاص على مثال ad 1-adrenoblocker من acebutalol. ينتمي Acebutalol إلى مجموعة حاصرات الأدرينالية β 1 مع نشاطهم الداخلي الودي ، أي يجمع بين خصائص مانع (lytic) ومنبه (تقليد) من مستقبلات مستقبلات ren 1.
ترجع آلية عمل الأسيبوتالول إلى خصوصيات تركيبها الكيميائي ، والتي من خلالها يحجب الدواء ، من ناحية ، مستقبلات عضلة القلب ، ومن ناحية أخرى ، يحفز نشاطها ، وبالتالي محاكاة التأثير الفسيولوجي للوسطاء - الكاتيكولامينات (انظر T. 1. ص. 170).
يمكن تقسيم جميع الأدوية وفقًا لخصائص عملها إلى مجموعتين كبيرتين - مع تأثيرات محددة وغير محددة.
الأدوية التي لها تأثير غير محدد تشمل الأدوية التي لديها مجموعة واسعة من النشاط الدوائي ونقاط مختلفة لتطبيق الآثار. تشتمل هذه المجموعة على الفيتامينات والمنشطات الأحيائية ومضادات الأكسدة والمكثفات وغيرها.
تشمل الأدوية ذات التأثير المحدد العقاقير التي تتميز بخصائص المنبهات أو مضادات المستقبلات المقابلة ، أي أساس آلية عملها هو القدرة على التفاعل مع مستقبلات محددة لهم.
ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن التأثير الدوائي للعقاقير التي لها تأثير محدد على أي مستقبلات لن يكون دائمًا متخصصًا بدرجة عالية ، على سبيل المثال ، تقليل معدل ضربات القلب (HR) أو قمع إفراز عصير المعدة. يعتمد التأثير الدوائي الكلي للعديد من الأدوية على عدد وفي أي أعضاء وأنسجة لتشكيلات مستقبلات الجسم المحددة لهذا الدواء.
على سبيل المثال ، توجد مستقبلات ad الأدرينالية في عضلة القلب والجدار الوعائي والقصبات الهوائية والرحم والأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية ، إلخ. ونتيجة لذلك ، فإن الأدوية التي تحفز مستقبلات الأدرينالية ستؤدي ، إلى حد ما ، إلى زيادة في قوة وتواتر انقباضات القلب وتوسع الأوعية الدموية والقصبات الهوائية ونغمة أقل للرحم ، أي أن يكون لها تأثير منتظم على الجسم.
يمكن أن يكون التأثير المحدد للأدوية انتقائيًا أو انتقائيًا ، وبالتالي غير انتقائي أو غير انتقائي. يتم تحديد انتقائية الأدوية من خلال ما إذا كان يؤثر على جميع الأنواع الفرعية لأي مستقبلات أو أنواعها الفرعية المحددة.
على سبيل المثال ، يمنع بروبرانولول β-adrenoblocker غير الانتقائي كلاً من مستقبلات المستقبلات ren1 الموجودة في نسيج عضلة القلب ومستقبلات مستقبلات β2 الموجودة ، على وجه الخصوص ، في أنسجة الرئة ، أي لها تأثير غير انتقائي (غير انتقائي) على كلا النوعين الفرعيين من مستقبلات β-الأدرينالية . في حين أن أتينولول مانع للأدرينرجر الانتقائي in 1 في الجرعات العلاجية يكتفي فقط بمستقبلات أدرينالية عضلة القلب، 1 ، أي يمارس تأثيرًا انتقائيًا (انتقائيًا) على مستقبلات ad-الأدرينالية محددة.
يتيح توضيح الدور الفسيولوجي وتوطين سلالات المستقبلات إنشاء عقاقير فعالة للغاية تعمل بشكل انتقائي على أنواع فرعية مختلفة من المستقبلات.
على سبيل المثال ، الأدوية التي تمنع مستقبلات الأدرينالية -1 تستخدم على نطاق واسع في العيادة لعلاج أمراض القلب التاجية وارتفاع ضغط الدم الشرياني ، والعقاقير التي تحفز مستقبلات الأدرينالية β 2 وجدت تطبيقها على علاج الربو القصبي. يُفضل وصف الأدوية التي تمنع مستقبلات الهستامين H1 في الممارسة السريرية لمنع و / أو الاعتقال ردود الفعل التحسسيةفي حين أن الأدوية التي تسد مستقبلات الهستامين H 2 فعالة في علاج قرحة المعدة والإثنى عشر.
صنع الأدوية ذات التأثير الانتقائي ، حسن إلى حد كبير من استخدامها السريري ، حيث انخفض بشكل ملحوظ الآثار الجانبية.
أساس آلية عمل العقاقير ، كقاعدة عامة ، هو قدرتها على بدء (تحريك) عمليات كيميائية حيوية و / أو بيوفيزيائية معقدة تؤدي في النهاية إلى تغيير و / أو تحسين النشاط الوظيفي للخلية المستهدفة. يمكن للأدوية تحقيق تأثيرها على الأعضاء و / أو الخلايا المستهدفة عن طريق: التفاعل الكيميائي المباشر ؛ التفاعل الفيزيائي الكيميائي على غشاء الخلية ؛ الإجراءات المتعلقة بالأنزيمات المتخصصة ؛ الإجراءات المتعلقة بالجينات التنظيمية ؛ الإجراءات على مستقبلات محددة.
التفاعل الكيميائي المباشر للأدوية.
آلية عمل الأدوية هذه نادرة جدًا ويمكن تحقيقها خارج الخلية ، على سبيل المثال ، في تجويف المعدة أو الأمعاء. يكمن جوهرها في حقيقة أن الأدوية تدخل في تفاعل كيميائي مباشر مع الجزيئات و / أو الأيونات التي تتشكل في الجسم في حالة طبيعية أو مرضية. مثال على التفاعل الكيميائي المباشر هو التفاعل الكيميائي لتحييد حمض الهيدروكلوريك في المعدة عند تناول الأدوية المضادة للحموضة.
التفاعل الفيزيائي الكيميائي للعقاقير على غشاء الخلية.
واحدة من الوظائف الرئيسية للغشاء السيتوبلازم هي تنفيذ التبادل الأيوني بين السيتوبلازم والبيئة خارج الخلية. يمكن أن يحدث التبادل الأيوني عبر الغشاء أيضًا من خلال قنوات أيونات الغشاء الخاصة المعتمدة على الجهد - الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والكلور ، إلخ. تتفاعل بعض الأدوية ، التي تصل إلى غشاء الخلية ، مع هذه القنوات وتغير نشاطها الوظيفي. لذلك ، على سبيل المثال ، يعتمد الإجراء المضاد لاضطراب النظم في عقاقير الفئة IA - الكينيدين - على قدرته على منع مرور أيونات Na + عبر قنوات الصوديوم عبر الغشاء.
تأثير المخدرات على الانزيمات المتخصصة.
كمية صغيرة نسبيا من الأدوية تدرك تأثيرها الدوائي عن طريق تغيير نشاط بعض الإنزيمات الخلوية المتخصصة. تسمى الأدوية التي تزيد من نشاط الإنزيمات الخلوية محرضاتالانزيمات. يمتلك هذا الإجراء ، على سبيل المثال ، حبوب منع الحمل والعقار الفينوباربيتال المضاد للتشنج ، مما يعزز بشكل كبير نشاط أنزيمات الكبد المجهرية. سيتم مناقشة الأهمية البيولوجية لهذا التأثير من الفينوباربيتال والعقاقير ذات الصلة أدناه.
تسمى الأدوية التي تمنع نشاط الإنزيمات المتخصصة مثبطاتالانزيمات. لذلك ، على سبيل المثال ، وهو مضاد للاكتئاب من مجموعة مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين (MAO) ، يدرك بيرليندول المخدرات تأثيره المضاد للاكتئاب عن طريق تثبيط نشاط إنزيم MAO في الجهاز العصبي المركزي. القدرة على تثبيط نشاط إنزيم أستيل كولينيستراز هي أساس النشاط الدوائي للأدوية المضادة للكولين ، على سبيل المثال فيزوستيغمين. من المعروف أنه في ظل الظروف الفسيولوجية ، يعطّل أستيل كولينستريز نشاط (يدمر) أستيل كولين ، وهو ناقل عصبي ينقل الإثارة في مشابك الجهاز العصبي السمبتاوي. فيزوستيغمين ، يقوم بقمع نشاط أستيل كولينيستراز ، يعزز تراكم في المشابك للجهاز العصبي السمبتاوي لنسل أسيتيل كولين الناقل العصبي ، ونتيجة لذلك تزداد لهجة الجهاز العصبي السمبتاوي ، والذي يتجلى على مستوى النظامية ، زيادة ضغط الدم. تلميذ ، الخ يمكن للأدوية أن تتفاعل بشكل لا رجعة فيه ولا رجعة فيه مع الإنزيمات. على سبيل المثال ، يمنع عقار إنالابريل بشكل عكسي نشاط إنزيم تحويل الأنجيوتنسين ، والذي يستلزم ، على وجه الخصوص ، انخفاض في ضغط الدم ، في حين أن المواد السامة الفوسفورية العضوية تمنع نشاط أستيل كولين بشكل لا رجعة فيه. تأثير المخدرات على الجينات التنظيمية.يقوم العلماء حاليًا بمحاولات لإنتاج أدوية تحقق آثارها الدوائية من خلال التأثير المباشر على النشاط الفسيولوجي للجينات التنظيمية. يبدو هذا الاتجاه واعداً بشكل خاص بعد فك تشفير بنية الجينوم البشري في عام 2000. يُعتقد أن التطبيع الانتقائي لوظيفة الجينات التنظيمية تحت تأثير العقاقير سيمكّن من تحقيق النجاح في علاج العديد من الأمراض ، بما في ذلك غير القابلة للشفاء سابقًا. تأثير المخدرات على المستقبلات.قبل الانتقال إلى خصائص تفاعل الأدوية مع المستقبلات ، من الضروري توضيح ما نعنيه بمصطلح "مستقبلات" (من اللات. recipio - خذ ، خذ). من خلال علم وظائف الأعضاء ، من المعروف أن مصطلح "المستقبل" يعني تكوينات عالية التخصص قادرة على إدراك وتحويل ونقل طاقة إشارة خارجية إلى الجهاز العصبي. وتسمى هذه المستقبلات حسي(من اللات. سينسوس - الشعور ، الإحساس ، الإدراك). تشمل المستقبلات الحسية مستقبلات أجهزة السمع ، الرؤية ، الشم ، الذوق ، اللمس ، إلخ. تنتمي المستقبلات الحسية لهذه الأعضاء إلى ما يسمى المستقبلات الخارجية. إذا كان وجود الأعضاء الحسية التي تستجيب للمنبهات الخارجية للتهيج معروفًا منذ العصور القديمة ، فإن وجود المستقبلات الحسية داخل الجسم كان موضع تساؤل حتى منتصف القرن التاسع عشر. لأول مرة ، عالم الفيزيولوجيا الروسي I.F. صهيون الذي أظهر في عام 1866 انخفاض في ضغط الدم بسبب تهيج الأبهر في تجربة أرنب. أدى هذا الاكتشاف إلى البحث عن المستقبلات الموجودة داخل الجسم ودراستها ، وتم استدعاء هذه المستقبلات نفسها interoمستقبلات. Kبداية القرن العشرين تم الكشف عن عدد كافٍ من المستقبلات الحسية ، وتم إثبات دورها الهام في تنظيم الوظائف الفسيولوجية للجسم. في عام 1905 ، أثبت J. Langley أنه عندما يتم تطبيق دواء على غشاء الخلية ، فإن التأثير الدوائي يتطور إذا تم تطبيقه فقط على منطقة معينة منه. علاوة على ذلك ، لا يشكل هذا الموقع سوى جزء صغير من المساحة الكلية لسطح الخلية. سمحت هذه الملاحظة لـ J. Langley باستنتاج أن مواقع المستقبلات المتخصصة التي تتفاعل مع المخدرات موجودة على غشاء الخلية. ومع ذلك ، فإن الأولوية في ابتكار نظرية مستقبلات عمل الأدوية تعود إلى عالم الفيزيولوجيا الألماني P. Ehrlich ، الذي قدم عام 1906 مصطلح "مستقبلات" وصاغ افتراض "الدواء لا يعمل إذا لم يكن مثبتًا على غشاء الخلية". وفقًا لنظرية P. Ehrlich ، يحتوي جزيء الدواء على مجموعتين نشطتين وظيفيًا ، واحدة منها تضمن تثبيتها على سطح الخلية في منطقة مستقبلات الدواء ، وتتفاعل المجموعة الوظيفية الثانية مع المستقبلات وتطلق سلسلة معقدة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغير نشاطها الفسيولوجي (الخلوي) . وهكذا ، في وقت مبكر من بداية القرن 20th. أصبح من الواضح أن هناك على الأقل فئتان من المستقبلات: المستقبلات الحسيةنقل المعلومات حول حالة الأعضاء الداخلية وأنسجة الجسم في الجهاز العصبي المركزي ؛ مستقبلات الخلاياالتي تتفاعل مع الأدوية التي تغير النشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة.<>على الفور ، تجدر الإشارة إلى أنه في المستقبل في نص الكتاب المدرسي ، من أجل تجنب الالتباس في المصطلحات ، ومستقبلات المخدرات والمواد الفعالة بيولوجيا ، أي الخلوية ، أو cytoreceptoراي،سيتم الإشارة إليها بمصطلح "المستقبلات" ، في حين سيتم الإشارة إلى المستقبلات الحسية بمصطلح يصف نشاطها الوظيفي ، على سبيل المثال ، "مستقبلات البار" ، "مستقبلات الألم" ، إلخ. كان اكتشاف P. Ehrlich على غشاء الخلية لمستقبلات الأدوية بمثابة نقطة انطلاق لتطوير العلوم الدوائية ، وخاصة الديناميكا الدوائية ، والتي تتمثل إحدى مهامها الرئيسية في دراسة آليات مستقبلات عمل الأدوية. في الوقت الحاضر ، تم الكشف عن بنية عدد كبير من المستقبلات الخلوية ، وميزات تفاعل بعض المركبات النشطة بيولوجيًا معهم ، والتي مكّنت ، من ناحية ، من فهم آلية عمل الأدوية المعروفة ، ومن ناحية أخرى ، كانت الأساس لإنشاء أدوية جديدة فعالة للغاية. بطبيعة الحال ، من الصعب تخيل أنه خلال التطور ، تم تشكيل مستقبلات للعديد من الأدوية الاصطناعية (التي تم الحصول عليها كيميائيًا) في جسم الإنسان ، خاصة وأن الغالبية العظمى من الأدوية المعروضة في سوق الأدوية الحديثة قد تم تصنيعها في السنوات الخمسين الماضية أو أقل. ثبت أن جهاز المستقبل للخلية هو تشكيل وظيفي قديم للغاية. لذلك ، فإن مستقبلات a-and b-adrenergic (مستقبلات ، التي يؤثر تفاعلها بين norepine و adrenaline على النشاط الوظيفي للخلية) ، لا توجد فقط في الخلايا الحيوانية ، ولكن أيضًا على أغشية الخلايا للخلايا النباتية ، على سبيل المثال ، في خلايا nittella النباتية ، مستقبلات الكظرية تنظم حركة البروتوبلازم (محتويات الخلية). ثم ما هي مستقبلات الأدوية التي اكتشفها ب. إيرليك ، ولماذا يتفاعلون معها؟ لا يوجد حاليًا أي شك في أن المستقبلات الدوائية المزعومة هي في الواقع مستقبلات للمواد الداخلية المنشأ (المنتجة في الجسم) النشطة بيولوجيًا المشاركة في تنظيم النشاط الوظيفي للأعضاء الداخلية وأنسجة الجسم. تشتمل هذه المركبات النشطة بيولوجيًا على مواد تم إطلاقها من النهايات العصبية وقت انتقال إشارة العصب ، وكذلك الهرمونات والفيتامينات والأحماض الأمينية ، إلخ. لكل مادة نشطة بيولوجيا ، هناك مستقبلات محددة بدقة لذلك. لذلك ، على سبيل المثال ، يمكن للمادة الفعالة بيولوجيا المنتجة في الجسم ، الأدرينالين ، تنشيط محددة بدقة أ - وتتفاعل مستقبلات b-adrenergic ، و glucocorticosteroids - هرمونات قشرة الغدة الكظرية - فقط مع مستقبلات glucocorticosteroid الخاصة بهم. الأدوية الاصطناعية التي تدرك آثارها من خلال التفاعل مع جهاز مستقبلات الخلية ، في تركيبها الكيميائي ، تشبه إلى حد ما المركبات النشطة بيولوجيا المنشأ والتي تتفاعل مع مستقبلات مماثلة. على سبيل المثال ، عقاقير مضيقات الأوعية التركيبية (التي تسبب تضيق الأوعية) عقاقير فينيليفرين قريبة في تركيبها الكيميائي من مادة النورإيبينيفرين الفعالة بيولوجيا ، وبالتالي ، مثل بافراز النيoreورفين ، لديها القدرة على تحفيز مستقبلات الأدرينالين. في بعض الأحيان ، نظرًا لخصائص تركيبها الكيميائي ، لا يمكن للعقاقير أن تتفاعل مع المستقبلات نفسها ، ولكن مع الجزء المجاور من غشاء الخلية. نظرًا لأنه في هذه الحالة ، لا يتفاعل الدواء مع المستقبلات نفسها ، ولكن مع الجزء المجاور من غشاء الخلية ، لا يتحدثون عن تأثير مثير أو مانع على المستقبلات ، ولكن allosteمتري(من اليونانية ألوس - تأثير آخر مختلف ، أو تأثير. نتيجة لذلك ، يمكن أن يحدث تغيير في كل من بنية الغشاء المجاور للمستقبل والمكونات الفردية للمستقبل نفسه ، الأمر الذي قد يستلزم تغييرًا في حساسية المستقبلات لمادة نشطة بيولوجيًا خاصة به. في الحالات التي تزداد فيها حساسية المستقبلات لمادة نشطة بيولوجيا ، تحدث عن التوعية(من اللات. سينسوس - الشعور) أو عن التوعية(من اللات. sensibilis - حساسية) للمستقبل ، وفي تلك الحالات عندما تنخفض حساسية المستقبل ، تحدث عن الحساسيةمستقبل. خصوصية تأثير allosteric هو أن الأدوية مع هذا النوع من آلية العمل لا تؤثر تأثيرا مباشرا على انتقال الدافع العصبي ، ولكن تعديله في الاتجاه المطلوب. على سبيل المثال ، تعتمد آلية عمل مزيلات القلق (الأدوية المضادة للقلق ؛ المترادفات: المهدئات) ، في تركيبها الكيميائي على أنه مشتقات من البنزوديازيبين ، على ظاهرة الإثارة الخماسية لمستقبلات البنزوديازيبين بعد المشبكي. إثارة هذا الأخير ، بدوره ، يشجع على تنشيط مستقبلات مثبطات ما بعد المشبك المثبطة للحمض الأميني غاما (مستقبلات GABA) ، والذي يتجلى سريريًا من خلال القضاء على أعراض الأمراض العصبية مثل القلق والقلق والخوف ، إلخ. تسمى المستقبلات ، التي تتفاعل مع أي مادة أو دواء نشط بيولوجيًا بأي حال من الأحوال الحالة الوظيفية للخلية المستهدفة ، محددة. بالإضافة إلى مستقبلات محددة ، ما يسمى غير محددةلمستقبلات المخدرات. في الأدبيات الطبية المتخصصة ، وتسمى هذه المستقبلات أيضا "مكان فقدان" المخدرات. عن طريق الاتصال بهذه المستقبلات ، لا يكون للعقاقير أي تأثير بيولوجي ، لكنها تصبح غير نشطة بيولوجيًا. مثال على هذا النوع من المستقبلات يمكن أن يكون بمثابة مستقبلات موجودة على بروتينات البلازما ، على وجه الخصوص ، على البروتينات القابلة للذوبان في الماء - الزلال. بنية المستقبلات معقدة للغاية ، ولكن معظمها عبارة عن جزيئات بروتينية كبيرة أو بروتينات جليكوبروتينية ، والتي قد تشمل أيضًا الأيونات والدهون والأحماض النووية ، إلخ. مستقبلات أي يتميز جزيء البروتين الذي يتكون منه بروتين محدد ومخصص لكل مستقبلات ، وترتيب مكاني لمجموعاته الكيميائية. يمكن دمج جزيء البروتين المكون من المستقبلات (منغمسين) في طبقة ثنائية الشحم من الغشاء الخلوي أو المترجمة داخل الخلية. تتمثل الوظيفة الرئيسية لمستقبل الخلية في "التعرف" على إشارة كيميائية تنتقل إليها من خلال مادة و / أو أدوية نشطة بيولوجيًا داخليًا وتحويلها إلى استجابة خلية كيميائية حيوية و / أو حيوية مقابلة. كان يعتقد سابقًا أن العقاقير أو المواد النشطة بيولوجيًا الداخلية تتفاعل مع مستقبلات من نوع "المفتاح والقفل" ، أي يمتلك المستقبل مستقبلًا مثل هذا الهيكل الذي يسمح للعقار بالعثور على مستقبلات "لديك" ، والاتصال به ، وكما كان الحال ، "شغّل" و "أطفئه". ومع ذلك ، مع تطور العلوم الطبية ، أصبح من الواضح أن هذا ليس صحيحًا تمامًا. في الوقت الحاضر ، تمت بالفعل دراسة العمليات الجزيئية لتحويل الإشارات خارج الخلية إلى وظيفة الخلايا المنتظمة داخل الخلايا. الآليات التي تؤدي إلى تأثير تفاعل المواد النشطة بيولوجيا أو المخدرات مع المستقبلات. عند التفاعل مع مستقبلات مادة نشطة بيولوجيا داخلية و / أو دواء نشط كما يحدث التشكل- التغير المكاني في شكل جزيء بروتين كبير ، والذي هو المحرك لمختلف العمليات داخل الخلايا التي تحدد استجابة الخلية المستهدفة للوسيط و / أو الدواء. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط مستقبلات مستقبلات ب -2 في العضلات الملساء القصبية تحت تأثير الفينوتيرول ب 2 - يؤدي إلى زيادة في نشاط سيكلاز إنزيم أدينيلاتي ، والذي يساهم في تراكم أحادي الفوسفات الأدينوسين الدوري (الخلية) ، ويؤدي ذلك إلى استرخاء الخلية. من الناحية البيولوجية العامة ، يمكن اعتبار المستقبلات الخلوية "أعضاء حسية" متخصصة بدقة في الخلايا ، والتي من خلالها تتصور "معلومات" تنبثق ، على سبيل المثال ، من الجهاز العصبي المركزي و / أو جهاز الغدد الصماء. على الرغم من الدور الهام لجهاز المستقبلات ، فإن المستقبلات تشغل فقط جزءًا ضئيلًا من غشاء الخلية. على سبيل المثال ، لا يشغل جهاز مستقبلات M-cholinergic لخلية ما يزيد عن 1/6000 من مساحتها. دراسة خصائص تفاعل الأدوية مع المستقبلات ، من ناحية ، تسمح لنا بفهم أساس الآلية الجزيئية لعملها ، ومن ناحية أخرى ، توفر معلومات حول التغييرات التي ينبغي إجراؤها في هيكل الأدوية لتعزيز قدرتها على التفاعل مع هذا المستقبل ، أي يسمح بتوليف مستهدف لعقاقير جديدة فعالة للغاية. في ظل الظروف الفسيولوجية ، لا تعمل المستقبلات الخلوية المختلفة بشكل مستقل ، ولكنها في تفاعل مستمر مع بعضها البعض ، وبالتالي تنظيم النشاط المحدد للخلية. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط مستقبلات القلب ب الأدرينالية القلبية عن طريق إفراز البروتينات الداخلية ، على وجه الخصوص ، إلى زيادة عدد تقلصات القلب ، وتفعيل مستقبلات M-cholinergic لخلايا القلب بواسطة الأسيتيل كولين ، على العكس من ذلك ، يؤدي إلى انخفاض في عدد تقلصات القلب. وقدم مساهمة كبيرة لفهم آليات مستقبلات عمل المخدرات من خلال اكتشاف مستقبلات ما قبل وبعد المشبكي. Bالقيلولة(من اليونانية ملخص - اتصال) هي منطقة اتصال متخصصة بين الخلايا العصبية أو غيرها من الهياكل المثيرة للجسم ، والتي تضمن نقل المعلومات الواردة والحفاظ على أهميتها المعلوماتية. بدأت دراسة التركيب والدور الوظيفي للمتشابك في نهاية القرن التاسع عشر. بعد أن اقترح عالم الأنسجة الإسباني س. رامون إي كاجال (س. رامون في كاجال) وجود نظام انتقال متخصص في الجهاز العصبي المركزي. حصل Synapses على اسمه في عام 1897 ، عندما اقترح عالم الفسيولوجيا الإنجليزي Ch. Sherrington هذا المصطلح للإشارة إلى منطقة الاتصال بين الخلايا العصبية. يوجد حاليًا ثلاثة أنواع من نقاط الاشتباك العصبي: 1) نقاط الاشتباك العصبي "الكهربائية" ، حيث يتم نقل المعلومات عن طريق نقل إشارة كهربائية من غشاء ما قبل التشابك. يسمى هذا النوع من المشبك efaps(من اليونانية ephapsis - اتصال ضيق) ؛ 2) المشابك "الكيميائية" التي تنتقل فيها المعلومات من خلال مواد نشطة بيولوجيا خاصة - الناقلات العصبية(من اليونانية الخلايا العصبية - العصب واللات. وسيط - الوسيط. مرادفات: وسيط) ؛ 3) المشابك "المختلطة" التي يتم فيها نقل المعلومات كيميائيًا وكهربائيًا. تتحقق الآثار الدوائية للغالبية العظمى من الأدوية التي تؤثر على وظائف المشابك العصبية من خلال تأثيرها على مرحلة معينة من انتقال الإشارات في المشابك الكيميائية ، أي في نقاط الاشتباك العصبي من النوع الثاني. وكقاعدة عامة ، يتم تصنيف المشابك الكيميائية بواسطة ناقلات عصبية تنقل نبضات العصب فيها ، على النحو التالي: يطلق على المشابك العصبية التي يعمل فيها أستيل كولين كوسيط ؛ يطلق على المشابك التي يعمل فيها الأدرينالين والنورادرينالين كوسيط الأدرينالية ؛ يطلق على المشابك التي يعمل فيها ATP والأدينوسين كوسيط للبيرينيرجيك ؛ يطلق على المشابك التي يعمل فيها حمض غاما أمينوبيريكريك كوسيط اسم GABA-ergic ، إلخ. هيكل المشبك حاليا مفهومة جيدا. يتكون المشابك من عملية ما قبل المشبكية لخلية عصبية (نهاية محور عصبي) وجهاز استقبال "إشارة" موجود على غشاء خلية فاعلة ("تنفيذية").
الديناميكا الدوائية - الآثار الدوائية ، وآليات العمل ، وتوطين الفعل ، وأنواع عمل الأدوية.
الآثار الدوائية مادة طبية - التغيرات في نشاط الأعضاء ، وأنظمة الجسم التي تسبب هذه المادة (على سبيل المثال ، زيادة تقلصات القلب ، وخفض ضغط الدم ، وتحفيز النشاط العقلي ، والقضاء على الخوف والتوتر ، وما إلى ذلك).
كل مادة تسبب عددًا من الآثار الدوائية المميزة لها. في كل حالة ، يتم استخدام تأثيرات معينة فقط من مادة الدواء ، والتي يتم تعريفها على أنها الرئيسي الآثار. تسمى التأثيرات الدوائية المتبقية (غير المستخدمة وغير المرغوب فيها) معاكس.
آليات العمل المخدرات - الطرق التي تسبب آثار المواد الدوائية متنوعة للغاية. تشمل الخيارات الرئيسية لآليات العمل إجراءات بشأن:
- مستقبلات محددة ؛
- الانزيمات
- القنوات الأيونية ؛
- أنظمة النقل.
معظم المخدرات تعمل على مستقبلات محددة. غالبًا ما يتم تمثيل هذه المستقبلات بجزيئات البروتين النشطة وظيفيًا ، والتي يؤدي التفاعل معها إلى تفاعلات كيميائية حيوية تؤدي إلى تأثيرات دوائية.
هناك مستقبلات محددة مرتبطة بأغشية الخلايا (غشاء) ، و مستقبلات داخل الخلايا (السيتوبلازم ، النووي).
تنقسم مستقبلات الأغشية (مستقبلات الغشاء الخلوي) إلى:
- مستقبلات مباشرة إلى القنوات الأيونية ؛
- مستقبلات مرتبطة مباشرة بالأنزيمات ؛
- المستقبلات التي تتفاعل مع البروتينات G.
K مستقبلات مباشرة إلى قنوات أيون، تشمل ، على وجه الخصوص ، مستقبلات ch-cholinergic ومستقبلات GABA A.
عندما يتم تحفيز مستقبلات ch-cholinergic (مستقبلات cholinergic الحساسة للنيكوتين) ، يتم فتح قنوات الصوديوم مباشرة إليهم. يؤدي تحفيز مستقبلات ch-cholinergic إلى اكتشاف قنوات Na + ، ودخول أيونات Na + في الخلية ، وإزالة الاستقطاب لغشاء الخلية وتأثير مثير.
يتم ربط مستقبلات GABA A مباشرة بقنوات الكلور. يؤدي تحفيز مستقبلات GABA A إلى اكتشاف قنوات Cl ، وإدخال أيونات Cl ، الاستقطاب المفرط للغشاء الخلوي والتأثير المثبط.
K مستقبلات مرتبطة مباشرة بالأنزيماتتشمل ، على وجه الخصوص ، مستقبلات الأنسولين المرتبطة مباشرة إلى التيروزين كيناز.
مستقبلات G- البروتين - مستقبلات M-cholinergic (مستقبلات cholinergic الحساسة للمسكارين) ، مستقبلات الأدرينالية ، مستقبلات الدوبامين ، مستقبلات المواد الأفيونية ، إلخ.
البروتينات G ، أي البروتينات المرتبطة بـ GTP ، يتم توطينها في غشاء الخلية وتتكون من وحدات ألفا و β- و γ. عندما يتفاعل الدواء مع مستقبلات ، ترتبط الوحدة الفرعية α من البروتين G بـ GTP (GTP) وتعمل على إنزيمات أو قنوات أيون.
يتفاعل أحد المستقبلات مع عدة بروتينات G ، وكل مركب من الوحدة الفرعية α من البروتين G مع GTP يعمل على عدة جزيئات إنزيم أو على عدة قنوات أيونية. وبالتالي ، يتم تنفيذ آلية مكبر للصوت (مكبر للصوت): عندما يتم تنشيط مستقبلات واحد ، يتغير نشاط العديد من جزيئات الإنزيم أو العديد من القنوات الأيونية.
أحد البروتينات التي تم العثور عليها هي البروتينات G المرتبطة بمستقبلات مستقبلات القلب ren 1. عندما يتم تنشيط التعصيب الودي للقلب ، يتم تحفيز مستقبلات ren 1. يتم تنشيط أدينيلات cyclase عبر البروتينات G ؛ يتكون cAMP من ATP ، يتم تنشيط البروتين كينيز ، وتحت تأثيره يتم فك وفتح قنوات Ca 2+.
تؤدي زيادة مدخلات أيونات الكالسيوم إلى خلايا العقدة الأذينية إلى تسريع المرحلة الرابعة من إمكانات الحركة ، ويزداد تواتر النبضات الناتجة - تزداد تقلصات القلب.
يؤدي اكتشاف قنوات Ca 2+ في ألياف عضلة القلب العامل إلى زيادة في تركيز Ca 2+ في السيتوبلازم (يشجع إدخال Ca 2+ على إطلاق Ca 2+ من الشبكة الساركوبلازمية). أيونات الكالسيوم 2+ ترتبط بـ troponin C (أحد مكونات troponin-tropomyosin) ؛ وبالتالي ، فإن التأثير المثبط للالتروبونين تروبوميوسين على تفاعل الأكتين والميوسين يتناقص - يتم تكثيف تقلصات القلب (الشكل 10).
التين. 10. آلية زيادة وتقوية تقلصات القلب أثناء تحفيز مستقبلات ren 1. AC - سيكلاز أدينيلات ؛ PC - بروتين كيناز ؛ CA - العقدة الجيبية الأذينية ؛ TTM - تروبونين تروبوميوسين.
عند تنشيط تعصّب القلب غير المتناغم (الأعصاب المبهمة) ، تحفز مستقبلات الكولين M2 ، ومن خلال البروتينات G- يتم تثبيط سيكلاز أدينيلات - تضعف تقلصات القلب وتضعف (تقلصات الانقباضات الأذينية بشكل رئيسي ، حيث تقلص التعصيبات الأذينية للبطينين).
وبالتالي ، يمكن أن يكون لبروتينات G تأثير محفز ومثبط على cyclase adenylate. تم تعيين تحفيز البروتينات G على أنها بروتينات G s (تحفيز) ، والبروتينات G المثبطة (G- البروتينات (تمنع) (الشكل 11).
التين. 11. آلية التغيرات في تواتر وقوة تقلصات القلب أثناء تحفيز التعصيب الودي والبدني.
ينشط تسمم الكوليرا بروتينات C (يؤدي هذا إلى تنشيط سيكلاز أدينيلات وفي الكوليرا يتجلى في إفراز السائل من خلال ظهارة الأمعاء).
السمية السرطانية تنشط بروتينات G i.
عندما يتم تحفيز مستقبلات مستقبلات الكولين 1-M ، مستقبلات الكولين-م 3 ، مستقبلات مستقبلات الأدرين-ألفا 1 من خلال بروتينات G q ، يتم تنشيط الفوسفوليباز C ، مما يساهم في تكوين إنوسيتول -1،4،5-ثلاثي فوسفات و دياسيل جلسيرول -5 من فوسفات إديليسيتيل -5 .
يعمل إنوسيتول - 1،4،5 - ثلاثي الفوسفات على مستقبلات الغشاء الشبكي الساركوبلازمي الحساسة له ، ويحفز إطلاق أيونات الكالسيوم من شبكية الساركوبلازم (الشكل 12). مع تحفيز مستقبلات الأدرينات الكهربية αι ، يؤدي هذا إلى تقلص العضلات الملساء للأوعية وتضييق الأوعية (الشكل 13).
التين. 12. تأثير فسفوليباز C على مستوى السيتوبلازم C A2 +.
تتغير حساسية المستقبلات بالنسبة للمنبهات وعدد المستقبلات باستمرار. لذلك ، بعد تحفيز مستقبلات مستقبلات ren 1 مع ناهض مستقبلات مستقبلات ren1 ، يتم فسفورتها بواسطة مستقبلات كيناز خاصة ، ترتبط ببروتين arr-arrestin وفي هذا المجمع تفقد قدرتها على التفاعل مع بروتينات G- (مستقبلات التحسس). يمتص الخلية مستقبلات مستقبلات مستقبلات ren 1 مع arr-arrestin عن طريق التسمم الداخلي (مستقبلات المستقبلات) ويتم التقاطها عن طريق الإندوسومات والليزوزومات. في الإندوسومات ، يتم فصل جزيئات r - 1 من المستقبلات التي تعيد الاندماج في غشاء الخلية ؛ تتم استعادة حساسية مستقبلات منبهات (resensitization مستقبلات). في الليزوزومات ، يحدث تدمير جزيئات المستقبلات (أسفل التنظيم) (الشكل 14).
التين. 13. آلية تقلص العضلات الملساء للأوعية الدموية أثناء تحفيز التعصيب الودي. FLS - فسفوليباز C ؛ الخامس 2 - فوسفاتيديلينوسيتول -4،5 - ثنائي فسفات ؛ إذا 3 - إينوسيتول -1،4،5-ثلاثي الفوسفات ؛ CP - شبكية ساركوبلازمية ؛ MLCK - كيناز من سلاسل ضوء الميوسين.
التين. 14. إزالة الحساسية والتنظيم مستقبلات الأدرينالية β.
K مستقبلات داخل الخلايا يتم تضمين مستقبلات الكورتيكوستيرويد والهرمونات الجنسية. على وجه الخصوص ، يتم ترجمة مستقبلات الجلوكورتيكويد في السيتوبلازم للخلايا. بعد دمج الجلوكوكورتيكويد مع مستقبلات السيتوبلازم ، يخترق مركب مستقبلات الجلوكوكورتيكويد النواة ويؤثر على التعبير عن الجينات المختلفة.
يُشار إلى قدرة المواد على الارتباط بمستقبلات (ميل المواد إلى الارتباط بمستقبلات) بواسطة المصطلح " الانجذاب". فيما يتعلق بالمستقبلات نفسها ، يمكن أن يكون تقارب المواد المختلفة مختلفًا. لوصف التقارب ، استخدم المؤشر صK D هي اللوغاريتم السلبي لثابت التفكك ، أي تركيز المادة التي يشغل فيها 50٪ من المستقبلات.
النشاط الداخلي - قدرة المواد على تحفيز المستقبلات ؛ يحددها تأثير الدوائيةالمرتبطة تفعيل مستقبلات.
في ظل الظروف العادية ، لا يوجد ارتباط مباشر بين التقارب والنشاط الداخلي. يمكن أن تشغل مادة ما جميع المستقبلات وتتسبب في تأثير ضعيف ، والعكس صحيح ، يمكن أن تشغل المادة 10٪ من المستقبلات وتتسبب في أقصى تأثير لهذا النظام.
منبهات - المواد مع التقارب والنشاط الداخلي.
منبهات كاملة تمتلك التقارب والنشاط الداخلي الأقصى (يمكن أن يسبب أقصى تأثير لنظام معين) ، حتى لو كانت تشغل جزءًا من مستقبلات محددة.
منبهات جزئية (جزئية) يمتلك تقاربًا وأقل من الحد الأقصى للنشاط الداخلي (يمكن أن يسبب أقل من الحد الأقصى للآثار فقط ، حتى لو كان يشغل 100٪ من مستقبلات محددة).
الخصوميمتلك تقاربًا ، لكن لا يمتلك نشاطًا داخليًا ويتداخل مع عمل منبهين كاملين أو جزئيين (يحل محل منبهين من التواصل مع المستقبلات).
إذا تم التخلص من عمل المضاد عن طريق زيادة جرعة من ناهض ، يسمى هذا التنافس تنافسية.
ناهضات جزئية يمكن أن تكون خصوم ناهضات كاملة. في غياب ناهض كامل ، ناهض جزئي يحفز المستقبلات ويسبب تأثير ضعيف. عند التفاعل مع ناهض كامل ، يشغل ناهض جزئي مستقبلات ويمنع عمل ناهض كامل. في هذه الحالة ، يضعف تأثير ناهض كامل.
على سبيل المثال ، يسبب pindolol ، وهو منبهات مستقبلات الأدرينالين الجزئية ، ضعف سرعة عدم انتظام دقات القلب في حالة عدم وجود آثار من التعصيب الودي على القلب. ولكن مع زيادة نبرة التعصيب الودي ، يعمل البندولول كمثبط حقيقي ويسبب بطء القلب. هذا يرجع إلى حقيقة أن pindolol ناهض جزئي يضعف تأثير الوسيط norepinephrine ، وهو ناهض كامل فيما يتعلق بمستقبلات ad الأدرينالية في القلب.
ناهض الخصوم - المواد التي تعمل بشكل مختلف على الأنواع الفرعية لنفس المستقبلات: إنها تحفز بعض الأنواع الفرعية للمستقبلات ، وتحظر الآخرين. على سبيل المثال ، نالبوفين المسكن المخدر له تأثيرات مختلفة على الأنواع الفرعية لمستقبلات الأفيون. يحفز النالبوفين مستقبلات ((وبالتالي يقلل من حساسية الألم) ، ويحجب مستقبلات (وبالتالي أقل خطورة من حيث الاعتماد على المخدرات).
مثال على تأثير المواد على الانزيمات قد يكون هناك تأثير لعوامل مضادات الكولين التي تسد أستيل كولينستريز (إنزيم يكسر أستيل كولين) وبالتالي يعزز ويطيل عمل أستيل كولين.
المواد الطبية المعروفة التي تحفز أو كتلة قنوات ايون أغشية الخلايا ، أي القنوات التي تعمل بشكل انتقائي Na + و K + و Ca 2+ أيونات (قنوات الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم) ، إلخ. على سبيل المثال:
أدوية التخدير الموضعي تحظر قنوات Na +.
الأدوية المضادة لاضطراب النظم من الدرجة الأولى (الكينيدين ، ليدوكائين) تحظر قنوات Na + ؛
مينوكسيديل ينشط قنوات K +.
عوامل نقص السكر في الدم من مجموعة مشتقات السلفونيل يوريا تحظر قنوات K + المعتمدة على ATP ؛
فيراباميل ، كتلة نيفيديبين كا 2+ القنوات.
مثال على تأثير المواد على أنظمة النقل قد يكون هناك عمل:
ريزيربين (كتل امتصاص الحويصلة من الدوبامين والنورادرينالين) ؛
جليكوسيدات القلب (تمنع Na + / K + -ATPase) ؛
مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (منع امتصاص الخلايا العصبية العكسية من بافراز والسيروتونين) ؛
حاصرات مضخة البروتون (أوميبرازول ، إلخ).
آليات العمل الأخرى ممكنة. على سبيل المثال ، يزيد مانيتول البول من إدرار البول عن طريق زيادة الضغط الاسموزي في الأنابيب الكلوية. العامل المضاد لتصلب الشرايين - الكولستيبول - يربط (يعزل) الأحماض الصفراوية ، يتداخل مع امتصاصها في الأمعاء ، وبالتالي يتم تنشيط تكوين الأحماض الصفراوية من الكوليسترول في الكبد وينخفض \u200b\u200bمستوى الكوليسترول في خلايا الكبد.
تمت دراسة آليات عمل مختلف الأدوية بدرجات متفاوتة. في عملية دراستهم ، لا يمكن أن تصبح الأفكار حول آليات العمل أكثر تعقيدًا فحسب ، بل يمكن أن تتغير أيضًا بشكل كبير.
مفهوم " توطين العمل"تعني المكان (الأماكن) الأساسي لبعض المواد الطبية. على سبيل المثال ، تعمل جليكوسيدات القلب بشكل رئيسي على القلب.
لمفهوم " أنواع العمل»تتعلق بالإجراءات المحلية والعامة (الاستعادة) ، العمل المنعكس، العمل الأولي والثانوي ، العمل المباشر وغير المباشر.
قد يكون مثال التخدير الموضعي أحد الإجراءات المحلية.
معظم الأدوية لها تأثير عام (ممتص) ، والذي يتطور عادة بعد امتصاص (ارتشاف) مادة في الدم وتوزيعها في الجسم.
سواء مع الإجراءات المحلية أو مع resorptive ، يمكن للمواد إثارة مستقبلات حساسة مختلفة وتسبب ردود الفعل المنعكسة.
التأثير الرئيسي للمادة الطبية هو آثارها ، والتي تستخدم في كل حالة. يتم تقييم جميع الآثار الأخرى باعتبارها مظاهر الآثار الجانبية.
يمكن أن تمارس المواد الطبية على بعض الأعضاء العمل المباشر. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون تأثير المخدرات غير مباشر. على سبيل المثال ، يكون للجليكوسيدات القلبية تأثير مباشر على القلب ، لكن من خلال تحسين أداء القلب ، تزيد هذه المواد من إمدادات الدم ووظائف الأعضاء الأخرى (تأثير غير مباشر).
