圧倒的多数 薬 持っている 治療効果 進化の過程で体内で生成される細胞の生理学的システムの活動を変えることによって。 体内の医薬品の影響下では、原則として、新しいタイプの細胞活動は発生せず、さまざまな自然なプロセスの速度が変化するだけです。 生理学的プロセスの阻害または興奮は、身体組織の対応する機能の低下または増強につながります。
医薬品は特定の受容体、酵素、細胞膜に作用するか、細胞物質と直接相互作用します。 作用メカニズムの詳細 医薬品 一般的または実験的な薬理学のコースで研究。 以下では、薬物の主な作用機序のいくつかの例のみを示します。
特定の受容体への影響。 受容体は、特定の化合物に選択的に敏感な高分子構造です。 化学物質と受容体との相互作用は、身体の生化学的および生理学的変化の発生につながり、特定の臨床効果で表されます。
受容体の機能活性を直接刺激または増加させる薬物はアゴニストと呼ばれ、特定のアゴニストの作用を阻害する物質はアンタゴニストと呼ばれます。 拮抗作用は、競争と非競争になり得る。 最初のケースでは、原薬は特定の受容体の結合部位について天然の調節因子（メディエーター）と競合します。 競合的アンタゴニストによって引き起こされる受容体遮断は、アゴニストまたは天然メディエーターの大量投与で排除できます。
さまざまな受容体は、天然のメディエーターとその拮抗薬に対する感受性によって分けられます。 例えば、アセチルコリン感受性受容体はコリン作動性と呼ばれ、アドレナリン感受性受容体はアドレナリン作動性と呼ばれます。 ムスカリンおよびニコチンへの感受性に関して、コリン作動性受容体は、ムスカリン感受性（m-コリン作動性受容体）とニコチン感受性（n-コリン作動性受容体）に分けられます。 H-コリン作動性受容体は不均一です。 それらの違いはさまざまな物質に対する感受性にあることが確立されています。 自律神経系の神経節にあるn-コリン作動性受容体と、横紋筋のn-コリン作動性受容体があります。 アドレナリン受容体のさまざまなサブタイプが知られており、ギリシャ文字のα1、α2、β1、β2で示されています。
H1およびH2ヒスタミン、ドーパミン、セロトニン、オピオイド、その他の受容体も分離されています。
酵素活性への影響。 一部の薬物は特定の酵素の活性を増加または阻害します。 例えば、フィゾスチグミンとネオスチグミンは、アセチルコリンを破壊するコリンエステラーゼの活性を低下させ、副交感神経系の興奮に特徴的な効果をもたらします。 アドレナリンの破壊を防ぐモノアミン酸化酵素阻害剤（イプラジド、ニアラミド）は、交感神経系の活動を高めます。 フェノバルビタールとジソリンは、肝臓のグルクロニルトランスフェラーゼの活性を高め、血中のビリルビンのレベルを低下させます。
細胞膜に対する物理化学的影響。 神経系および筋肉系の細胞の活動は、膜貫通電位を決定するイオンの流れに依存します。 一部の薬物はイオン輸送を変化させます。
抗不整脈、抗けいれん薬、全身麻酔薬。
直接化学相互作用。 薬は細胞内の小さな分子やイオンと直接相互作用することができます。 たとえば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）は鉛イオンに強く結合します。 直接的な化学的相互作用の原理は、化学的中毒のための多くの解毒剤の使用の基礎となっています。 別の例は、制酸剤による塩酸の中和です。
薬力学
それは薬物の作用のメカニズム、ならびにそれらの生化学的および生理学的効果を研究します。 彼女のタスクには、薬物と標的細胞の間の化学的および物理的相互作用の説明、ならびにその薬理効果の完全なスペクトルと重症度が含まれます。 薬力学的パターンの知識により、適切な薬を選択できます。 薬力学的研究は、体内の生化学的および生理学的プロセスの調節についてより深い理解を提供します（Katzung B.G.、1998; Lawrence D.R. et al。、2002）。
ほとんどの薬物の作用は、体の高分子へのそれらの結合によって媒介されます。 これらの高分子の機能状態の変化は、薬理学的効果に変換される一連の生化学的および生理学的反応を引き起こします。 化学物質が相互作用する高分子は受容体と呼ばれます。 したがって、機能的に活性な高分子は、薬物の受容体として機能することができます。 このステートメントからいくつかの重要な結果が続きます。 まず、薬物の助けを借りて、体内のあらゆる生理学的プロセスの速度を変えることができます。 第二に、薬物は細胞の自然な生理学的機能のみを変化させ、新しい特性を与えることはありません。
受容体
ほとんどの受容体はタンパク質です。 これらは、ホルモン、成長因子、メディエーター、最も重要な代謝および調節反応に関与するタンパク質（ジヒドロ葉酸還元酵素、アセチルコリンエステラーゼ）、輸送タンパク質（Na +、K + -ATPase）、構造タンパク質（チューブリン）の受容体です。 抗腫瘍剤が相互作用する核酸などの異なる化学的性質の細胞成分も受容体として作用することができる。
ホルモン、メディエーターなどの内因性調節因子の受容体は薬理学的に重要です。 これらの受容体は多くの薬物の標的として機能し、内因性リガンドに対する受容体の特異性が高いため、通常は選択的に作用します。 受容体に結合すると、内因性リガンドの生理学的効果を再現する薬剤は、アガニストまたは刺激剤と呼ばれます。 この効果を引き起こさないが、内因性リガンドの結合を阻害する薬物は、拮抗薬または遮断薬と呼ばれます。 アゴニストの効果よりも効果が少ない物質は、部分アゴニストと呼ばれます。 非活性化コンフォメーションで受容体を安定化させる製剤は、逆アゴニストとして分類されます。
構造的および機能的依存
薬物の化学構造は、受容体に対する親和性と内部活性をかなり厳密に決定します。 化学構造のわずかな変化が薬理学的特性に大きな影響を与える可能性があります。
新薬の合成は、主にこれに基づいています。 化学修飾は必ずしもすべての薬理特性に等しく影響を与えるわけではないため、薬物の有効性と安全性を向上させ、選択性を高め、薬物動態特性を向上させることが可能です。 たとえば、クリニックで使用される多くのホルモンおよびメディエーターのアンタゴニストは、内因性物質の化学修飾によって合成されます。
医薬品申請ポイント
薬物の効果は受容体によって媒介されるため、薬物の適用点はその分布の特徴だけでなく、受容体の局在によっても決定され、薬理学的効果はこれらの受容体の機能的重要性に依存します。 受容体が多くの臓器や組織に共通している薬物の薬理効果は多様です。 これらの受容体が細胞にとって重要な機能を果たす場合、治療目的で薬剤を使用することは困難であるだけでなく、それはまた危険です。 それにもかかわらず、そのような薬物は臨床的に非常に重要である可能性があります。 したがって、心不全で広く使用されている強心配糖体は、細胞の生命活動が依存する細胞膜を通過するイオンの輸送を変化させます。 それらは治療範囲が狭く、非常に毒性があります。 別の例は抗腫瘍剤である。 薬物が相互作用する受容体が数種類の分化した細胞にのみ存在する場合、その効果はより選択的です。 これらの薬は副作用が少ない可能性がありますが、それでも、それらの受容体が重要な機能を果たす場合、これらの薬は有毒である可能性があります。 一部の生物毒（ボツリヌス毒素など）も同様に作用します。 さらに、直接的な薬理効果が選択的であっても、その結果はより多様になる可能性があります。
内因性調節因子受容体
受容体という用語は、薬物が結合する細胞の高分子成分を指します。 最も重要な薬物受容体の1つは、内因性の調節因子-ホルモン、成長因子、メディエーターの受容体として機能する細胞タンパク質です。 内因性リガンドに結合することにより、受容体はそれからのシグナルを標的細胞に伝達する。
受容体からのシグナルは、細胞標的（エフェクタータンパク質）に直接、または中間シグナル伝達分子（タンパク質コンバーター）を介して到達します。 受容体、タンパク質コンバーターおよびエフェクタータンパク質は、受容体-エフェクターシステムを形成します。 シグナル伝達鎖に最も近いエフェクタータンパク質は、多くの場合、ターミナルエフェクター（細胞機能に直接影響を与える）ではなく、2番目のメディエーター（イオンまたは小分子）の形成、輸送、または不活性化に関与する酵素または輸送タンパク質です。 次に、2番目のメディエーターは、さまざまな細胞内ターゲットに情報を転送し、1つの受容体からの信号に対するそれらの同時応答を保証します。
受容体、変換タンパク質、およびエフェクタータンパク質は情報を伝達するだけではありません。 それらはまた、一方では異なるリガンドからのシグナルを調整し、他方ではこれらすべてのシグナルを細胞内の代謝プロセスと調整します。
受容体は触媒として機能し、生体信号を増強します。 この重要な特性のため、それらは医薬品の優れたターゲットとして機能します。 しかし、シグナルアンプは酵素活性を持つ受容体であるだけでなく、すべての既知の受容体です。 実際、単一のリガンド分子がイオンチャネルに結合した受容体に結合すると、多くのイオンが後者を通過します。 同じことがステロイドホルモン受容体にも当てはまります。1つのホルモン分子がmRNAの多くのコピーの転写を引き起こし、それに基づいて多数のタンパク質分子が合成されます。
構造と作用メカニズムに応じて、生理活性物質の受容体はいくつかのクラスに分類されます。 これらのクラスの数は少ないです。
酵素受容体
酵素活性を持つ受容体の最大のグループは、独自のプロテインキナーゼ活性を持つ膜受容体です。 それらは細胞膜の内側にある様々なエフェクタータンパク質をリン酸化します。 その結果、これらのタンパク質の機能または他のタンパク質との相互作用が変化します。
プロテインキナーゼ活性を持つ別のクラスの受容体があります-これらはプロテインキナーゼと結合した受容体です。 それらは細胞内触媒ドメインを欠いていますが、アゴニストと相互作用すると、膜の内面にある細胞内タンパク質キナーゼに結合または活性化します。 これらは、神経栄養因子の受容体であり、いくつかのサブユニットからなるTおよびBリンパ球の抗原認識受容体です。 後者はリン酸チロシンと相互作用します。 細胞内エフェクタードメインを持たない他の受容体の機能は、他のいくつかのエフェクタータンパク質によって媒介されている可能性があります。
独自の酵素活性を持つ他の受容体も同様の構造を持っています。 これらには、例えば、それら自身のホスホチロシンホスファターゼ活性を有する受容体が含まれる：それらの細胞外ドメインは、アミノ酸配列において接着分子に類似している。 独自のホスホチロシンホスファターゼ活性を持つ多くの受容体について、内因性リガンドは知られていない。 しかし、さまざまな種類の細胞で行われた遺伝的および生化学的研究によれば、これらの受容体の酵素活性は重要な役割を果たしています。 心房性ナトリウム利尿ホルモン受容体、他のNP、およびグアニリン受容体の細胞内ドメインには、独自のグアニル酸シクラーゼ活性があり、2番目のメディエーターとして機能するcGMPを合成します。 おそらく、独自の酵素活性を持つ他の受容体があります。
イオンチャネル共役受容体
一部のメディエーターの受容体は、イオンチャネルと直接接続しており、リガンドと相互作用して、特定のイオンを選択的に細胞膜に通過させます（化学感受性チャネル、イオンチャネル型受容体チャネル、イオンチャネル型受容体）。
Gタンパク質共役受容体
これは、Gタンパク質（グアニン三リン酸（GTP）の代わりにグアニン二リン酸（GDF）を使用するタンパク質）を介してエフェクターと相互作用するかなり大きなクラスの受容体です。 とタンパク質リガンド。酵素（アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼC）とカリウムとカルシウムの膜チャネルはエフェクターとして機能します。Gタンパク質に結合した受容体の多数かつ重要な生理学的役割は、それらを優れたものにします。 私の薬物標的：医師が処方したすべての薬物（抗生物質を除く）の約半分がこれらの受容体に作用します。
細胞はその表面に最大20個の受容体を運ぶことができ、それぞれが1つ以上のタイプのGタンパク質と選択的に相互作用します（異なるタイプのαサブユニットでは異なります）。 αサブユニットは、1つ以上のエフェクタータンパク質と相互作用することができます。これにより、1つのGタンパク質を使用して、異なるリガンドの受容体からの信号を調整できます。 一方、単一の受容体は、細胞内シグナル伝達のいくつかのメカニズムを誘発し、いくつかのタイプのGタンパク質を活性化し、同じαサブユニットを介して異なるエフェクタータンパク質に作用することができます。 信号の発散と収束のこのような複雑なシステムは、細胞機能の柔軟な制御を提供します（Ross、1992）。
細胞内受容体
ステロイドおよび甲状腺ホルモン、カルシトリオールおよびレチノイドの受容体は、特定の遺伝子の転写を調節する可溶性の細胞内DNA結合タンパク質です（Mangelsdorf et al。、1994）。 これらの受容体は、リガンド感受性の転写調節因子のスーパーファミリーに属しています。 転写因子の機能は、リン酸化、細胞タンパク質との相互作用、代謝産物、および細胞の他の調節成分によって調節されています。
第二仲介システム
cAMP。外部信号の統合には、二次仲介システムも含まれます。 2番目のメディエーターよりもはるかに多くの既知の受容体とタンパク質シグナル伝達分子がありますが、後者は細胞シグナル伝達内の多くの経路に関与しています。 最も研究されている第2中間体には、cAMP、cGMP、Ca 2 +、IF 3（イノシトール三リン酸）、DAG（ジアシルグリセロール）、NOが含まれます。 この異種化合物のグループは常に成長しています。 2番目のメディエーターは、直接的に（お互いの代謝を変えることにより）、または間接的に（同じ細胞内標的に作用することにより）相互作用します。 第二のメディエーターの機能、ならびにそれらの形成（または放出）、細胞からの切断および排出の調節は、cAMPの例で都合よく考慮される。 この2番目のメディエーターは、Gタンパク質と結合した多くの受容体の活性化時にアデニル酸シターゼの影響下で合成されます。 G sタンパク質はアデニル酸シクラーゼを活性化し、G iタンパク質は阻害します。
活動の調節のメカニズムが異なる少なくとも10組織特異的アデニル酸シクロターゼアイソフォームがあります。
原則として、cAMPは関連タンパク質の小さなグループであるプロテインキナーゼA（cAMP依存性プロテインキナーゼ）を活性化します。 これらのプロテインキナーゼは、最終的な細胞内標的（酵素、輸送タンパク質）だけでなく、他のプロテインキナーゼや他の調節タンパク質もリン酸化します。 後者には、例えば、転写因子が含まれる。 それらは、cAMPを介した遺伝子転写の調節に関与し、シグナルに対する細胞応答の遅延を提供します。 プロテインキナーゼの活性化に加えて、cAMPは、特にニューロンの機能において重要な役割を果たすカチオン性膜チャネルに直接作用します。 したがって、cAMPからの信号は、標的細胞に一連の生化学的変化を引き起こします。
カルシウム よく研究されているもう1つのメディエーターは、細胞内Ca 2+です。 Ca 2+イオンはさまざまな方法で細胞質に入ります：膜チャネルに沿って（Gタンパク質に依存し、電位依存性で、K +またはCa-Ca 2+によって制御されます）、小胞体の特別な領域にあるチャネルを介して作用します。 IF 3、および膜脱分極の結果としての骨格筋。 細胞質血漿からのカルシウムの除去は、2つの方法で発生します。小胞体に吸収されるか、細胞から排出されます。 Ca 2+は、cAMPよりもはるかに多くのタンパク質にシグナルを伝達します-細胞代謝に関与する酵素、タンパク質キナーゼ、カルシウム結合タンパク質。 後者は他の最終および中間エフェクターと相互作用します。
受容体調節
受容体は生理学的および生化学的機能を制御するだけでなく、調節の対象としても機能します。 この調節は、他の分子との共有結合の形成、調節タンパク質との相互作用、および受容体の動きを通じて、高分子の合成および分解のレベルで行われます。 変換タンパク質とエフェクタータンパク質も規制の対象となります。 調節シグナルは、（フィードバック機構を介して）受容体自体の刺激によって活性化される細胞内伝達経路から、ならびに他の受容体から（直接的または間接的に）発生する可能性があります。
薬物受容体の長期刺激は通常、それに対する反応の減少をもたらします-同じ濃度で、薬物はあまり目立たない効果を引き起こします。 脱感作、難治性、中毒性と呼ばれるこの現象は、臨床診療で重要な役割を果たします。たとえば、 長期使用 AD患者の治療のためのβ-アドレナリン作動性アゴニストは、これらの薬物に対する反応の重症度が低下します。
相同脱感作は刺激された受容体にのみ適用され、リガンドに特異的です。 異種脱感作により、受容体が同じ細胞内シグナル伝達経路を介して作用する他のリガンドに対する反応の重症度が低下します。 最初のケースでは、負のフィードバックは受容体自体への影響（リン酸化、タンパク質分解、合成の低下）によって提供され、2番目のケースでは、受容体に加えて、細胞内シグナル伝達に関与する他のタンパク質に影響を与える可能性があります。
逆に、受容体が長期間刺激されない場合、アゴニストに対する感受性が増加します（たとえば、β-アドレナリン遮断薬プロプロノロールによる長期治療により、β-アドレナリン受容体のβ-アドレナリン刺激に対する感受性が増加します）。
受容体機能障害による障害
薬物感受性の個人差に加えて、受容体からエフェクターへの細胞内シグナル伝達のメカニズムの特定の構成要素の機能不全によって引き起こされる疾患があります。 高度に特殊化された受容体の機能が失われると、疾患の表現型の発現が制限されることがあります（たとえば、アンドロゲン受容体の遺伝的欠如または構造的欠陥に関連する精巣の女性化）。 細胞シグナル伝達内のより普遍的なメカニズムに違反すると、たとえば重症筋無力症や、ある種のインスリン抵抗性糖尿病のように、それぞれNコリン作動性受容体とインスリン受容体の自己免疫機能障害によって引き起こされる、疾患の症状はより多様になります。 多くの受容体からのシグナル伝達に関与する任意のコンポーネントの欠陥は、複数の内分泌障害を引き起こします。 一例は、すべての細胞でアデニル酸シクラーゼを活性化するヘテロ接合型のG sタンパク質欠損症である（Spiegel and Weinstein、1995）。 このタンパク質のホモ接合型欠損症は、死に至る可能性が高いです。
受容体の構造または局在化の乱れは、薬物に対する反応の弱化または強化として、またその他の望ましくない影響として現れる可能性があります。
遺伝子受容体をコードする突然変異は、薬物の単回使用に対する反応と長期治療の有効性の両方を変えることができます。 たとえば、気管支の平滑筋を弛緩させ、気道抵抗を調節するβアドレナリン受容体の欠損は、AD患者の長期治療中のβアドレナリン刺激薬に対するこれらの受容体の感受性の低下を悪化させます。 受容体機能障害の原因となる変異が特定され、対応する遺伝子がクローン化されると、そのような疾患を治療する方法を開発することが可能になります。
受容体分類
従来、薬物受容体は、これらの受容体に作用する選択的アゴニスト（刺激剤）およびアンタゴニスト（遮断剤）の効果と相対活性に基づいて特定および分類されてきました。 たとえば、ムスカリンアルカロイドのコリン作動性受容体と相互作用するときに再現され、アトロピンによってブロックされるアセチルコリンの効果はムスカリン効果と呼ばれ、ニコチンのコリン作動性受容体と相互作用するときに再現される効果はニコチン効果と呼ばれます。 ムスカリンとニコチンの効果を媒介する受容体は、それぞれMおよびNコリン作動性受容体と呼ばれます。 このような分類は通常、薬物の作用メカニズムを反映していませんが、薬物の効果を体系化するのに便利です。 実際、薬物が特定のタイプの受容体を刺激するという主張は、同時にこの薬物とこれらの効果を強化または弱める物質の効果の範囲を決定します。 ただし、このような主張の有効性は、受容体の新しいタイプとサブタイプの識別、薬物の作用の追加メカニズムの発見、または以前は未知の副作用によって変わる可能性があります。
受容体サブタイプ
ますます多様化する高度に選択的な薬物の出現により、以前に知られているタイプの受容体は多くのサブタイプに分類されることが明らかになりました。 分子クローニング法は、新しい受容体サブタイプの研究において重要な助けとなり、組換え受容体の調製により、これらの受容体に選択的に作用する薬物の作成が容易になりました。 受容体の異なるが関連するサブタイプは、（常にではないが）しばしば異なるアゴニストおよびアンタゴニストと相互作用します。 選択的アゴニストまたはアンタゴニストが同定されていない受容体は、通常、単一のサブタイプに属するのではなく、同じ受容体のアイソフォームに属します。 例えば、M 1およびM 3コリン作動性受容体は、ホスホリパーゼCを活性化するタンパク質G qを介して作用し、間接的に細胞内デポからCa 2+の放出を引き起こし、M 2およびM 4コリン作動性受容体は、タンパク質G iを介してアデニル酸シクラーゼを阻害します。 同時に、受容体のタイプとサブタイプへの分割は、多くの場合、作用メカニズムではなく、ランダムな選択によって決定されるか、確立されたアイデアに基づいています。 したがって、α1-、α2-、およびβ-アドレナリン受容体は、薬物に対する応答および信号伝達が異なります（それぞれタンパク質G i、G q、およびG sを活性化します）が、αおよびβ-アドレナリン受容体は異なるタイプのものですが、 およびα1-およびα2-アドレナリン受容体-同じタイプ内の異なるサブタイプに。 α1-アドレナリン受容体α1A、α1B、およびα1Dのアイソフォームは、その生化学的特性にほとんど違いはありません。 同じことが、β-アドレナリン受容体のイソホルメラーゼのサブタイプ（β1、β2およびβ3）に特徴的です。
受容体サブタイプ間の違いは、細胞内シグナル伝達のメカニズムが異なる受容体サブタイプへの結合により、同じ組織に対して異なる効果を持つ薬物など、高度に選択的な薬物を作成するために使用されます。 さらに、薬物は、サブタイプの受容体を発現する特定の細胞または組織を選択的に標的とすることができます。 （特定の組織または特定の効果に関して）薬物の選択性が高いほど、その利点と望ましくない効果の比率はより有利になります。
分子遺伝学的手法を使用して、受容体の異なるアイソフォームだけでなく、新しい未知の受容体をコードする遺伝子も発見されました。 これらの受容体の多くはすでに1つまたは別の既知のクラスに割り当てられており、その機能は対応するリガンドを使用して研究されています。 ただし、一部の受容体のリガンドはまだ見つかっていません。
異なる遺伝子によってエンコードされた同じ受容体の多くのアイソフォームの発見により（特にアイソフォームが細胞内シグナル伝達のメカニズムに違いがなく、同じ内因性リガンドと相互作用する場合）、異なる細胞での受容体の発現を異なる身体のニーズに応じて独立して調節することができます 年齢期間。
非受容体媒介薬物作用
すべての薬物が高分子構造-受容体を介して作用するわけではありません。 一部の薬物は、通常または1つまたは別の病的状態で体内に存在する小分子またはイオンと相互作用します。 したがって、制酸剤は胃の中の塩酸を中和します。 メスナ（腎臓から急速に排泄され、フリーラジカルを中和する薬剤）は、一部の抗がん剤の活性代謝物に結合し、尿路からの副作用の重症度を軽減します。 多くの生物学的に不活性な物質（例えば、マンニトール）は、体液の浸透圧を増加させ、したがって細胞外および細胞内液の分布を変えるのに十分な量で導入することができます。 これらの物質の助けを借りて、利尿を増やし、bccを増やし、脳浮腫をなくすことができます。 さらに、それらは下剤として使用されます。
一部の薬物は、細胞の構成要素に統合され、これらの構成要素を構成する物質と構造的に類似しているため、機能を変化させることができます。 たとえば、プリンとピリミジンの類似体が核酸に挿入され、抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として使用されます。
A.P. ヴィクトロフ「臨床薬理学」
原則として、薬物の作用メカニズムは、標的細胞の機能的活性を最終的に変更および/または最適化する複雑な生化学的n /または生物物理学的プロセスを開始（トリガー）する能力に基づいています。
薬は、臓器および/または標的細胞に対する作用を次のように実行できます。
直接的な化学的相互作用;
細胞膜上の物理化学的相互作用;
特殊な酵素に対するアクション。
調節遺伝子に対するアクション。
特定の受容体に対する作用。
直接化学相互作用LS。 薬物の作用のこのメカニズムは非常にまれであり、細胞の外側、例えば胃または腸の内腔で実現できる。 その本質は、病的状態が発生すると、薬物が正常な状態で体内で形成される分子および/またはイオンと直接化学反応を起こすという事実にあります。 直接的な化学的相互作用の例としては、制酸薬を服用したときの胃の塩酸の中和の化学反応があります（T. 2、p。112を参照）。
細胞膜上の薬物の物理化学的相互作用。 細胞質膜の主な機能の1つは、細胞質と細胞外環境間のイオン交換の実装です。 膜貫通イオン交換は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素など、電圧依存性の特別な膜貫通イオンチャネルを介して行うこともできます。 一部の薬物は、細胞膜に到達してこれらのチャネルと相互作用し、機能的活性を変化させます。 したがって、例えば、クラスIA薬であるキニジンの抗不整脈効果は、膜貫通ナトリウムチャネルを通るNa +イオンの通過を遮断する能力に基づいています（T. 2、p。35を参照）。
特殊な酵素に対する薬物の効果。 比較的少量の薬物は、いくつかの特殊な細胞酵素の活性を変化させることにより、その薬理効果を実現しています。 細胞酵素の活性を高める薬は、酵素インデューサーと呼ばれます。 そのような作用は、例えば、睡眠薬と抗痙攣薬フェノバルビタールによって所有されており、ミクロソーム肝臓酵素の活性を著しく高めます。 フェノバルビタールとそれに近いLSのこの効果の生物学的意義は、以下で検討されます。
特殊な酵素の活性を阻害する薬は、酵素阻害剤と呼ばれます。 したがって、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO）のグループからの抗うつ薬である薬物ピルリンドールは、中枢神経系のMAO酵素の活性を抑制することによりその抗うつ効果を実現します（T. 1、p。294を参照）。
酵素アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する能力は、フィゾスチグミンなどの抗コリンエステラーゼ薬の薬理活性の基礎です。 生理学的条件下で、アセチルコリンエステラーゼは、副交感神経系のシナプスで興奮を伝達する神経伝達物質であるアセチルコリンを不活性化（破壊）することが知られています。 アセチルコリンエステラーゼの活性を抑制するフィゾスチグミンは、神経伝達物質であるアセチルコリンの副交感神経系のシナプスへの蓄積を促進し、その結果、副交感神経系の緊張が高まり、徐脈の発生、血圧（BP）の低下、およびG 生徒など
薬は酵素と可逆的および不可逆的に相互作用できます。 例えば、薬剤のエナラプリルは、特に血圧の低下を伴うアンギオテンシン変換酵素の活性を可逆的に阻害しますが、有機リン毒性物質はアセチルコリンエステラーゼの活性を不可逆的に阻害します。
規制遺伝子に対する薬物の効果。 現在、科学者は、調節遺伝子の生理学的活性に直接影響を与えることにより、薬理効果を実現する薬物を作成する試みを行っています。 この傾向は、2000年にヒトゲノムの構造が解読された後、特に有望であると思われます。 薬物の影響下で調節遺伝子の機能を選択的に正規化することにより、以前は不治だった疾患を含む多くの疾患の治療を成功させることができると考えられています。
受容体に対する薬物の効果。 薬物と受容体の相互作用の特性に移る前に、「受容体」という用語の意味を明確にする必要があります（レチピオ-テイク、テイクから）。
生理学の過程から、「受容体」という用語は、外部信号のエネルギーを知覚し、変換し、神経系に伝達することができる高度に特殊化された形態として理解されることが知られています。 そのような受容体は感覚と呼ばれます（緯度感覚から-感覚、感覚、知覚）。
感覚受容器には、聴覚、視覚、嗅覚、味覚、触覚などの器官の受容体が含まれます。 これらの器官の感覚受容体は、いわゆる外部受容体に属します。
刺激の外部刺激に反応する感覚器官の存在が古くから知られている場合、体内の感覚受容体の存在は19世紀半ばまで疑問視されていました。 ロシアの生理学者I.F. Pionによって、1866年にウサギの実験での大動脈刺激による血圧の低下を示した体内のそのような受容体の存在が初めて示唆されました。 この発見は、体内にある受容体の探索と研究を引き起こし、これらの受容体自体は受容体間と呼ばれていました。
20世紀の初めまでに 十分な数の感覚インターレセプターが明らかになり、身体の生理学的機能の調節におけるそれらの重要な役割が証明されました。
1905年、J。ラングレーは、薬物が細胞膜に適用されると、薬物が特定の領域のみに適用されると薬理効果が発現することを証明しました。 さらに、この部位は細胞表面の全面積のごく一部しか占めていません。 この観察により、J。ラングレーは、薬物と相互作用する特殊な受容体部位が細胞膜上に存在すると結論付けることができました。
しかし、薬物の作用の受容体理論を作成する際の優先順位は、1906年に用語「受容体」を初めて導入し、「薬物が細胞膜に固定されていないと機能しない」という仮説を立てたドイツの生理学者P. P. Ehrlichの理論によれば、薬物分子には2つの機能的に活性なグループがあり、1つは薬物受容体の領域の細胞表面への固定を保証し、2つ目の官能基は受容体と相互作用し、その（細胞）生理活性を変化させる生化学反応の複雑な連鎖を引き起こします 。
したがって、早くも20世紀の初め。 少なくとも2つのクラスのインターレセプターが存在することが明らかになりました。内臓と体組織の状態に関する情報を中枢神経系に伝達する感覚レセプター。 標的細胞の機能的活性を変化させる薬物と相互作用する受容体の標識。
将来、教科書の本文では、用語の混乱を避けるために、薬物および生物活性物質の受容体、すなわち 標識、または細胞受容体。 「受容体」という用語で示されますが、感覚間受容体は、その機能的活性を特徴付ける用語、例えば「圧受容器」、「痛み受容体」などで示されます。
薬物受容体の細胞膜に関するP. Ehrlichの発見は、薬理学、特に薬力学の発展の出発点となり、その主なタスクの1つは受容体の薬物作用メカニズムを研究することです。
現在、多数の細胞受容体の構造、特定の生物学的に活性な化合物とそれらの相互作用の特徴が明らかにされており、一方では既知の薬物の作用メカニズムを理解することを可能にし、他方では、それは新しい非常に効果的な薬物の創造の基礎となった。
当然のことながら、進化の過程で、さまざまな合成（化学的に得られた）薬物の受容体が人体で形成されたことを想像することは困難です。特に、現代の医薬品市場で提示されている薬物の大半は過去50年以内に合成されているためです。 細胞の受容体装置は非常に古い機能的構造形成であることが証明されています。 そのため、α-アドレナリン受容体およびβ-アドレナリン受容体（ノルエピネフリンとアドレナリンの相互作用が細胞の機能的活性に影響を与える受容体）は、動物細胞だけでなく、植物細胞の細胞膜、例えば植物のニッテッラの細胞でも見られます。 副腎皮質刺激ホルモンは、原形質（細胞内容）の動きを調節します。
それでは、P。Ehrlichによって発見された薬物の受容体は何であり、なぜそれらと相互作用するのでしょうか？
現在、いわゆる薬物受容体が実際に、内臓および身体組織の機能的活性の調節に関与する内因性（体内で生成される）生物活性物質の受容体であることは疑いの余地がありません。 そのような生物活性化合物には、神経信号の伝達時に神経末端から放出される物質、ならびにホルモン、ビタミン、アミノ酸などが含まれます。 内因性の生理活性物質ごとに、厳密に特定の受容体があります。 したがって、例えば、体内で産生される生物活性物質であるアドレナリンは、厳密に特定のα-アドレナリン受容体およびβ-アドレナリン受容体を活性化し、副腎皮質のホルモンである糖質コルチコステロイドは、それらに厳密に特異的な糖質コルチコステロイド受容体とのみ相互作用します。
化学構造において細胞の受容体装置と相互作用することにより効果を実現する合成薬は、類似の受容体と相互作用する内因性の生物学的に活性な化合物にほぼ類似しています。 たとえば、合成血管収縮薬（血管収縮を引き起こす）薬のフェニレフリンは、その化学構造が内因性の生物学的活性物質であるノルエピネフリンに近いため、ノルエピネフリンと同様に、α-アドレナリン受容体を刺激する能力があります。
時には、化学構造の特性により、薬物は受容体自体ではなく、細胞膜の隣接部分と相互作用することがあります。 この場合、薬物は受容体自体とは相互作用せず、細胞膜の隣接部分と相互作用するため、受容体に対する刺激または遮断効果ではなく、アロステリック（ギリシャのアリオからの別の異なる）効果、または効果について語っています。 結果として、受容体に隣接する膜の構造と受容体自体の個々の成分の両方の変化が生じる可能性があり、それは受容体に特異的な生物活性物質に対する受容体の感受性の変化を伴う場合がある。 生物活性物質に対する受容体の感受性が増加する場合、彼らは受容体の感作（ラテン感覚から-感覚）または感作（ラテン感覚から-感受性）について話し、受容体の感受性が低下する場合、脱感作について話します 受容体。
アロステリック効果の特異性は、この種の作用メカニズムを有する薬物が神経インパルスの伝達に直接影響を与えるのではなく、望ましい方向に修正するという事実にあります。 たとえば、抗不安薬（抗不安薬;同義語：精神安定剤）の作用機序は、化学構造がベンゾジアゼピンの誘導体であり、シナプス後のベンゾジアゼピン受容体のアロステリック興奮の現象に基づいています。 後者の興奮は、順番に、不安、不安、恐怖などの神経症の症状の除去によって臨床的に明らかにされるガンマアミノ酪酸の抑制性シナプス後受容体（GABA受容体）の活性化を促進します。
生物学的活性物質または薬物が何らかの方法で標的細胞の機能状態を変化させる受容体は、特異的と呼ばれます。
特定の受容体に加えて、いわゆる薬物特異的受容体が分離されています。 専門の医学文献では、これらの受容体は薬物の「損失の場所」とも呼ばれます。 そのような受容体と接触することにより、薬物は生物学的効果を持ちませんが、薬物自体は生物学的に不活性になります。 このタイプの受容体の例は、血漿タンパク質、特に水溶性タンパク質-アルブミンに位置する受容体として機能します。 この現象の重要性については、以下で詳しく説明します（T. 1、p。72を参照）。
受容体の構造は非常に複雑ですが、それらのほとんどはタンパク質高分子または糖タンパク質であり、イオン、脂質、核酸なども含まれる場合があります。 受容体、すなわち それを形成するタンパク質高分子は、各受容体に特異的な、その化学基の空間的配置によって特徴付けられます。 受容体を形成するタンパク質高分子は、細胞質膜の脂質二重層に統合（浸漬）するか、細胞内に局在化させることができます。 細胞受容体の主な機能は、内因性の生物活性物質および/または薬物を介して伝達される化学シグナルを「認識」し、対応する細胞の生化学的および/または生物物理学的応答に変換することです。
以前は、薬物または内因性の生物学的に活性な物質は、「鍵と錠」タイプの受容体と相互作用すると考えられていました。 受容体は、薬物が「自分の」受容体を見つけて接続し、「オン」および「オフ」にするような構造を持っています。 しかし、医学の発展に伴い、エゴはそうではないことが明らかになりました。 現在、細胞外シグナルを細胞内に変換し、細胞機能を調節する分子プロセスは、すでに非常によく研究されています。 内因性の生物活性物質または薬物と受容体との相互作用の効果をもたらすメカニズム。
内因性の生物学的に活性な物質および/またはそれに似た活性なL Cの受容体と相互作用すると、コンフォメーションが発生します-タンパク質高分子の形の空間的変化は、メディエーターおよび/または薬物に対する標的細胞の応答を決定するさまざまな細胞内プロセスの引き金です。 例えば、β2-アドレナリン刺激物質フェノテロールの影響下での気管支平滑筋アドレナリン受容体の活性化は、酵素アデニル酸シクラーゼの活性の増加をもたらし、これは細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）の蓄積、およびその結果としての細胞弛緩に寄与する。
一般的な生物学用語では、細胞受容体は、厳密に特殊化された細胞の「感覚器官」と見なすことができ、それを通じて、例えば中枢神経系および/または内分泌系から発する「情報」を知覚します。 受容体装置の重要な役割にもかかわらず、受容体は細胞膜のわずかな部分しか占めていません。 たとえば、Mコリン作動性受容体細胞は、その表面積の1/6 000以下しか占有しません。
一方では、薬物と受容体との相互作用の特性を研究することにより、その作用の分子メカニズムの基礎を理解することができ、他方では、この受容体と相互作用する能力を高めるために薬物の構造にどのような変更を加えるべきかに関する情報を提供します。 。 新しい非常に効果的な薬物の標的合成を可能にします。
生理学的条件下では、異なる細胞受容体は独立して機能するのではなく、互いに一定の相互作用を行い、それによって細胞の比活性を調節します。 例えば、内因性ノルエピネフリンによる心臓βアドレナリン受容体の活性化は、特に、心臓収縮の数の増加を引き起こし、逆に内因性アセチルコリンによる心臓細胞のMコリン作動性受容体の活性化は、心臓収縮の数の減少を引き起こします。
薬物の作用の受容体メカニズムの理解への大きな貢献は、シナプス前およびシナプス後受容体の発見によってなされました。 シナプス（ギリシャのシナプスから-接続、接続）は、神経細胞または身体の他の興奮性構造間の特別な接触ゾーンであり、着信情報の送信とその情報の重要性の保存を保証します。 シナプスの構造と機能的役割の研究は、19世紀の終わりに始まりました。 その後、スペインの組織学者S. Ramon n Cajal（S. Ramon at Cajal）は、中枢神経系に特殊な伝達系の存在を示唆しました。 シナプスは1897年にイギリスの生理学者C. Sherringtonが神経細胞間の接触領域を指すこの用語を提案したときにその名前を得ました。
現在、シナプスには3つのタイプがあります。
1）シナプス前膜から電気信号を転送することにより情報が送信される「電気的」シナプス。 このタイプのシナプスはefapsと呼ばれます（ギリシャ語から。Ephapsis-緊密な接触）。
2）情報が特別な生物活性物質-神経伝達物質（ギリシャ語から。ニューロン-神経とラテン語。メディエーター-メディエーター;同義語：メディエーター）を介して情報が伝達される「化学」シナプス。
3）情報が化学的および電気的に送信される「混合」シナプス。
シナプスの機能に影響を与える薬物の大部分の薬理学的効果は、化学的シナプスのゴスまたは信号伝達の別の段階に対する効果によって実現されます。 第二種のシナプスで。
原則として、化学シナプスは、次のように、神経インパルスを伝達する神経伝達物質によって分類されます。
アセチルコリンがメディエーターとして作用するシナプスはコリン作動性と呼ばれます。
アドレナリンとノルエピネフリンがメディエーターとして作用するシナプスは、アドレナリン作動性と呼ばれます。
ATPとアデノシンがメディエーターとして作用するシナプスはプリン作動性と呼ばれます。
γ-アミノ酪酸がメディエーターとして作用するシナプスは、GABA作動性などと呼ばれます
シナプスの構造は現在よく理解されています。 シナプスは、神経細胞（軸索端）のシナプス前突起と、エフェクター（「実行」）細胞の膜に配置された「信号」受信装置で構成されています。
エフェクター細胞に近づく遠心性ニューロンの軸索は、ミエリン鞘を失い、拡張して、いわゆるシナプス前肥厚を形成します（図1.5）。 エフェクター細胞の細胞膜に面している神経末端の表面は、シナプス前膜と呼ばれます。 シナプス前膜と反対側のエフェクター細胞の部位は、シナプス後膜と呼ばれます（図1.5を参照）。 シナプスの構造的特徴に応じて、シナプス前膜の折り畳みは多かれ少なかれ、したがって面積が大きくなったり小さくなったりします。 化学シナプスでは、シナプス前膜はシナプス後膜と直接接触せず、シナプス間隙と呼ばれるわずかな距離だけ離れています（図1.5を参照）。
シナプス前肥厚、すなわち 軸索の端部には、エネルギーの合成と蓄積に関与するミトコンドリア、細胞内オルガネラが多数含まれています。これは、ニューロンの本体よりも大きく、神経細胞のこのセクションで発生するエネルギープロセスの強度を示します。 ミトコンドリアに加えて、シナプス前肥厚には多数の小さなベシクル-ベシクルが含まれています。 平均して、約20,000個の小胞が1つのシナプス前肥厚に含まれています。 後者は、通常、シナプス前肥厚に不均一に位置し、それらのほとんどはシナプス前膜の近くに位置しています。 神経伝達物質は、体とニューロンの軸索で合成され、小胞に蓄積します。 各小胞には、数千個の神経伝達物質の分子が含まれています（1 000〜50 000）。 神経インパルスが発生すると、小胞はシナプス前膜と融合し、神経伝達物質はシナプス間隙に分泌されます（図1.5を参照）。
図 1.5。 「化学」シナプスの構造の模式図：
aは概略図です。 b-電子顕微鏡写真。 1-シナプス前神経終末; 2-シナプス膜; 3-シナプス後膜; 4-シナプス裂溝; B-小胞; NM-神経伝達物質; P-シナプス後受容体：OZ-神経伝達物質の「逆」捕捉。 SFは、シナプス間隙の過剰な神経伝達物質を破壊する特殊な酵素です
機能的に活性な受容体の形成はシナプス後膜にあり、神経インパルスの通過中にシナプス前膜から放出された神経伝達物質と相互作用することができます。 シナプス後膜に位置する受容体は、専門医学文献ではシナプス受容体またはシナプス後受容体と呼ばれます。 シナプス後受容体とは、シナプス後膜に組み込まれたタンパク質性質の高分子であり、遺伝的に事前に決定された構造と機能を持ち、活性中心の官能基（高分子の「認識」部分）により神経伝達物質および/または薬物と可逆的に相互作用することができるものを意味します。
シナプスでの神経信号の伝達は次のとおりです。神経刺激の影響下で、小胞はシナプス前膜に移動し、神経伝達物質はエキソサイトーシスによってシナプス間隙に分泌されます（図1.5を参照）。 シナプス間隙に放出された神経伝達物質は、シナプス後膜に到達し、そこでシナプス後受容体と相互作用して、一連の生化学的および/または生物物理学的反応を引き起こし、その結果は標的細胞の生理学的反応です。 しかし、放出された神経伝達物質のすべての量がシナプス後受容体に到達し、それらと相互作用するわけではありません。 神経伝達物質の一部はシナプス前膜に捕捉され、貯蔵部位に「戻り」ます。 この現象は、神経伝達物質再取り込み現象と呼ばれます。
相互作用しない神経伝達物質受容体の残りの量は、特殊な酵素によってシナプスの裂け目で破壊されます。 この現象は、神経伝達物質の劣化と呼ばれます。 例えば、酵素アセチルコリンエステラーゼは、神経伝達物質であるアセチルコリンのシナプス間隙の分解（破壊）プロセスを触媒（加速）します。
神経伝達物質とは異なり、その代謝産物には神経伝達物質の活性があります。 神経伝達物質と受容体との相互作用および特定の酵素によるその過剰の破壊のプロセス全体は非常に短く、2 ms（1 ms \u003d 0.001 s）を超えません。
このプロセスのこのような短い期間は、一方では受容体からの神経伝達物質の非常に急速な放出によって、他方ではシナプスシェルにおける神経伝達物質の酵素による不活性化の高い速度によって説明されます。
シナプスの基本的に機能するアクティビティは、次のように変更できます。
シナプス前終末での神経伝達物質の合成、蓄積、および/または異化（破壊）を加速、低減、またはブロックする。 この結果として、神経伝達物質の含有量、およびその結果として、その生理活性の強度は何らかの形で変化します。
たとえば、交感神経抑制レセルピンは、完全に空になるまで、シナプス小胞内のカテコールアミンの蓄積を防ぎます。 その結果、シナプス間隙に放出される神経伝達物質ノルエピネフリンの量は急激に低下します。 システムレベルでは、この効果は血圧の低下という形で実現されます。 一部の薬物は、シナプス前終末の神経伝達物質の内容に直接影響を与えませんが、それらを破壊する酵素の活性を阻害します。 したがって、多くの抗うつ薬が作用します。 たとえば、抗うつ薬のピリンドールは、シナプス前終末の酵素モノアミンオキシダーゼの活性を阻害（抑制）し、その結果、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどの神経伝達物質の濃度を増加させます。 臨床的には、ピリンドールのこの効果は、不安や恐怖の感情の減少、気分の改善、身体活動の増加などによって現れます。
神経伝達物質がシナプス前膜を貫通する能力を変化（促進、複雑化）するため、各パルスでシナプス間隙に放出される神経伝達物質の量を増減します。
例えば、精神刺激薬のアンフェタミンは、中枢神経系のアドレナリン作動性シナプスでのカテコールアミンの放出を促進し、それによりシナプス間隙の内容物を増加させます。 臨床的には、薬のこの効果は気分の改善、強さの高まりの感覚、パフォーマンスの向上に現れます。 破傷風毒素は、中枢神経系における抑制性神経伝達物質（GABA、グリシン）の放出を遮断し、それにより、けいれんの発症によって臨床的に明らかにされるシナプス間隙の含有量を大幅に減少させます。
シナプス前膜による神経伝達物質の再取り込みをブロックまたは刺激し、したがって、シナプス間隙の神経伝達物質の濃度を増減します。
例えば、三環系抗うつ薬のイミプラミンは、シナプス前膜による神経伝達物質ノルエピネフリンの再取り込みをブロックし、それによりシナプス間隙におけるその濃度を急激に増加させます。 臨床的には、イミプラミンのこの効果は、気分の改善、精神的および身体的活動の増加によって現れます。
シナプス間隙の神経伝達物質を破壊する酵素の活性を刺激またはブロックします。
たとえば、抗コリンエステラーゼ薬のフィゾスチグミンは、アセチルコリンエステラーゼ酵素の活性を低下させ、シナプスの裂け目の神経伝達物質であるアセチルコリンを破壊し、それによりその濃度の増加に貢献します。これは、特に眼圧の低下と瞳孔の収縮によって臨床的に明らかになります。
シナプス後受容体を刺激またはブロックする、すなわち 神経伝達物質の効果を模倣またはブロックします。
たとえば、シナプス後オピオイド受容体を興奮させ、それによって神経伝達物質であるエンケファリンの影響を模倣する麻薬性鎮痛薬。 ストリキニーネは、抑制性神経伝達物質グリシンの受容体を遮断することにより、その抑制効果の実現を妨げます；その結果、高用量のストリキニーネは発作を引き起こします。
図 1.6。 アドレナリン作動性シナプスに例示されるシナプス前および後受容体の局在の模式図
NM-神経伝達物質; M 2（-）-コリン作動性「抑制性」シナプス前ヘテロ受容体。 β1（+）-アドレナリン作動性の「活性化」シナプス前自己受容体; β-アドレナリン作動性シナプス後受容体
シナプス後膜に位置する受容体に加えて、すなわち シナプス後受容体、シナプス前膜に位置する受容体、すなわち シナプス前受容体（図1.6）。 シナプス前受容体とシナプス後受容体の両方が同じ神経伝達物質によって興奮することができるという事実にもかかわらず、シナプスにおけるこれらの受容体形成の機能的役割は異なります。 シナプス後受容体がエフェクター器官への神経インパルスの伝達の最終的なリンクである場合、すなわち 中枢から末梢への神経インパルスの一方向伝導を提供し、その後、シナプス前受容体が関与する
シナプスの神経伝達物質活性の調節、すなわち ある程度、その中の神経伝達物質の放出および/または合成のプロセスに影響を与えます。 シナプス前受容体は、ニューロンからエフェクター器官への神経インパルスの伝導に直接関与しないことを強調する必要があります。
シナプス前受容体は、2つの大きなグループに分類されます：自己およびヘテロ神経調節受容体（図1.6を参照）。
シナプス前自己受容体には、このシナプスの神経伝達物質によって興奮する受容体が含まれます。
たとえば、体性神経と横紋筋との接触領域に局在するシナプスでは、神経伝達物質がシナプス間隙に過剰なアセチルコリンを含み、シナプス前自己受容体と相互作用すると、神経伝達物質の新しい部分の放出を阻害します シナプス前自己受容体の興奮は、シナプス前終末からのアセチルコリンの放出を調節します。
しかし、自己受容体に加えて、シナプス前膜上、すなわち 特定のシナプスで興奮を伝達する神経伝達物質に敏感な受容体、特定のシナプスで興奮を伝達するが別のタイプの神経伝達物質と相互作用する神経伝達物質に敏感ではない受容体を見つけることができます。
たとえば、アセチルコリンが神経伝達物質であるシナプス前シナプス膜には、神経伝達物質ノルエピネフリンに敏感なシナプス前受容体を配置できます。 このタイプのシナプス前受容体は、ヘテロニューロモデュレーション受容体と呼ばれます。
したがって、シナプスは複雑な解剖学的および機能的形成であり、ニューロンからニューロンへ、またはニューロンからエフェクター細胞への神経インパルスの伝達を保証します。
シナプスの機能的活動の順序（シナプス伝達の段階）は次のとおりです。
シナプス前肥厚に局在する小胞における神経伝達物質の合成と蓄積（神経伝達物質の合成は、シナプス前肥厚だけでなく、ニューロンと軸索でも起こる）;
神経インパルス通過時の神経伝達物質のシナプス間隙への放出;
神経伝達物質とシナプス後受容体との相互作用。これには、受容体の活性化とエフェクター細胞の機能的活性の変化が伴います。
神経伝達物質（酵素）の不活性化および/またはシナプス前膜によるその再取り込み、すなわち 神経インパルスをエフェクター細胞に再び伝達するシナプスの能力の回復。
シナプスには次の基本的なプロパティがあります。
興奮の片側伝導（神経インパルスはシナプス前膜からシナプス後膜にのみ通過できます）;
シナプス遅延、すなわち シナプスでの神経インパルスの伝達に一定の時間が費やされます。 （シナプス伝達の速度は、神経を介した神経インパルスの伝播速度よりも平均で10倍以上遅くなります。化学シナプスの場合、通常は0.2 -0.5 msの範囲です）。
疲労-持続的な神経刺激による神経インパルスの伝達の段階的な減少または完全な停止。 この現象の基礎は、一方では、シナプス前肥厚における神経伝達物質の蓄積の枯渇であり、他方では、神経伝達物質に対するシナプス後受容体に対する感受性の低下です。
薬物および毒物に対するシナプス形成の高感度。
身体のさまざまな臓器や組織にあるシナプスの機能的活性に影響を与える薬物の薬理学全体が、シナプスの最後の特性に基づいています。 薬理作用の対象は、シナプス伝達のどの段階でもあり得ることを強調しなければならない。 シナプス伝達に影響を与える薬物として、神経伝達物質の外因性類似体、それらの化学前駆体、およびシナプスの機能的活性を何らかの方法で変更できる他の生物学的に活性な物質が使用されます。
多くの薬物には、シナプスレベルでの効果の適用点が1つではなく複数あることに注意してください。 たとえば、抗うつ薬のピリンドールは、シナプスの裂け目のモノアミンオキシダーゼ酵素の活性を阻害するだけでなく、シナプス前膜によるノルエピネフリンの再取り込みもブロックします。
シナプスへの受容体の局在化に関連して、それらはシナプス前、シナプス後、およびシナプス外に分けることができます。 後者には、例えば、血小板の細胞膜に位置する受容体が含まれます。
細胞トポグラフィー（位置）の観点から、受容体は細胞構造上の位置に従って次のように分類することもできます。
膜受容体-細胞膜に位置する受容体;
サイトゾル受容体-細胞内形成に位置する受容体;
核内受容体-細胞核の膜上にある受容体。
前述のように、内因性の生物学的物質または薬物の受容体との相互作用の結果として、標的細胞の機能的活性が変化します。 このプロセスはさまざまな方法で実装でき、さまざまなタイプの受容体に対して厳密に定義されています。 これに応じて、現在4種類の受容体が区別されており、それぞれが受容体からの信号が標的細胞の機能状態の変化につながる生化学的および/または生物物理学的反応のカスケードを開始するメカニズムを、他の受容体とは根本的に異なります。
最初の3種類の受容体は細胞（細胞質）膜に局在し、4種類目の受容体には細胞質受容体と核受容体が含まれます。
I型受容体には、いわゆるシグナル伝達Gタンパク質を介してその効果を実現する細胞（膜）受容体が含まれます（図1.7）。
最初の段階では、細胞膜に「上る」生物活性物質または薬剤が受容体を「認識」し、受容体と相互作用します。その後、受容体は膜の内面にある特殊なシグナルGタンパク質を活性化します。 さらに、活性化されたGタンパク質は、通常は酵素である内部エフェクター要素の機能的活性を変化させます。 次に、酵素であるエフェクター要素が二次メッセンジャーまたは二次メッセンジャーを活性化し、標的細胞の機能的活性を変化させる生化学反応のカスケードをトリガーします。
I型細胞受容体、すなわち シグナルGタンパク質と結合した受容体は構造的に互いに類似しており、それらの空間的構成では蛇紋石（フランスのセルパンチン-蛇、球から）構造です（図1.8）。
図 1.7。 受容体タイプ1の構造（本文中の説明）
図 1.8。 「蛇紋岩」の構造の概略図
受容体：
Nは、細胞膜の上に位置する受容体のポリペプチド部分です。 Cは、細胞膜の下に位置する受容体のポリペプチド部分です。 AC-薬物が相互作用する受容体の活性中心;神経伝達物質に行きます; ATP-アデノシン三リン酸-二次メッセンジャー; cAMP-環状アデノシン一リン酸; 5-AMP-アデノシン-5 "一リン酸; PDE-ホスホジエステラーゼ; R. RC-制御および触媒（反応を促進する）サブユニットを持つcAMP依存性酵素（プロテインキナーゼ）; 1-VII-蛇紋岩受容体のポリペプチド鎖
サーペンタイン受容体には、細胞膜を7回貫通する複雑なポリペプチド鎖（ポリペプチドは高分子量化合物であり、相互接続されたアミノ酸残基の鎖です）が含まれます。
内因性の生物学的に活性な物質または薬物は、ポリペプチド鎖によって形成され、細胞膜の厚さに位置するいわゆる「ポケット」に結合することができます。 シグナルGタンパク質はcy-と相互作用します
床およびペプチド鎖のストール（細胞内）セクション。 標的細胞に関する機能的活性を変化させる、すなわち、 一次薬理反応を開始します。
現在、いくつかのタイプのシグナルGタンパク質が知られています。
シグナルG、タンパク質。 これらのシグナル伝達タンパク質は、原則として、エフェクター要素-酵素アデニル酸シクラーゼを活性化します。酵素アデニル酸シクラーゼは、二次メッセンジャーの細胞（ATPから）の合成を刺激します-環状アデノシン一リン酸（cAMP）。 二次メッセンジャーとしてのcAMPの生物学的役割は非常に重要です。 たとえば、心臓細胞の内容の増加は、心臓収縮の頻度と強度の増加を伴います。 さらに、さまざまな標的細胞のcAMP濃度の増加は、血管および気管支の平滑筋の弛緩、エネルギー貯蔵（肝臓の炭水化物の崩壊）の動員、血小板の凝集能力の阻害、子宮筋層（子宮筋）および膀胱の緊張の低下などを引き起こします。
アドレナリン（βアドレナリン受容体の活性化による）、ドーパミン（D 1ドーパミン受容体の活性化による）、アデノシン（アデノシンA 2受容体の活性化による）などの多くの神経伝達物質は、Gsシグナル伝達タンパク質を活性化する能力を持つ内因性の生物学的に活性な物質に属します。 ヒスタミン（ヒスタミンG 2受容体の活性化による）、セロトニン（セロトニン5-HT 4受容体の活性化による）、および多くのホルモン、例えば、バソプレシン（V 2-バソプレシン受容体の刺激による）など。
シグナルG i-タンパク質。 シグナルG sタンパク質とは異なり、シグナルG iタンパク質の活性化は、エフェクター要素であるアデニル酸シクラーゼ酵素の活性を刺激しませんが、阻害します。 標的細胞におけるcAMPの含有量の減少は、心臓収縮の減少、血管と気管支の緊張の増加、すなわち 標的細胞のcAMP含有量の増加と反対の効果。 さらに、多くのシグナル伝達G iタンパク質が、膜貫通型イオン性Ca 2+およびK +チャネルの機能的活性の調節に関与しています。
多くの神経伝達物質、例えば、アドレナリンとノルアドレナリン（2アドレナリン受容体の活性化による）、ドーパミン（D 2-ドーパミン受容体の活性化による）、アデノシン（A 1の活性化による）は、シグナルG iタンパク質を活性化する能力を持つ内因性の生物学的に活性な物質に属します。 アデノシン受容体）、アセチルコリン（M 2およびM 4ムスカリン受容体の活性化による）など。
シグナルG ^タンパク質。 これらのシグナル伝達タンパク質は、標的細胞の別のエフェクター要素であるホスホリラーゼC酵素の活性化に寄与します。ホスホリラーゼC酵素は、標的細胞における二次メッセンジャー、ジアシルグリセロール（DAG）およびイノシトール-1,4,5-三リン酸（ITP）の形成を刺激します。 それらの最初のもの（DAG）は細胞膜に関連し、収縮状態、細胞の成長と分裂、および標的細胞による特定のホルモンの分泌の調節に関与する生化学反応を開始します。 ホスホリパーゼA 2酵素の影響下で、DAGはアラキドン酸に代謝され、エイコサノイド-プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、ロイコトリエンなどの生物活性物質の合成に関与します（T. I、p。478を参照）。
2番目の二次メッセンジャーであるITFは細胞膜に固定されておらず、細胞内媒体（サイトゾル）に移動し、そこで細胞デポからのCa 2+イオンの放出を開始します。 不活性なCa 2+イオンの活性型への移行を促進します。
多くの研究者は、Ca 2+イオンを三次メッセンジャーまたは中間体と考えています。 これは、細胞の機能的活性の調節におけるCa 2+イオンの役割が非常に重要であるという事実によるものです。 Ca 2+イオンは、特殊な膜貫通イオンチャネルを介して外部環境から細胞に入り、細胞貯蔵庫から放出されます。 細胞内の主要なデポ（不活性Ca 2+イオンの蓄積部位）は小胞体または筋小胞体（小胞体筋小胞体、同義語：小胞体-細胞質に位置する細管および水槽のシステムであり、膜によって制限される;提供に関与する 細胞質内の物質の輸送）。 筋小胞体から細胞質への遊離（活性）Ca 2+イオンは、最も重要なカルモジュリンであるいくつかのCa 2+結合タンパク質と相互作用します。 複雑な「カルモジュリン-Ca 2+」および/またはCa 2+イオンと他のカルシウム結合タンパク質との複合体は、細胞内で生化学反応のカスケードを引き起こします。 その結果、このプロセスが発生する標的臓器に応じて、心筋と骨格筋の収縮機能の増加、血管、気管支、および子宮の平滑筋の緊張の増加、腺組織の分泌活性の増加、神経終末からの神経伝達物質の放出の刺激などが開始されます。 。 また、Ca 2+イオンには、タンパク質、炭水化物、脂肪の代謝に関与する酵素の活性を高める能力があることが証明されています。
二次メッセンジャー-DAGとITF、したがってシグナルG qタンパク質間の直接的な関係に加えて、生理学的条件下のCa 2+イオンはcAMP二次メッセンジャーとかなり複雑な相互作用を持ち、その活性はシグナルG sおよびG iタンパク質によって調節されています。 したがって、カルモジュリン-Ca 2+システムを介して神経細胞の細胞質に入る遊離Ca 2+イオンは、細胞内のiAMPの含有量の減少を開始することが示されました。 同時に、細胞内のカルシウムイオンチャネルの開いた状態を維持するには、高いcAMP濃度が必要です。 カルモジュリン-Ca 2+複合体によって開始されるcAMP含有量の減少は、細胞質内の遊離Ca 2+イオンの摂取の停止を伴います。 一方、cAMP二次メッセンジャーは、筋小胞体による遊離Ca 2+イオンの吸収を促進するという証拠があります。 Ca 2+イオンの遊離の活性型から結合した不活性型への移行を促進します。
標的細胞の二次メッセンジャーのコンテンツ-DAGおよびITF-の増加により、平滑筋の緊張が増加し、腺の分泌が増加し、シナプス前終末からの神経伝達物質の放出が促進され、血小板の凝集能力などが得られます。
C qシグナルタンパク質を活性化する内因性の生物活性物質には、ノルエピネフリン（1アドレナリン受容体の活性化による）、アセチルコリン（ムスカリン性M 1およびM 3受容体の活性化による）、セロトニン（セロトニンの活性化による）などの神経伝達物質が含まれます 5-HT 2a受容体）、ヒスタミン（ヒスタミンH 1受容体の活性化による）、および他の内因性の生物学的活性物質、たとえばブラジキニンおよびアンジオテンシン。
現在、リストされているシグナルGタンパク質（G s、G |、G q）に加えて、他のシグナルGタンパク質、G s、G i、G qが同定されており、その生理学的役割はまだ完全に不明です。 しかし、同時に、例えば、シグナルC 0タンパク質が膜貫通イオンチャネルの機能的活性の調節に関与しているという証拠があります。
タイプ11受容体の機能ユニットは、膜貫通（細胞膜の厚さ全体に浸透）タンパク質（酵素）です。 受容体自体は、モノマーと呼ばれる2つの同一のフラグメントで構成されています。 モノマーは互いにわずかな距離に位置し、モノマー自体は、脂質二重層膜と交差するポリペプチドセグメントによって相互接続された2つの機能的に活性なサブユニット-ドメインから構成されます（図1.9）。 モノマーのαサブユニットは膜の外表面よりも突出しており、受容体と生物活性物質の結合を担い、Pサブユニットは細胞の細胞質に浸されています。
図 1.9。 タイプII受容体の構造（本文中の説明）：1-モノマーのサブユニット。 2-モノマーのβサブユニット
生物活性物質を受容体のαサブユニットに結合した後、受容体は不活性な単量体状態から2つの単量体が膜の平面内で結合する活性な二量体状態に変化します（図1.9を参照）。 この場合、受容体の細胞質βサブユニットの酵素活性が刺激され、その結果、その機能状態を変化させる生化学反応のカスケードが標的細胞で開始されます。
受容体を形成する膜貫通酵素として、原則として、チロシンキナーゼまたはグアニル酸シクラーゼなどの酵素が使用されます。
チロシンキナーゼ受容体の例は、インスリン受容体です（T. 1、p。435を参照）。
グアニル酸シクラーゼのシグナル伝達経路は、受容体のα-サブユニットと内因性の生物学的活性物質、例えば心房性ナトリウム利尿因子（ANF）との相互作用から始まります。心房性ナトリウム利尿因子は、心房細胞によって分泌され、心収縮の調節に関与します。 この相互作用の結果として、受容体の構成に変化が生じます。これは、単量体を組み合わせて二量体にすることです。 このプロセスは、細胞質ゾルβサブユニットに位置する受容体の酵素部分、すなわち グアニル酸シクラーゼ酵素は、標的細胞における環状グアニジン-3,5「一リン酸（cGMP）二次メッセンジャーの濃度の増加を促進します。標的細胞におけるcGMPの濃度の増加は、平滑筋細胞の弛緩などの機能状態を変化させる生化学反応のカスケードをトリガーします 容器。
タイプIII受容体には、内因性の生物活性物質（神経伝達物質）の影響下で、対応するイオンが細胞膜を通過し、その（膜）電荷（電位）の変化をもたらす受容体が含まれます。
その構造において、III受容体は、いくつかのポリパイプユニットによって形成された細胞膜の脂質二重層を貫通するチャネルを表しています（図1.10）。 例えば、ニコチン性（H）受容体は、5つのポリペプチドサブユニット（a-2、β、γ、d）によって形成される直径8 nmのチャネルです（図1.10を参照）。 神経伝達物質アセチルコリンが細胞膜の表面上に突き出ている部分（ドメイン）と相互作用すると、その構造が変化し、その構造が変化して中央チャネルが開き、濃度勾配に従ってNa +イオンが標的細胞に進入し、その機能の変化を伴います アクティビティ。 H-コリン作動性受容体に加えて、γ-アミノ酪酸および興奮性アミノ酸の受容体はIII型受容体に属します。
図 1.10。 受容体タイプ111の構造図：
aは回路図です。 b-膜貫通イオンチャネル（コンテキスト内）; c-膜貫通イオンチャネル（上面図）; /-非アクティブ（閉じた）状態のチャネル。 2-アクティブ（オープン）状態のチャネル。 a。 β、γ、d-チャネルポリペプチドサブユニット
IV型受容体には、細胞内および核内受容体が含まれます。 このタイプの受容体と相互作用する生物活性物質は、親油性（脂肪に溶けやすい）化合物であるため、細胞膜に容易に浸透して、細胞内受容体に到達します。 細胞内受容体には、ホルモンの受容体や他の生物活性物質が含まれます。
ホルモンと細胞内受容体との相互作用のメカニズムは非常に複雑ですが、以下のように概略的に表すことができます。 構造により、ホルモンの細胞内受容体は、いくつかの機能単位-ドメインからなるポリペプチドです。 ホルモンが存在しない場合、受容体は、その活性中心が特殊なタンパク質、いわゆる熱ショックタンパク質によってブロックされるという事実のために不活性です。 ホルモンが受容体に「近づく」場合、熱ショックタンパク質は、ホルモンが相互作用する受容体の活性中心から「離れる」（図1.11）。
結果として生じる受容体-ホルモン複合体は、細胞の核に浸透し、そこでDNA上に位置するホルモン感受性要素に結合します（デオキシリボ核酸; DNAは、遺伝情報が遺伝子にコード化されている別々のセグメント-ヌクレオチドで構成される高分子です;遺伝子- 厳密に定義された1つのタンパク質の形成を制御するDNA片
図 1.11。 受容体タイプIVの構造のスキーム（本文の説明）
ka）。 この相互作用の結果として、遺伝子転写のプロセスが開始されます-遺伝子コードに含まれる情報をDNA分子から情報RNA（mRNA、syn：マトリックスRNA-mRNA）の分子に転送するプロセス。 転写は、細胞内でタンパク質を形成する最初のステップです。 結果として生じるmRNA。 細胞核を離れ、リボソームに移動する-細胞内のタンパク質の合成に関与する細胞内オルガネラ。 特別な医学文献では、その活性化が遺伝子転写のプロセスを引き起こす受容体は、遺伝的に活性な受容体と呼ばれています。
原則として、遺伝子活性受容体の興奮に対する標的細胞の反応はかなりゆっくりと進行し、これは臨床的に非常に重要です。
第一に、標的細胞の応答は、通常20〜30分かかる新しいタンパク質の合成を必要とするため、時間的に遅れます。 IV型受容体を活性化するホルモンは、数分以内に病理学的状態を変化させることはできません。例えば、気管支喘息の発作をすぐに止めます。
第二に、遺伝子活性受容体の興奮によって引き起こされる効果は非常に長く、数時間または数日間続く可能性がありますが、これらの受容体を活性化した薬物の血漿中の含有量はゼロまで急速に減少します。 この場合の効果の持続時間は、遺伝子転写の結果として合成された酵素およびタンパク質の生化学的循環が遅いためです。 臨床的には、これは、所定のグループの薬物の血漿含有量とその治療効果との間に相関関係（関係）がないという事実によって表されます。
サイトゾルの遺伝子活性受容体と相互作用することにより生物学的効果を実現する内因性の生物活性物質には、ステロイドホルモン（グルコおよびミネラルコルチコステロイド、性ホルモン）、甲状腺ホルモン（トリヨードサイロニン、テトラヨードサイロニン）、および脂溶性ビタミンDが含まれます。
細胞質ゾル遺伝子活性受容体に加えて、細胞質ゾル受容体の他のグループがあり、その励起は遺伝子の転写によって引き起こされるのではなく、標的細胞の機能的活性の変化を伴う。
そのような受容体には、例えば、一酸化窒素（N0）の細胞質受容体が含まれる。 一酸化窒素（N0）は、血管内皮で形成される生物活性物質です。 内因性の生物学的活性物質として、一酸化窒素は、1987年にアメリカの生理学者R.F. Furchgottによってウサギのポートから最初に単離され、「内皮弛緩因子-ORF」と呼ばれました。 一酸化窒素は、細胞膜に容易に浸透する親油性化合物であり、特定のサイトゾル受容体と相互作用し、グアニル酸シクラーゼ酵素の活性化を伴います。 後者は、順番にcGMP二次メッセンジャーの合成を刺激し、標的細胞である血管平滑筋細胞の弛緩につながる細胞内生化学反応のカスケードを引き起こします。
したがって、現在、内因性の生物学的に活性な物質および/またはそれらの合成類似体、すなわち 薬物は、標的細胞の機能状態に影響を与える可能性があります。
ただし、これは、生物学的に活性な物質の既知の受容体の数が4に限定されることを意味するものではありません。 これは、同じ基本的な作用メカニズムを通じて、異なる化学構造を持つ非常に多くの内因性の生物学的物質が細胞の機能的活性に影響を与える可能性があるという事実によるものです。 たとえば、神経伝達物質であるノルエピネフリンとヒスタミンは、化学構造が異なるため、相互作用する受容体では、同じ基本的なメカニズム-シグナルGタンパク質の活性の刺激-によって興奮性シグナルを標的細胞に伝達します。 どちらもI型受容体と相互作用します。
したがって、現在知られているすべての受容体は、標的細胞の細胞内構造へのシグナル伝達の特性だけでなく、特異的に相互作用する内因性の生物学的に活性な物質の名前にも基づいて分類されます。
受容体は、標的細胞へのシグナル伝達のメカニズムが知られるずっと前に、相互作用する内因性の生物学的に活性な物質の名前を考慮してその名前を得たことに注意すべきです。
特定の受容体との相互作用によりその効果を実現する内因性の生理活性物質には、神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニンなど）、ホルモン、組織由来の生理活性物質-オートケイド（プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、 ブラジキニン、アンジオテンシンなど）。 特別な医学文献では、これらすべての物質はしばしば「リガンド」という用語で結合されます（Lat。Ligoから-結合する、つまり受容体に結合できる物質）。
したがって、受容体は、特定のリガンドの名前から名前を取得します。 たとえば、ドーパミン神経伝達物質の受容体は、ドーパミン、インスリンホルモン-インスリン、ロイコトリエンオーゴカイド-ロイコトリエンなどと呼ばれます。
将来、教科書の本文では、受容体から細胞内形成へのシグナル伝達のメカニズムに関して混乱を避けるために、用語「受容体タイプ」が使用され、リガンドと相互作用するために受容体の名前について話している場合 、「受容体種」という用語が使用されます。
原則として、同じ種の多くの受容体はいくつかの亜種に分割されます。たとえば、アドレナリン受容体はαおよびβアドレナリン受容体、コリン受容体はMおよびNコリン受容体などに分割されます。 ほとんどの場合、亜種はさらに小さなグループに細分化されます：β1-およびβ2-アドレナリン受容体、N n-およびN m-コリン作動性受容体など。
受容体の亜種の同定と、内因性の生理活性物質が受容体と相互作用するメカニズムの研究は、受容体の厳密に定義された亜種と相互作用する薬物の作成を可能にするため、現代の薬理学にとって非常に重要です。 そのため、たとえば、β-アドレナリン受容体をβ1（主に心臓細胞の細胞膜に局在する）とβ2（たとえば気管支の平滑筋細胞の細胞膜に局在する）に分割することにより、心筋に選択的に作用する薬剤（β1-アドレナリン刺激薬 ）-薬ノナクラジン、および気管支の平滑筋に選択的に影響を与える（β2-アドレナリン刺激薬）-薬サルブタモールなど
体の器官および組織には、一定数の受容体および/またはそれらの亜種、すなわち それは可変です。 病理学的プロセスと薬物の両方が、臓器の受容体の数を変える可能性があります。
たとえば、冠状動脈性心臓病は、心筋の3アドレナリン受容体の数の増加を伴い、高血圧症の患者では、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体の両方の数が増加します。長期間使用すると、抗うつ薬のイミプラミンは、脳組織のβアドレナリン受容体の量を減らします。 そのような例はかなりあります。
受容体に対する内因性（体内で生成される）神経伝達物質または薬物の親和性は、用語「親和性」によって特徴付けられ、受容体への結合の速度および強度は、用語「親和性」によって指定されます。
当然、薬物と受容体の相互作用はそれ自体で終わりではありませんが、身体の臓器や組織の活動に何らかの変化をもたらすはずです。
この受容体の機能的重要性に対応するこのような変化または反応は、薬物の内部活性と呼ばれます。
固有の活性と受容体親和性を備えた薬はアゴニストです。 内因性の生物学的に活性な物質のように機能します。
たとえば、α-アドレナリン受容体の刺激物質であるフェニレフリンは、神経伝達物質であるノルエピネフリンと同様に、細動脈に対して効果があります。 彼は、α-アドレナリン受容体のアゴニストです。 特別な医学文献では、用語「アゴニスト」に加えて、用語「受容体刺激薬」または「模倣物」が時々使用されます。 アドレナリン受容体を刺激する薬物。
受容体親和性はあるが、外因性および内因性アゴニストが受容体と相互作用するのを阻害する薬物は、拮抗薬と呼ばれます。
たとえば、アトロピンMコリン作動性受容体ブロッカーは、アセチルコリン神経伝達物質Mコリン作動性受容体の相互作用を妨害します。 ブロッカー（J-アドレナリン受容体プロプラノロールは、肺のβ2-アドレナリン構造をブロックし、それらに対するサルブタモールのβ2-アドレナリン刺激物質の刺激効果を防ぎます。つまり、アトロピンとプロプラノロールは、対応する受容体の拮抗薬です。
専門医学文献では、「拮抗薬」という用語に加えて、「受容体遮断薬」または「溶解薬」という用語、たとえば抗コリン薬、すなわち コリン作動性受容体をブロックする薬。
概略的に、受容体とアゴニストおよびアンタゴニストとの相互作用を図に示します。 1.12。
アゴニストは、直接および間接の両方を発揮できます。 間接的な行動。
図 1.12。 受容体とアゴニスト（a）およびアンタゴニスト（6）と受容体との相互作用のスキーム（本文中の説明）
たとえば、オピオイド受容体アゴニスト-薬物モルヒネ-は、（mu）p-、（kappa）k-、および（delta）8-オピオイド受容体、すなわち 交感神経刺激薬エフェドリンは、α-アドレナリン受容体およびβ-アドレナリン受容体を間接的または間接的に刺激することで細胞効果を実現しますが、神経伝達物質であるノルエピネフリンをシナプス前神経終末から置き換え、神経終末による再取り込みを抑制し、a-およびp- アドレナリン受容体はノルエピネフリンおよびエピネフリンに反応し、副腎皮質からのアドレナリンの放出を刺激します。 したがって、エフェドリンは、直接ではなく神経伝達物質を介してその薬理学的効果を実現しますが、受容体と直接相互作用しません。
拮抗薬は受容体作動薬と同様に、直接または間接的に薬理作用を実現し、対応する受容体を遮断します。
例えば、胃のH 3ヒスタミン受容体遮断薬であるラニチジンは、胃のH 2ヒスタミン受容体と直接相互作用し、塩酸の基礎分泌を阻害し、内因性ヒスタミン神経伝達物質受容体、すなわち 交感神経系レフェリンが受容体を直接ブロックし、交感神経エフェドリンがシナプス前終末から神経伝達物質ノルエピネフリンを「排出」すると同時に、シナプス前終末のメディエーターリザーブの急速な枯渇につながるノルエピネフリンの新しい「部分」の合成を遮断します。 結果として、血管のα-アドレナリン受容体が生理的刺激物質であるノルアドレナピンの不足により「機能しない」場合、状態が作成されます。 交感神経遮断レセルピンは、α-アドレナリン受容体の機能的で間接的な遮断を引き起こすと言えます。
一部の薬物は、アゴニストとアンタゴニストの特性を組み合わせています。 特定の条件下では、同じ受容体が興奮または遮断します。 刺激成分が薬物の薬理効果に影響する場合、薬物は部分的または部分的アゴニストであると言われます。
部分的または部分的アゴニストの作用メカニズムは、これらの薬物が受容体に近づき、そこに固定されることです。 しかし、化学構造の特性により、完全ではなく部分的な刺激応答のみを引き起こすような方法でそれを励起します。 同時に、それらは他の薬物および/または対応する神経伝達物質とこの受容体との相互作用を妨害します。
たとえば、麻薬性鎮痛薬の過剰摂取を治療するために使用されるナロルフィンは、部分アゴニストです。 ナロルフィンは、オピオイド受容体に「上って」、モルヒネをその接続から追い出します。つまり、モルヒネの受容体に対するアゴニスト効果を停止します。 受容体に接触すると、ナロルフィンはわずかに刺激作用を及ぼしますが、それは呼吸中枢の活動を抑制することができません。 オピオイド受容体に対して部分的なアゴニスト効果があり、これと並行して、モルヒネに対してそれをブロックし、それによりモルヒネに対して拮抗効果を示します。 ナロルフィンの欠点は、過剰摂取の場合、受容体に対する刺激効果が強化され、モルヒネと同様に呼吸中枢を阻害することです。
薬物の薬理効果にブロッキング効果が普及している場合、彼らは、薬物がそれ自体または内部の活性を持つ拮抗薬であると言います。
アセブタロールのβ1アドレナリン遮断薬の例では、拮抗薬自身の活性を持つ作用機序の特性を考慮することができます。 アセブタロールは、自身の内部交感神経刺激作用を有するβ1-アドレナリン遮断薬のグループに属します。 β1アドレナリン受容体のブロッカー（溶解性）と刺激薬（模倣）の特性を組み合わせます。
アセブタロールの作用機序は、その化学構造の特性によるものであり、薬物は一方では心筋β1-アドレナリン受容体を遮断し、他方ではその活性を刺激し、それによりメディエーター-カテコールアミンの生理学的効果をシミュレートします（T. 170）。
作用の特性に応じたすべての薬物は、特定の効果と非特定の効果を持つ2つの大きなグループに分けることができます。
非特異的な効果を持つ薬物には、広範囲の薬理活性と効果のさまざまな適用点を持つ薬物が含まれます。 このグループには、ビタミン、生体刺激剤、抗酸化剤、アダプトゲンなどが含まれます。
特定の効果を持つ薬物には、対応する受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの特性によって特徴付けられる薬物が含まれます。 それらの作用メカニズムの基礎は、それらの特定の受容体と相互作用する能力です。
ただし、心拍数（HR）の低下や胃液の分泌の抑制など、受容体に特定の効果をもたらす薬物の薬理効果は必ずしも高度に特殊化されるわけではないことに注意してください。 多くの薬物の総薬理効果は、この薬物の身体特異的受容体形成の数と、その器官と組織に依存します。
たとえば、β-アドレナリン受容体は、心筋、血管壁、気管支、子宮、脂肪組織、骨格筋などにあります。 この結果、β-アドレナリン受容体を刺激する薬物は、ある程度、心臓の収縮の強さと頻度の増加、血管の拡張、気管支、および子宮の低音を引き起こします。つまり、体に全身的な影響を与えます。
薬物の特定の効果は、選択的または選択的であり、したがって、非選択的または非選択的であり得る。 薬物の選択性は、受容体のすべての亜種またはそれらの特定の亜種に影響を及ぼすかどうかによって決まります。
例えば、非選択的β-アドレナリン遮断薬プロプラノロールは、心筋組織に位置するβ1-アドレナリン受容体と、特に肺組織に位置するβ2-アドレナリン受容体の両方をブロックします。 。 一方、治療用量の選択的β1-アドレナリン遮断薬アテノロールは、β1心筋アドレナリン受容体のみを遮断します。 特定のβアドレナリン受容体に選択的（選択的）効果を発揮します。
生理的役割の明確化と受容体亜種の局在化により、受容体の異なる亜種に選択的に作用する非常に効果的な薬物の作成が可能になります。
例えば、β1-アドレナリン受容体を遮断する薬物は、冠状動脈性心臓病、動脈性高血圧の治療のために診療所で広く使用されており、β2-アドレナリン受容体を刺激する薬物は気管支喘息の治療に応用されています。 H 1ヒスタミン受容体をブロックする薬は、臨床診療で予防および/または停止するために処方されることが好ましい アレルギー反応一方、H 2ヒスタミン受容体を遮断する薬剤は胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に有効です。
選択的効果を持つ薬剤の作成は、臨床使用を大幅に最適化したため、大幅に削減されました。 副作用.
原則として、薬物の作用メカニズムの基礎は、標的細胞の機能的活性を最終的に変更および/または最適化する複雑な生化学的および/または生物物理学的プロセスを開始（トリガー）する能力です。 または次の方法による細胞の標的化：直接的な化学的相互作用; 細胞膜上の物理化学的相互作用; 特殊な酵素に対する作用; 調節遺伝子に対するアクション; 特定の受容体に対する作用。
薬物の直接的な化学的相互作用。
薬物の作用のこのメカニズムは非常にまれであり、細胞の外側、たとえば胃または腸の内腔で実現することができます。 その本質は、薬物が正常または病的な状態で体内で形成される分子および/またはイオンと直接化学反応を起こすという事実にあります。 直接的な化学的相互作用の例は、制酸薬を服用するときの胃の塩酸の中和の化学反応です。
細胞膜上の薬物の物理化学的相互作用。
細胞質膜の主な機能の1つは、細胞質と細胞外環境間のイオン交換の実装です。 膜貫通イオン交換は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素など、電圧依存性の特別な膜貫通イオンチャネルを介して行うこともできます。 一部の薬物は、細胞膜に到達してこれらのチャネルと相互作用し、機能的活性を変化させます。 したがって、たとえば、クラスIA薬の抗不整脈作用-キニジン-は、膜貫通ナトリウムチャネルを通過するNa +イオンの通過を遮断する能力に基づいています。
特殊な酵素に対する薬物の効果。
比較的少量の薬物は、いくつかの特殊な細胞酵素の活性を変化させることにより、その薬理効果を実現しています。 細胞酵素の活性を高める薬は呼ばれます インダクタ酵素。 そのような作用は、例えば、睡眠薬と抗痙攣薬フェノバルビタールによって所有されており、ミクロソームの肝臓酵素の活性を著しく高めます。 フェノバルビタールおよび関連薬のこの効果の生物学的意義については、以下で説明します。
特殊な酵素の活性を阻害する薬は呼ばれます 阻害剤酵素。 したがって、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO）のグループからの抗うつ薬である薬物ピルリンドールは、中枢神経系のMAO酵素の活性を阻害することにより、その抗うつ効果を実現します。 酵素アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する能力は、フィゾスチグミンなどの抗コリンエステラーゼ薬の薬理活性の基礎です。 生理学的条件下で、アセチルコリンエステラーゼは、副交感神経系のシナプスで興奮を伝達する神経伝達物質であるアセチルコリンを不活性化（破壊）することが知られています。 アセチルコリンエステラーゼの活性を抑制するフィゾスチグミンは、神経伝達物質であるアセチルコリンの副交感神経系のシナプスへの蓄積を促進し、その結果、副交感神経系の緊張が高まり、徐脈の発生、血圧（BP）の低下、およびG 生徒など 薬は酵素と可逆的および不可逆的に相互作用できます。 例えば、薬剤のエナラプリルは、特に血圧の低下を伴うアンギオテンシン変換酵素の活性を可逆的に阻害しますが、有機リン有毒物質はアセチルコリンエステラーゼの活性を不可逆的に阻害します。 規制遺伝子に対する薬物の効果。現在、科学者は、調節遺伝子の生理学的活性に直接影響を与えることにより、薬理効果を実現する薬物を作成する試みを行っています。 この傾向は、2000年にヒトゲノムの構造が解読された後、特に有望であると思われます。 薬物の影響下で調節遺伝子の機能を選択的に正規化することにより、以前は不治だった病気を含む多くの病気の治療を成功させることができると考えられています。 受容体に対する薬物の効果。薬物と受容体の相互作用の特性に移る前に、「受容体」という用語の意味を明確にする必要があります（lat。 レシピ -テイク、テイク）。 生理学の過程から、「受容体」という用語は、外部信号のエネルギーを知覚、変換、および神経系に伝達できる高度に特殊化された構成を意味することが知られています。 これらの受容体は 感覚的（緯度から。 センサス - 感覚、感覚、知覚）。 感覚受容器には、聴覚、視覚、嗅覚、味覚、触覚などの器官の受容体が含まれます。 これらの器官の感覚受容体は、いわゆる外部受容体に属します。 刺激の外部刺激に反応する感覚器官の存在が古くから知られている場合、体内の感覚受容体の存在は19世紀半ばまで疑問視されていました。 ロシアの生理学者I.F. 1866年にウサギの実験で大動脈刺激による血圧の低下を示したシオン。 この発見は、体内にある受容体の探索と研究を引き起こし、これらの受容体自体は呼ばれていました インター受容体。 に20世紀の始まり 十分な数の感覚インターレセプターが明らかになり、身体の生理学的機能の調節におけるそれらの重要な役割が証明されました。 1905年、J。ラングレーは、薬物が細胞膜に適用されると、その特定の領域にのみ適用されると薬理効果が発現することを証明しました。 さらに、この部位は細胞表面の全面積のごく一部しか占めていません。 この観察により、J。ラングレーは、薬物と相互作用する特殊な受容体部位が細胞膜上に存在すると結論付けることができました。 しかし、薬物の作用の受容体理論を作成する際の優先順位は、1906年に最初に「受容体」という用語を導入し、「薬物が細胞膜に固定されていないと機能しない」という仮説を策定したドイツの生理学者P. P. Ehrlichの理論によれば、薬物分子には2つの機能的に活性なグループがあり、1つは薬物受容体の領域の細胞表面への固定を保証し、2つ目の官能基は受容体と相互作用し、その（細胞）生理活性を変化させる生化学反応の複雑な連鎖を引き起こします 。 したがって、早くも20世紀の初め。 少なくとも2つのクラスのインターレセプターが存在することが明らかになりました。 感覚受容器中枢神経系の内臓および体組織の状態に関する情報を送信します。 細胞受容体標的細胞の機能的活性を変化させる薬物と相互作用します。<>教科書の本文では、用語の混乱を避けるために、薬物および生物活性物質の受容体、すなわち 細胞、または細胞受容体ライ「受容体」という用語で示されますが、感覚間受容体は、その機能的活性を特徴付ける用語、例えば「圧受容器」、「痛み受容体」などで示されます。 薬物受容体の細胞膜に関するP. Ehrlichの発見は、薬理学、特に薬力学の発展の出発点となり、その主なタスクの1つは受容体の薬物作用メカニズムを研究することです。 現在、多数の細胞受容体の構造、特定の生物学的に活性な化合物とそれらの相互作用の特徴が明らかにされており、一方では既知の薬物の作用メカニズムを理解することを可能にし、他方では、それは新しい非常に効果的な薬物を作成するための基礎となりました。 当然のことながら、進化の過程で、さまざまな合成（化学的に得られた）薬物の受容体が人体で形成されたことを想像することは困難です。特に、現代の医薬品市場で提示されている薬物の大半は過去50年以内に合成されているためです。 細胞の受容体装置は非常に古い機能的構造の形成であることが証明されています。 したがって、a-およびb-アドレナリン受容体（ノルエピネフリンとアドレナリンの相互作用が細胞の機能的活性に影響を与える受容体）は、動物細胞だけでなく、植物細胞の細胞膜、たとえば植物nittellaの細胞でも見られます。 アドレナリン受容体は、原形質（細胞内容物）の動きを調節します。 それでは、P。Ehrlichによって発見された薬物の受容体は何であり、なぜそれらと相互作用するのでしょうか？ 現時点では、いわゆる薬物受容体が実際に、内臓および身体組織の機能的活性の調節に関与する内因性（体内で生成される）生物活性物質の受容体であることは疑いありません。 このような生物学的に活性な化合物には、神経信号の伝達時に神経末端から放出される物質、ならびにホルモン、ビタミン、アミノ酸などが含まれます。 内因性の生理活性物質ごとに、厳密に特定の受容体があります。 したがって、たとえば、体内で生成される生物学的に活性な物質であるアドレナリンは、厳密に特定の - そして、アドレナリン受容体、および副腎皮質のホルモンであるグルココルチコステロイドは、それらに厳密に特異的な糖質コルチコステロイド受容体とのみ相互作用します。 化学構造において細胞の受容体装置と相互作用することによりその効果を実現する合成薬は、類似の受容体と相互作用する内因性の生物学的に活性な化合物に多かれ少なかれ類似しています。 たとえば、合成血管収縮薬（血管収縮を引き起こす）薬のフェニレフリンは、その化学構造が内因性の生物学的活性物質であるノルエピネフリンに近いため、ノルエピネフリンと同様に、α-アドレナリン受容体を刺激する能力があります。 時には、化学構造の特性により、薬物は受容体自体ではなく、細胞膜の隣接部分と相互作用することがあります。 この場合、薬物は受容体自体ではなく、細胞膜の隣接部分と相互作用するため、受容体に対する刺激または遮断効果ではなく、 アロスト裕福な（ギリシャ語から アロス -別の、異なる）効果、または効果。 結果として、受容体に隣接する膜の構造と受容体自体の個々の成分の両方の変化が生じる可能性があり、それは受容体に特異的な生物活性物質に対する受容体の感受性の変化を伴う場合がある。 生理活性物質に対する受容体の感度が増加する場合は、 感作（緯度から。 センサス -感じ）またはについて 感作（緯度から。 敏感な - 受容体の感度）、および受容体の感度が低下する場合は、 脱感作受容体。 アロステリック効果の特異性は、この種の作用機序を持つ薬物が神経インパルスの伝達に直接影響を与えるのではなく、望ましい方向に変更するという事実にあります。 たとえば、抗不安薬（抗不安薬;同義語：精神安定剤）の作用機構は、化学構造がベンゾジアゼピンの誘導体であるため、シナプス後ベンゾジアゼピン受容体のアロステリック興奮の現象に基づいています。 後者の興奮は、順番に、不安、不安、恐怖などの神経症の症状の除去によって臨床的に明らかにされるガンマアミノ酪酸の抑制性シナプス後受容体（GABA受容体）の活性化を促進します。 相互作用し、生物学的に活性な物質または薬物が何らかの方法で標的細胞の機能状態を変化させる受容体は、 特定。 特定の受容体に加えて、いわゆる 非特異的薬物受容体。 専門医学文献では、これらの受容体は薬物の「損失の場所」とも呼ばれます。 そのような受容体と接触することにより、薬物は生物学的効果を持ちませんが、薬物自体は生物学的に不活性になります。 このタイプの受容体の例は、血漿タンパク質、特に水溶性タンパク質-アルブミンに位置する受容体として機能します。 受容体の構造は非常に複雑ですが、それらのほとんどはタンパク質高分子または糖タンパク質であり、イオン、脂質、核酸なども含まれる場合があります。 受容体、すなわち それを形成するタンパク質高分子は、各受容体に特異的な、その化学基の空間的配置によって特徴付けられます。 受容体を形成するタンパク質高分子は、細胞質膜の脂質二重層に統合（浸漬）するか、細胞内に局在化させることができます。 細胞受容体の主な機能は、内因性の生物活性物質および/または薬物を介して伝達される化学信号を「認識」し、対応する生化学的および/または生物物理的細胞応答に変換することです。 薬物または内因性の生物学的に活性な物質は、「鍵と錠」タイプの受容体と相互作用すると考えられていました。 受容体は、薬物が「自分の」受容体を見つけて接続し、「オン」および「オフ」にするような構造を持っています。 しかし、医学の発展とともに、これが完全に真実ではないことが明らかになりました。 現在、細胞外シグナルを細胞内に変換し、細胞機能を調節する分子プロセスは、すでに非常によく研究されています。 内因性の生物活性物質または薬物と受容体との相互作用の効果をもたらすメカニズム。 内因性の生物学的に活性な物質および/またはそれのような活性薬物の受容体と相互作用する場合 立体配座-タンパク質高分子の形の空間的変化。これは、メディエーターおよび/または薬物に対する標的細胞の応答を決定するさまざまな細胞内プロセスの引き金です。 たとえば、b 2アドレナリン刺激剤フェノテロールの影響下での気管支平滑筋のb 2アドレナリン受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼ酵素の活性の増加をもたらし、これは細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）の蓄積に寄与し、結果として細胞弛緩をもたらします。 一般的な生物学用語では、細胞受容体は、厳密に特殊化された細胞の「感覚器官」と見なすことができ、それを通じて、例えば中枢神経系および/または内分泌系から発する「情報」を知覚します。 受容体装置の重要な役割にもかかわらず、受容体は細胞膜のわずかな部分しか占めていません。 たとえば、細胞のMコリン作動性受容体装置は、その表面積の1/6 000以下しか占有しません。 一方では、薬物と受容体との相互作用の特性を研究することにより、その作用の分子メカニズムの基礎を理解することができ、他方では、この受容体と相互作用する能力を高めるために薬物の構造にどのような変更を加えるべきかに関する情報を提供します。 。新しい非常に効果的な薬物の標的合成を可能にします。 生理学的条件下では、異なる細胞受容体は独立して機能するのではなく、互いに一定の相互作用を行い、それによって細胞の比活性を調節します。 例えば、内因性ノルエピネフリンによる心臓βアドレナリン受容体の活性化は、特に、心臓収縮の数の増加を引き起こし、逆に、内因性アセチルコリンによる心臓細胞のMコリン作動性受容体の活性化は、心臓収縮の数の減少を引き起こします。 薬物の作用の受容体メカニズムの理解への大きな貢献は、シナプス前受容体およびシナプス後受容体の発見によってなされました。 Si昼寝（ギリシャ語から あらすじ - 接続）は、神経細胞または身体の他の興奮性構造間の特別な接触ゾーンであり、着信情報の送信とその情報の重要性の保存を保証します。 シナプスの構造と機能的役割の研究は、19世紀の終わりに始まりました。 スペインの組織学者S. Ramon-i-Cajal（S. Ramon at Cajal）が中枢神経系に特殊な伝達系の存在を示唆した後。 シナプスは1897年にイギリスの生理学者Ch。Sherringtonが神経細胞間の接触領域を指すこの用語を提案したときにその名前を得ました。 現在、シナプスには3つのタイプがあります。1）シナプス前膜から電気信号を転送することによって情報が送信される「電気」シナプス。 このタイプのシナプスは efaps（ギリシャ語から エファシス -緊密な接触）; 2）情報が特別な生物活性物質を介して伝達される「化学的」シナプス- 神経伝達物質（ギリシャ語から ニューロン -神経と緯度。 調停者 - 仲介; 同義語：メディエーター）; 3）情報が化学的および電気的に送信される「混合」シナプス。 シナプスの機能に影響を与える薬物の大部分の薬理学的効果は、化学シナプスのシグナル伝達の特定の段階に対する効果によって実現されます。 第二種のシナプスで。 原則として、化学シナプスは、神経インパルスを伝達する神経伝達物質によって次のように分類されます。アセチルコリンがメディエーターとして作用するシナプスはコリン作動性と呼ばれます。 アドレナリンとノルエピネフリンがメディエーターとして作用するシナプスはアドレナリン作動性と呼ばれます。 ATPとアデノシンがメディエーターとして作用するシナプスはプリン作動性と呼ばれます。 γ-アミノ酪酸がメディエーターとして作用するシナプスはGABA作動性などと呼ばれます シナプスの構造は現在よく理解されています。 シナプスは、神経細胞（軸索端）のシナプス前突起と、エフェクター（「実行」）細胞の膜に配置された「信号」受信装置で構成されています。
薬力学-薬理効果、作用メカニズム、作用の局在化、薬物の作用の種類。
薬理効果 薬用物質-臓器の活動の変化、この物質を引き起こす身体システム（例えば、心臓の収縮の増加、血圧の低下、精神活動の刺激、恐怖や緊張の解消など）。
各物質は、それを特徴付ける多くの薬理効果を引き起こします。 それぞれの場合において、原薬の特定の効果のみが使用されます。 メイン 効果。 残りの（未使用、望ましくない）薬理効果は 担保.
作用機序 薬物-物質が薬理効果を引き起こす方法は非常に多様です。 アクションのメカニズムの主なオプションには、次のアクションが含まれます。
-特定の受容体;
-酵素;
-イオンチャンネル;
-輸送システム。
ほとんどの薬物は 特定の受容体。 これらの受容体は、多くの場合、機能的に活性なタンパク質分子によって表され、それとの相互作用により、薬理効果につながる生化学反応が生じます。
細胞膜（膜）に関連する特定の受容体があり、 細胞内受容体 （細胞質、核）。
膜受容体（細胞膜の受容体）は次のように分類されます：
-イオンチャネルに直接結合した受容体。
-酵素に直接結合した受容体;
-Gタンパク質と相互作用する受容体。
に イオンチャネルに直接結合した受容体、特に、α-コリン作動性受容体およびGABA A-受容体が含まれます。
α-コリン作動性受容体が刺激されると（ニコチン感受性コリン作動性受容体）、それらに直接結合しているナトリウムチャネルが開きます。 Ν-コリン受容体の刺激は、Na +チャネルの発見、Na +イオンの細胞内への侵入、細胞膜の脱分極、刺激的な効果をもたらします。
GABA A受容体は塩素チャネルに直接結合しています。 GABA A受容体の刺激は、Cl-チャンネルの発見、Cl-イオンの侵入、細胞膜の過分極および抑制効果につながります。
に 酵素に直接リンクされている受容体特に、チロシンキナーゼに直接結合したインスリン受容体が含まれます。
Gタンパク質受容体 -Mコリン作動性受容体（ムスカリン感受性コリン作動性受容体）、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、オピオイド受容体など
Gタンパク質、すなわちGTP結合タンパク質は細胞膜に局在しており、α、β、γサブユニットから構成されています。 薬物が受容体と相互作用すると、Gタンパク質のαサブユニットがGTP（GTP）に結合し、酵素またはイオンチャネルに作用します。
1つの受容体はいくつかのGタンパク質と相互作用し、Gタンパク質のαサブユニットとGTPの各複合体は、いくつかの酵素分子またはいくつかのイオンチャネルに作用します。 したがって、アンプ（アンプ）のメカニズムが実装されます。1つの受容体が活性化されると、多くの酵素分子または多くのイオンチャネルの活性が変化します。
最初に発見されたものの1つは、心臓のβ1-アドレナリン受容体に関連するGタンパク質でした。 心臓の交感神経支配が活性化されると、β1-アドレナリン受容体が興奮します。 アデニル酸シクラーゼは、Gタンパク質を介して活性化されます。 cAMPはATPから形成され、プロテインキナーゼが活性化され、その作用下でCa 2+チャネルがリン酸化されて開かれます。
洞房結節の細胞へのCa 2+イオンの入力の増加は、活動電位の第4段階を加速し、生成されたインパルスの周波数が増加します-心臓の収縮がより頻繁になります。
作動中の心筋の繊維にCa 2+チャネルが発見されると、細胞質内のCa 2+濃度が増加します（Ca 2+入力は筋小胞体からのCa 2+の放出を促進します）。 Ca 2+イオンはトロポニンC（トロポニン-トロポミオシンの成分）に結合します。 したがって、アクチンとミオシンの相互作用に対するトロポニン-トロポミオシンの阻害効果は減少します-心臓の収縮が強化されます（図10）。
図 10.β1-アドレナリン受容体の刺激中に心臓収縮を増加および強化するメカニズム。 AC -アデニル酸シクラーゼ; パソコン -プロテインキナーゼ; CA -洞房結節; Ttm -トロポニン-トロポミオシン。
心臓の副交感神経支配（迷走神経）が活性化されると、M 2コリン作動性受容体が興奮し、Gタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼが阻害されます-心臓の収縮は弱まります（心室の副交感神経の支配が比較的弱いため、主に心房収縮が弱まります）。
したがって、Gタンパク質はアデニル酸シクラーゼに対して刺激および抑制効果を発揮します。 刺激性Gタンパク質は、G sタンパク質（刺激）、および抑制性Gタンパク質（Gタンパク質（阻害））として指定されました（図11）。
図 11.交感神経および副交感神経支配の刺激中の心臓収縮の頻度と強度の変化のメカニズム。
コレラ毒素はC sタンパク質を活性化します（これはアデニル酸シクラーゼの活性化につながり、コレラでは腸上皮からの液体の分泌により現れます）。
百日咳毒素はG iタンパク質を活性化します。
M 1-コリン受容体、M 3-コリン受容体、α1-アドレナリン受容体がG qタンパク質を介して励起されると、ホスホリパーゼCが活性化され、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸からのイノシトール-1,4,5-三リン酸およびジアシルグリセロールの形成に寄与する 。
イノシトール-1,4,5-三リン酸は、それに敏感な筋小胞体膜の受容体に作用し、筋小胞体からのCa 2+イオンの放出を刺激します（図12）。 血管のα1アドレナリン受容体の刺激により、これは血管の平滑筋の収縮と血管の狭小化につながります（図13）。
図 12.細胞質C a2 +のレベルに対するホスホリパーゼCの効果。
アゴニストに対する受容体の感受性と受容体の数は常に変化しています。 したがって、β1-アドレナリン受容体アゴニストによるβ1-アドレナリン受容体の刺激後、特別な受容体キナーゼによるリン酸化は、β-アレスチンタンパク質に結合し、この複合体ではGタンパク質と相互作用する能力を失います（受容体脱感作）。 β1-アドレナリン受容体とβ-アレスチンの複合体は、エンドサイトーシス（受容体の内在化）により細胞に吸収され、エンドソームおよびリソソームに捕捉されます。 エンドソームでは、β1-レスチン分子は細胞膜に再統合される受容体から分離されます。 アゴニストに対する受容体の感受性が回復します（受容体の再感作）。 リソソームでは、受容体分子の破壊が起こります（ダウンレギュレーション）（図14）。
図 13.交感神経支配の刺激中の血管の平滑筋の収縮のメカニズム。 FLS -ホスホリパーゼC; FIF 2 -ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸; 3の場合 -イノシトール-1,4,5-三リン酸; SR -筋小胞体; KLCM -ミオシンの軽鎖のキナーゼ。
図 14.β-アドレナリン受容体の脱感作とダウンレギュレーション。
に 細胞内受容体 コルチコステロイドおよび性ホルモン受容体が含まれています。 特に、糖質コルチコイド受容体は細胞の細胞質に位置しています。 糖質コルチコイドが細胞質受容体と結合した後、糖質コルチコイド-受容体複合体は核を貫通し、さまざまな遺伝子の発現に影響を与えます。
物質が受容体に結合する能力（物質が受容体に結合する傾向）は、「 相性「。 同じ受容体に関連して、異なる物質の親和性は異なる場合があります。 アフィニティを特徴付けるには、インジケータを使用します pK Dは、解離定数の負の対数、つまり、受容体の50％が占有される物質の濃度です。
内部活動 -受容体を刺激する物質の能力; によって決定 薬理効果受容体の活性化に関連しています。
通常の状態では、親和性と内部活動の間には直接的な相関関係はありません。 物質はすべての受容体を占有し、弱い効果を引き起こす可能性があります。逆もまた同様です。
アゴニスト -親和性と内部活性を持つ物質。
完全なアゴニスト 特定の受容体の一部を占有している場合でも、親和性と最大の内部活動（特定のシステムに対して最大の効果を引き起こす可能性があります）を持っています。
部分（部分）アゴニスト 親和性を持ち、最大の内部活動を下回っています（特定の受容体の100％を占有している場合でも、最大の影響をもたらすことはできません）
拮抗薬親和性はあるが、内部活性は持たず、完全なまたは部分的なアゴニストの作用を妨げる（受容体とのコミュニケーションからアゴニストを追い出す）。
拮抗薬の作用が作動薬の用量を増やすことによって排除される場合、そのような拮抗作用は競合的と呼ばれます。
部分アゴニストは、完全アゴニストのアンタゴニストであり得る。 完全なアゴニストが存在しない場合、部分アゴニストは受容体を刺激し、弱い効果を引き起こします。 完全アゴニストと相互作用する場合、部分アゴニストは受容体を占有し、完全アゴニストの作用を阻害します。 この場合、完全なアゴニストの効果は弱まります。
例えば、部分的なβ-アドレナリン受容体アゴニストであるピンドロールは、心臓に対する交感神経支配の影響がない場合、弱い頻脈を引き起こします。 しかし、交感神経支配の緊張が高まると、ピンドロールは実際のβ遮断薬として作用し、徐脈を引き起こします。 これは、部分アゴニストであるピンドロールが、心臓のβアドレナリン受容体に関して完全なアゴニストであるノルエピネフリンの作用を弱めるという事実によるものです。
拮抗薬 -同じ受容体のサブタイプに対して異なる働きをする物質：一部の受容体サブタイプを刺激し、他のサブタイプをブロックします。 例えば、麻薬性鎮痛薬ナルブフィンは、オピオイド受容体サブタイプに対して異なる効果をもたらします。 ナルブフィンはκ受容体を刺激し（したがって、疼痛感受性を低下させます）、μ受容体はブロックします（したがって、薬物依存の観点からは危険性が低くなります）。
物質の影響の例 酵素 アセチルコリンエステラーゼ（アセチルコリンを分解する酵素）をブロックし、それによりアセチルコリンの作用を強化および延長する抗コリンエステラーゼ剤の作用があるかもしれません。
刺激または遮断する既知の医薬品物質 イオンチャンネル 細胞膜、つまり、Na +、K +、Ca 2+イオンを選択的に伝導するチャネル（ナトリウム、カリウム、カルシウムチャネル）など。
局所麻酔薬はNa +チャネルをブロックします。
クラスI抗不整脈薬（キニジン、リドカイン）はNa +チャネルを遮断します。
ミノキシジルは、K +チャネルを活性化します。
スルホニル尿素誘導体のグループの血糖降下薬は、ATP依存性K +チャネルをブロックします。
ベラパミル、ニフェジピンはCa 2+チャネルを遮断します。
物質の影響の例 輸送システム アクションがあるかもしれません：
レセルピン（ドーパミンとノルエピネフリンの小胞の取り込みをブロック）;
強心配糖体（Na + / K + -ATPaseを阻害）;
三環系抗うつ薬（ノルエピネフリンとセロトニンの逆ニューロン取り込みをブロックする）;
プロトンポンプブロッカー（オメプラゾールなど）。
他のアクションメカニズムも可能です。 例えば、利尿マンニトールは、尿細管の浸透圧を増加させることにより利尿を増加させます。 抗アテローム性動脈硬化薬-コレスチポール-は胆汁酸に結合（隔離）し、腸での吸収を妨げます。したがって、肝臓のコレステロールからの胆汁酸の形成が活性化され、肝細胞のコレステロールのレベルが低下します。
さまざまな薬物の作用メカニズムがさまざまな程度で研究されています。 それらを研究する過程で、行動のメカニズムに関するアイデアはより複雑になるだけでなく、大幅に変わる可能性があります。
「の概念 アクションローカリゼーション「特定の医薬品の作用の主要な場所を意味します。 たとえば、強心配糖体は主に心臓に作用します。
「の概念に アクションの種類»ローカルおよび一般的な（吸収）アクションに関連する 反射作用、プライマリアクションとセカンダリアクション、直接アクションと間接アクション。
局所作用の例としては、局所麻酔薬の作用があります。
ほとんどの薬物には一般的な（吸収）効果があり、通常、血液中の物質の吸収（吸収）と体内での分布の後に発生します。
局所作用と吸収作用の両方で、物質は様々な敏感な受容体を興奮させ、反射反応を引き起こすことがあります。
薬用物質の主な効果はその効果であり、それぞれの場合に使用されます。 他のすべての効果は、副作用の発現として評価されます。
薬用物質は特定の臓器に作用する可能性があります 直接行動。 さらに、薬物の効果は間接的である場合があります。 たとえば、強心配糖体は心臓に直接影響を及ぼしますが、心臓の機能を改善することで、これらの物質は血液の供給と他の臓器の機能を増加させます（間接効果）。
