Αντιισταμινικά ταχείας δράσης. Ταξινόμηση των αντιισταμινών

Παθοφυσιολογία ισταμίνης καιΗ 1υποδοχείς ισταμίνης

Η ισταμίνη και τα αποτελέσματά της διαμεσολαβούνται μέσω Η1 υποδοχέων

Η διέγερση των υποδοχέων Η1 στον άνθρωπο οδηγεί σε αύξηση του τόνου των λείων μυών, της αγγειακής διαπερατότητας, της εμφάνισης κνησμού, της επιβράδυνσης της κολποκοιλιακής αγωγής, της ταχυκαρδίας, της ενεργοποίησης των κλαδιών του νευρικού κόλπου που εντείνουν τους αεραγωγούς, την αύξηση του επιπέδου cGMP, την αύξηση του σχηματισμού προσταγλανδινών κ.λπ. Στον πίνακα. Εμφανίζεται η τοπική προσαρμογή 19-1 Η 1υποδοχείς και τα αποτελέσματα της ισταμίνης μεσολαβούνται μέσω αυτών.

Πίνακας 19-1.Εντοπισμός Η 1υποδοχείς και τα αποτελέσματα της ισταμίνης μεσολαβούνται μέσω αυτών

Ο ρόλος της ισταμίνης στην παθογένεση των αλλεργιών

Η ισταμίνη έχει πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη του ατοπικού συνδρόμου. Σε αλλεργικές αντιδράσεις που μεσολαβούνται μέσω IgE, μια μεγάλη ποσότητα ισταμίνης εισέρχεται στα ιστιοκύτταρα από τα ιστιοκύτταρα, προκαλώντας τα ακόλουθα αποτελέσματα μέσω της έκθεσης στους υποδοχείς Η1.

Στους λείους μυς μεγάλων αγγείων, βρόγχων και εντέρων, η ενεργοποίηση των υποδοχέων Η1 προκαλεί αλλαγή στη διαμόρφωση της πρωτεΐνης Gp, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία καταλύει την υδρόλυση διφωσφορικής ινοσιτόλης σε τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλες. Η αύξηση της συγκέντρωσης τριφωσφορικής ινοσιτόλης οδηγεί στο άνοιγμα διαύλων ασβεστίου στο EPR ("αποθήκη ασβεστίου"), που προκαλεί την απελευθέρωση ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα και αύξηση της συγκέντρωσής του μέσα στο κύτταρο. Αυτό οδηγεί σε ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από ασβέστιο / καλμοδουλίνη κινάσης των ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης και, κατά συνέπεια, στη μείωση των κυττάρων λείου μυός. Σε ένα πείραμα, η ισταμίνη προκαλεί διφασική συστολή των λείων μυών της τραχείας, η οποία συνίσταται σε συστολή ταχείας φάσης και συστατικό βραδείας τόνωσης. Τα πειράματα έδειξαν ότι η γρήγορη φάση συστολής αυτών των λείων μυών εξαρτάται από το ενδοκυτταρικό ασβέστιο και η αργή εξαρτάται από την είσοδο εξωκυτταρικού ασβεστίου μέσω αργών διαύλων ασβεστίου που δεν αποκλείονται από ανταγωνιστές ασβεστίου. Ενεργώντας μέσω των υποδοχέων Η1, η ισταμίνη προκαλεί μείωση των λείων μυών της αναπνευστικής οδού, συμπεριλαμβανομένων των βρόγχων. Υπάρχουν περισσότεροι υποδοχείς ισταμίνης Η1 στην ανώτερη αναπνευστική οδό από ότι στον κάτω, ο οποίος είναι σημαντικός στη σοβαρότητα του βρογχόσπασμου στα βρογχιόλια κατά τη διάρκεια της αλληλεπίδρασης της ισταμίνης με αυτούς τους υποδοχείς. Η ισταμίνη προκαλεί απόφραξη των βρόγχων ως αποτέλεσμα άμεση επιρροή   στους λείους μύες της αναπνευστικής οδού, αντιδρώντας με υποδοχείς ισταμίνης Η1. Επιπλέον, μέσω Η1 υποδοχέων, η ισταμίνη αυξάνει την έκκριση υγρών και ηλεκτρολυτών στους αεραγωγούς και προκαλεί αυξημένη παραγωγή βλέννας και οίδημα των αεραγωγών. Οι ασθενείς με βρογχικό άσθμα είναι 100 φορές πιο ευαίσθητοι στην ισταμίνη από τα υγιή άτομα κατά τη διεξαγωγή δοκιμής πρόκλησης ισταμίνης.

Στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων (μετα-τριχοειδή αγγεία), η αγγειοδιασταλτική δράση της ισταμίνης προκαλείται μέσω των υποδοχέων Η1 σε αλλεργικές αντιδράσεις του τύπου αντιδραστηρίου (μέσω των υποδοχέων Η2 των κυττάρων λείου μυός των φλεβών, μέσω της οδού της αδενυλικής κυκλάσης). Η ενεργοποίηση των Η1 υποδοχέων οδηγεί (κατά μήκος της οδού φωσφολιπάσης) σε αύξηση του ενδοκυτταρικού επιπέδου ασβεστίου, το οποίο, μαζί με τη διακυλογλυκερόλη, ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση Α2, προκαλώντας τα ακόλουθα αποτελέσματα.

Τοπική απελευθέρωση παράγοντα χαλάρωσης του ενδοθηλίου. Διεισδύει στα γειτονικά κύτταρα λείου μυός και ενεργοποιεί την γουανυλική κυκλάση. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση της cGMP που ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από cGMP πρωτεϊνική κινάση αυξάνεται, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου. Με ταυτόχρονη μείωση του επιπέδου ασβεστίου και αύξηση του επιπέδου cGMP, χαλαρώνουν τα κύτταρα των λείων μυών των μετα-τριχοειδών φλεβών, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη οιδήματος και ερυθήματος.

Όταν ενεργοποιείται η φωσφολιπάση Α2, η σύνθεση των προσταγλανδινών, κυρίως του αγγειοδιασταλτικού της προστακυκλίνης, αυξάνεται, γεγονός που συμβάλλει επίσης στο σχηματισμό οιδήματος και ερυθήματος.

Ταξινόμηση των αντιισταμινών

Υπάρχουν πολλές ταξινομήσεις των αντιισταμινών (αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1), αν και γενικά δεν είναι αποδεκτή μία. Σύμφωνα με μια από τις πιο δημοφιλείς ταξινομήσεις, αντιισταμινικά   τη στιγμή της δημιουργίας χωρίζονται σε φάρμακα της γενιάς Ι και ΙΙ. Τα φάρμακα γενιάς I ονομάζονται επίσης ηρεμιστικά (από την κυρίαρχη παρενέργεια), σε αντίθεση με τα ηρεμιστικά φάρμακα της δεύτερης γενιάς. Τα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς περιλαμβάνουν: διφαινυδραμίνη (διφαινυδραμίνη *), προμεθαζίνη (διπραζίνη *, pipolfen *), κλεμαστίνη, χλωροπυραμίνη (suprastin *), chifenadine (phencarol *), sequifenadine (bicarfen *). Αντιισταμινικά γενιάς II: τερφεναδίνη *, αστεμιζόλη *, σετιριζίνη, λοραταδίνη, εμπαστίνη, κυπροεπταδίνη, οξατομίδη * 9, αζελαστίνη, ακριβαστίνη, μεϋδρολίνη, διμετιδίνη.

Προς το παρόν, είναι συνηθισμένο να απομονώσουμε τη γενιά αντιισταμινών III. Περιλαμβάνει βασικά νέα φάρμακα - ενεργούς μεταβολίτες, οι οποίοι χαρακτηρίζονται εκτός από την υψηλή αντιισταμινική δράση, την απουσία κατασταλτικής δράσης και το χαρακτηριστικό καρδιοτοξικής δράσης των φαρμάκων δεύτερης γενιάς. Η φεξοφεναδίνη (telfast *), η δεσλοραταδίνη αναφέρονται στην τρίτη γενιά αντιισταμινών.

Επιπλέον, η χημική δομή των αντιισταμινών χωρίζεται σε διάφορες ομάδες (αιθανολαμίνες, αιθυλενοδιαμίνες, αλκυλαμίνες, παράγωγα της αλφακαρβολίνης, κινουκλιδίνη, φαινοθειαζίνη *, πιπεραζίνη * και πιπεριδίνη *).

Ο μηχανισμός δράσης και οι κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των αντιισταμινών

Τα περισσότερα αντιισταμινικά που χρησιμοποιούνται έχουν συγκεκριμένες φαρμακολογικές ιδιότητες, οι οποίες τις χαρακτηρίζουν ως ξεχωριστή ομάδα. Αυτά περιλαμβάνουν τα ακόλουθα αποτελέσματα: αντιπυριτικό, αποσυμφορητικό, αντισπαστικό, αντιχολινεργικό, αντιερωτονίνη, ηρεμιστικό και τοπικό αναισθητικό, καθώς και την πρόληψη του βρογχόσπασμου που προκαλείται από ισταμίνη.

Τα αντιισταμινικά είναι ανταγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης Η1 και η συγγένεια τους με αυτούς τους υποδοχείς είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη της ισταμίνης (Πίνακας 19-2). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο αυτά τα φάρμακα δεν είναι σε θέση να αντικαταστήσουν την ισταμίνη που σχετίζεται με τον υποδοχέα, αποκλείουν μόνο τους κατειλημμένους ή απελευθερωμένους υποδοχείς.

Πίνακας 19-2.Συγκριτική αποτελεσματικότητα των αντιισταμινικών ανάλογα με τον βαθμό αποκλεισμού Η 1υποδοχείς ισταμίνης

Κατά συνέπεια, οι αποκλειστές Η 1Οι υποδοχείς ισταμίνης είναι πιο αποτελεσματικοί στην πρόληψη αλλεργικές αντιδράσεις   άμεσου τύπου, και σε περίπτωση ανεπτυγμένης αντίδρασης, αποτρέπεται η απελευθέρωση νέων μερίδων ισταμίνης. Η δέσμευση των αντιισταμινών στους υποδοχείς είναι αναστρέψιμη και ο αριθμός των αποκλεισμένων υποδοχέων είναι άμεσα ανάλογος με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στη θέση του υποδοχέα.

Ο μοριακός μηχανισμός δράσης των αντιισταμινικών μπορεί να αναπαρασταθεί με τη μορφή σχήματος: αποκλεισμός του υποδοχέα Η1 - αποκλεισμός της οδού φωσφοϊνοσιτιδίων στο κύτταρο - αποκλεισμός των επιδράσεων της ισταμίνης. Η σύνδεση φαρμάκων στον υποδοχέα Η1 ισταμίνης οδηγεί σε αποκλεισμό υποδοχέων, δηλ. παρεμποδίζει τη σύνδεση της ισταμίνης στον υποδοχέα και την εκτόξευση του καταρράκτη στο κύτταρο κατά μήκος της οδού φωσφοϊνοσιτιδίου. Έτσι, η δέσμευση αντιισταμινικών φαρμάκων στον υποδοχέα προκαλεί επιβράδυνση στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία οδηγεί σε μείωση του σχηματισμού τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διακυλογλυκερόλης από φωσφατιδυλινοσιτόλη και, ως αποτέλεσμα, η απελευθέρωση ασβεστίου από ενδοκυτταρικές αποθήκες επιβραδύνεται. Μείωση της απελευθέρωσης ασβεστίου από ενδοκυτταρικά οργανίδια στο κυτταρόπλασμα σε διάφορους τύπους κυττάρων οδηγεί σε μείωση της αναλογίας των ενεργοποιημένων ενζύμων που μεσολαβούν στις επιδράσεις της ισταμίνης σε αυτά τα κύτταρα. Στους λείους μύες των βρόγχων (καθώς και στο γαστρεντερικό σωλήνα και στα μεγάλα αγγεία), η ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από ασβέστιο-καλμοδουλίνης κινάσης των ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης επιβραδύνεται. Αυτό αποτρέπει τη συστολή λείου μυός που προκαλείται από ισταμίνη, ειδικά σε ασθενείς με άσθμα. Ωστόσο, με το βρογχικό άσθμα, η συγκέντρωση της ισταμίνης στον πνευμονικό ιστό είναι τόσο υψηλή που οι σύγχρονοι Ν1-αποκλειστές δεν είναι σε θέση να μπλοκάρουν τις επιδράσεις της ισταμίνης στους βρόγχους με αυτόν τον μηχανισμό. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα όλων των μετα-τριχοειδών φλεβών, τα αντιισταμινικά αναστέλλουν την αγγειοδιασταλτική δράση της ισταμίνης (άμεση και μέσω προσταγλανδινών) σε τοπικές και γενικευμένες αλλεργικές αντιδράσεις (η ισταμίνη δρα επίσης μέσω των υποδοχέων ισταμίνης Η2 των κυττάρων λείου μυός

φλεβίδιο κατά μήκος της οδού της αδενυλικής κυκλάσης). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ισταμίνης Η1 σε αυτά τα κύτταρα αποτρέπει την αύξηση των επιπέδων ενδοκυτταρικού ασβεστίου, επιβραδύνοντας τελικά την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη των ακόλουθων επιδράσεων:

Επιβραδύνει την τοπική απελευθέρωση του παράγοντα χαλάρωσης του ενδοθηλίου, ο οποίος διεισδύει στα γειτονικά κύτταρα λείου μυός και ενεργοποιεί την γουανυλική κυκλάση. Η αναστολή της ενεργοποίησης της γουανυλικής κυκλάσης μειώνει τη συγκέντρωση της cGMP, και στη συνέχεια μειώνεται το κλάσμα της ενεργοποιημένης εξαρτώμενης από cGMP πρωτεϊνικής κινάσης, το οποίο αποτρέπει τη μείωση των επιπέδων ασβεστίου. Ταυτόχρονα, η ομαλοποίηση του ασβεστίου και της cGMP εμποδίζει τη χαλάρωση των λείων μυϊκών κυττάρων των μετα-τριχοειδών φλεβών, δηλαδή αποτρέπει την ανάπτυξη οιδήματος και ερυθήματος που προκαλείται από ισταμίνη.

Μειώνοντας το ενεργοποιημένο κλάσμα της φωσφολιπάσης Α2 και μειώνοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών (κυρίως της προστακυκλίνης), η αγγειοδιαστολή εμποδίζεται, γεγονός που αποτρέπει την εμφάνιση οιδήματος και ερυθήματος που προκαλείται από την ισταμίνη από τον δεύτερο μηχανισμό δράσης σε αυτά τα κύτταρα.

Με βάση τον μηχανισμό δράσης των αντιισταμινών, αυτά τα φάρμακα πρέπει να συνταγογραφούνται προκειμένου να αποφευχθούν αλλεργικές αντιδράσεις του τύπου reagin. Ο διορισμός αυτών των φαρμάκων με αλλεργική αντίδραση που έχει αναπτυχθεί είναι λιγότερο αποτελεσματικός, καθώς δεν εξαλείφουν τα συμπτώματα αλλεργίας που έχουν αναπτυχθεί, αλλά εμποδίζουν την εμφάνισή τους. Οι αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης Η1 εμποδίζουν την αντίδραση λείου μυός των βρόγχων στην ισταμίνη, μειώνουν τον κνησμό και αποτρέπουν την επέκταση των μικρών αγγείων και τη διαπερατότητά τους μέσω της ισταμίνης.

Φαρμακοκινητική των αντιισταμινών

Η φαρμακοκινητική των αποκλειστών υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς είναι θεμελιωδώς διαφορετική από τη φαρμακοκινητική φαρμάκων δεύτερης γενιάς (Πίνακας 19-3).

Η διείσδυση των αντιισταμινών της πρώτης γενιάς μέσω του BBB οδηγεί στην εμφάνιση ενός έντονου ηρεμιστικού αποτελέσματος, το οποίο θεωρείται σημαντικό μειονέκτημα των φαρμάκων αυτής της ομάδας και περιορίζει σημαντικά τη χρήση τους.

Τα αντιισταμινικά γενιάς II χαρακτηρίζονται από σχετική υδρόφιλη δράση και επομένως δεν διεισδύουν στο BBB και συνεπώς δεν προκαλούν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Είναι γνωστό ότι το 80% της αστεμιζόλης * απεκκρίνεται 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση και η τερφεναδίνη * - μετά από 12 ημέρες.

Εκφωνημένος ιονισμός διφαινυδραμίνης σε φυσιολογικές τιμές pH και ενεργή μη ειδική αλληλεπίδραση με τον ορό

η στοματική αλβουμίνη καθορίζει την επίδρασή της στους υποδοχείς ισταμίνης Η1 που βρίσκονται σε διάφορους ιστούς, γεγονός που οδηγεί σε αρκετά έντονες παρενέργειες αυτού του φαρμάκου. Στο πλάσμα του αίματος, η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκων προσδιορίζεται 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ισούται με 75-90 ng / l (σε δόση 50 mg). Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι 7 ώρες.

Η μέγιστη συγκέντρωση της κλεμαστίνης επιτυγχάνεται 3-5 ώρες μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 2 mg. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι 4-6 ώρες.

Η τερφεναδίνη * απορροφάται γρήγορα από την κατάποση. Μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η μέγιστη συγκέντρωση στους ιστούς προσδιορίζεται μετά από 0,5-1-2 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι

Το μέγιστο επίπεδο αμετάβλητης αστεμιζόλης * σημειώνεται εντός 1-4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου. Η τροφή μειώνει την απορρόφηση της αστεμιζόλης * κατά 60%. Η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα με μία μόνο στοματική χορήγηση εμφανίζεται μετά από 1 ώρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 104 ώρες. Η υδροξυαστεμιζόλη και η νοραστεμιζόλη είναι οι δραστικοί μεταβολίτες της. Το Astemizole * διασχίζει τον πλακούντα, σε μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα.

Η μέγιστη συγκέντρωση οξατομίδης * στο αίμα προσδιορίζεται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι 32-48 ώρες. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η αρωματική υδροξυλίωση και η οξειδωτική αποαλκυλίωση σε άζωτο. 76% του απορροφούμενου φαρμάκου συνδέεται με λευκωματίνη πλάσματος, από 5 έως 15% απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Πίνακας 19-3.Φαρμακοκινητικές παράμετροι ορισμένων αντιισταμινικών

Το μέγιστο επίπεδο σετιριζίνης στο αίμα (0,3 μg / ml) προσδιορίζεται 30-60 λεπτά μετά τη λήψη αυτού του φαρμάκου σε δόση 10 mg. Νεφρό

η κάθαρση της σετιριζίνης είναι 30 mg / min, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 9 ώρες. Το φάρμακο συνδέεται σταθερά με τις πρωτεΐνες του αίματος.

Η μέγιστη συγκέντρωση της ακριβαστίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται 1,4-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,5-1,7 ώρες. Τα δύο τρίτα του φαρμάκου σε αμετάβλητη μορφή απεκκρίνονται από τα νεφρά.

Η λοραταδίνη απορροφάται καλά στην πεπτική οδό και μετά από 15 λεπτά προσδιορίζεται στο πλάσμα του αίματος. Η τροφή δεν επηρεάζει τον βαθμό απορρόφησης φαρμάκων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 24 ώρες.

Αντιισταμινικά 1ης γενιάς

Για αναστολείς των Η1 υποδοχέων παραγωγής ισταμίνης Ι, ορισμένα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά.

Ηρεμιστική δράση.Τα περισσότερα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς, που διαλύονται εύκολα στα λιπίδια, διεισδύουν καλά μέσω του BBB και συνδέονται με τους Η1 υποδοχείς του εγκεφάλου. Προφανώς, ένα ηρεμιστικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται με τον αποκλεισμό των κεντρικών σεροτονίνης και των m-χολινεργικών υποδοχέων. Ο βαθμός ανάπτυξης μιας ηρεμιστικής δράσης κυμαίνεται από μέτρια έως σοβαρή και ενισχύεται όταν συνδυάζεται με αλκοόλ και ψυχοτρόπα φάρμακα. Ορισμένα φάρμακα αυτής της ομάδας χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια (δοξυλαμίνη). Σπάνια, αντί για καταστολή, εμφανίζεται ψυχοκινητική αναταραχή (συχνότερα σε μέτριες θεραπευτικές δόσεις σε παιδιά και σε υψηλές τοξικές δόσεις σε ενήλικες). Λόγω της ηρεμιστικής δράσης των ναρκωτικών, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εργασίας που απαιτεί προσοχή. Όλοι οι αναστολείς των Η1 υποδοχέων της γενιάς ισταμίνης Ι ενισχύουν τα αποτελέσματα των ηρεμιστικών και υπνωτικών φαρμάκων, των ναρκωτικών και των μη ναρκωτικών αναλγητικών, των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης και του αλκοόλ.

Αγχολυτική επίδρασηέμφυτη στην υδροξυζίνη. Αυτό το φαινόμενο, πιθανώς, προκύπτει λόγω της καταστολής της δραστηριότητας ορισμένων τμημάτων των υποφλοιωδών σχηματισμών του εγκεφάλου από την υδροξυζίνη.

Δράση που μοιάζει με ατροπίνη.Αυτό το αποτέλεσμα σχετίζεται με τον αποκλεισμό των m-χολινεργικών υποδοχέων, οι περισσότεροι χαρακτηριστικοί των αιθανολαμινών και των αιθυλενοδιαμινών. Χαρακτηριστική είναι η ξηροστομία, η κατακράτηση ούρων, η δυσκοιλιότητα, η ταχυκαρδία και η όραση. Σε μη αλλεργική ρινίτιδα, η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων αυξάνεται λόγω του αποκλεισμού των m-χολινεργικών υποδοχέων. Ωστόσο, είναι δυνατόν να αυξηθεί η βρογχική απόφραξη λόγω της αύξησης του ιξώδους των πτυέλων, η οποία είναι επικίνδυνη για το βρογχικό άσθμα. Οι αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης Η1 γενιάς Ι μπορούν να επιδεινώσουν το γλαύκωμα και να προκαλέσουν οξεία κατακράτηση ούρων στο αδένωμα του προστάτη.

Αντιεμετική και αντι-αντλητική δράση.Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί επίσης να σχετίζονται με μια κεντρική m-αντιχολινεργική δράση αυτών των φαρμάκων. Διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, κυκλοζίνη *, mekli-

zine * μειώνει τη διέγερση των αιθουσαίων υποδοχέων και αναστέλλει τη λειτουργία του λαβύρινθου, και ως εκ τούτου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ασθένεια κίνησης.

Ορισμένοι αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1 μειώνουν τα συμπτώματα του παρκινσονισμού λόγω αποκλεισμού κεντρικών m-χολινεργικών υποδοχέων.

Αντιβηχικό αποτέλεσμα.Πιο χαρακτηριστικό της διφαινυδραμίνης, πραγματοποιείται λόγω της άμεσης δράσης στο κέντρο του βήχα στο μυελό oblongata.

Δράση αντιοροτονίνης.Η κυπροεπταδίνη την κατέχει περισσότερο, επομένως χρησιμοποιείται για ημικρανίες.

Η επίδραση του αποκλεισμού υποδοχέων 1-αδρεναλίνης με περιφερειακή αγγειοδιαστολή είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστική των παρασκευασμάτων φαινοθειαζίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Τοπικό αναισθητικόη δράση είναι χαρακτηριστική των περισσότερων ναρκωτικών αυτής της ομάδας. Η επίδραση της τοπικής αναισθησίας της διφαινυδραμίνης και της προμεθαζίνης είναι ισχυρότερη από αυτήν της νοβοκαΐνης *.

Ταχυφυλαξία- μείωση της αντιισταμινικής δράσης με παρατεταμένη χρήση, επιβεβαιώνοντας την ανάγκη εναλλαγής φαρμάκων κάθε 2-3 εβδομάδες.

Φαρμακοδυναμική των Η1 αναστολέων της παραγωγής ισταμίνης Ι

Όλοι οι αναστολείς των Η1 υποδοχέων της ισταμίνης Ι γενιάς Ι είναι λιπόφιλοι και, εκτός από τους Η1 υποδοχείς ισταμίνης, επίσης μπλοκάρουν τους m-χολινεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς σεροτονίνης.

Κατά τη συνταγογράφηση αναστολέων υποδοχέα ισταμίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η φάση της αλλεργικής διαδικασίας. Οι αναστολείς ισταμίνης Η1 των υποδοχέων ισταμίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κυρίως για την πρόληψη παθογενετικών αλλαγών σε περίπτωση αναμενόμενης συνάντησης ενός ασθενούς με αλλεργιογόνο.

Οι αναστολείς υποδοχέα ισταμίνης 1ης γενιάς δεν επηρεάζουν τη σύνθεση ισταμίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν αποκοκκιοποίηση των μαστοκυττάρων και εξόδου από την ισταμίνη. Οι αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης Η1 είναι πιο αποτελεσματικοί στην πρόληψη της δράσης της ισταμίνης παρά στην εξάλειψη των επιδράσεων των αποτελεσμάτων της. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την αντίδραση λείων μυών των βρόγχων στην ισταμίνη, μειώνουν τον κνησμό, αποτρέπουν την αύξηση της αγγειακής επέκτασης ισταμίνης και αυξάνουν τη διαπερατότητά τους και μειώνουν την έκκριση των ενδοκρινών αδένων. Αποδεικνύεται ότι οι αναστολείς των υποδοχέων Η1 της γενετικής ισταμίνης Ι έχουν άμεση βρογχοδιασταλτική δράση, και το πιο σημαντικό, εμποδίζουν την απελευθέρωση ισταμίνης από ιστιοκύτταρα και βασεόφιλα αίματος, η οποία θεωρείται η βάση για τη χρήση αυτών των φαρμάκων

ως προφυλακτικοί παράγοντες. Σε θεραπευτικές δόσεις, δεν επηρεάζουν σημαντικά το καρδιαγγειακό σύστημα. Με αναγκαστική ενδοφλέβια χορήγηση, μπορούν να προκαλέσουν μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς των Η1 υποδοχέων της παραγωγής ισταμίνης Ι είναι αποτελεσματικοί στην πρόληψη και τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας (αποτελεσματικότητα περίπου 80%), επιπεφυκίτιδας, κνησμού, δερματίτιδας και κνίδωσης, αγγειοοιδήματος, ορισμένων τύπων εκζέματος, αναφυλακτικού σοκ, με οίδημα που προκαλείται από υποθερμία. Οι αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με συμπαθομιμητικά στην αλλεργική ρινόρροια. Τα παράγωγα της πιπεραζίνης * και της φαινοθειαζίνης * χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της ναυτίας, του εμέτου και της ζάλης που προκαλούνται από ξαφνικές κινήσεις, με τη νόσο του Meniere, με έμετο μετά από αναισθησία, με ακτινοβολία και εμετό το πρωί σε έγκυες γυναίκες.

Η τοπική εφαρμογή αυτών των φαρμάκων λαμβάνει υπόψη τα αντιφθριτικά, αναισθητικά και αναλγητικά τους αποτελέσματα. Δεν συνιστάται η χρήση τους για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθώς πολλά από αυτά είναι ικανά να προκαλέσουν υπερευαισθησία και να έχουν αποτέλεσμα φωτοευαισθητοποίησης.

Φαρμακοκινητική των αναστολέων Ι ισταμίνης 1ης γενιάς

Οι αναστολείς των Η1 υποδοχέων της παραγωγής ισταμίνης Ι διαφέρουν από τα φάρμακα δεύτερης γενιάς στη βραχεία διάρκεια δράσης με μια σχετικά γρήγορη έναρξη κλινικής επίδρασης. Η επίδραση αυτών των φαρμάκων προκύπτει, κατά μέσο όρο, 30 λεπτά μετά τη λήψη του φαρμάκου, φτάνοντας στην κορυφή εντός 1-2 ωρών. Η διάρκεια δράσης των αντιισταμινών πρώτης γενιάς είναι 4-12 ώρες. Η βραχεία διάρκεια του κλινικού αποτελέσματος των αντιισταμινών πρώτης γενιάς σχετίζεται, πρώτα απ 'όλα, με το γρήγορο μεταβολισμός και απέκκριση από τα νεφρά.

Οι περισσότεροι από τους αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς απορροφώνται καλά στην πεπτική οδό. Αυτά τα φάρμακα διεισδύουν στο BBB, στον πλακούντα και επίσης περνούν στο μητρικό γάλα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων βρίσκονται στους πνεύμονες, το ήπαρ, τον εγκέφαλο, τα νεφρά, τη σπλήνα και τους μυς.

Οι περισσότεροι αναστολείς των Η1 υποδοχέων της παραγωγής ισταμίνης Ι μεταβολίζονται στο ήπαρ κατά 70-90%. Προκαλούν μικροσωμικά ένζυμα, τα οποία με παρατεταμένη χρήση μπορούν να μειώσουν το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα, καθώς και την επίδραση άλλων φαρμάκων. Οι μεταβολίτες πολλών αντιισταμινικών απεκκρίνονται εντός 24 ωρών με ούρα και μόνο μικρές ποσότητες παραμένουν αμετάβλητες.

Παρενέργειες και αντενδείξεις

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από αναστολείς των Η1 υποδοχέων της παραγωγής ισταμίνης Ι παρουσιάζονται στον πίνακα. 19-4.

Πίνακας 19-4.Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων αντιισταμινών πρώτης γενιάς

Μεγάλες δόσεις αναστολέων υποδοχέων ισταμίνης Η1 μπορούν να προκαλέσουν αναταραχή και επιληπτικές κρίσεις, ειδικά σε παιδιά. Με αυτά τα συμπτώματα, τα βαρβιτουρικά δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, καθώς αυτό θα προκαλέσει πρόσθετο αποτέλεσμα και σημαντική αναστολή του αναπνευστικού κέντρου. Η κυκλοζίνη * και η χλωροκυκλισίνη * έχουν τερατογόνα αποτελέσματα, επομένως δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για έμετο σε έγκυες γυναίκες.

Αλληλεπιδράσεις με τα ναρκωτικά

Οι αναστολείς υποδοχέα ισταμίνης 1ης γενιάς ενισχύουν τα αποτελέσματα των ναρκωτικών αναλγητικών, της αιθανόλης, των υπνωτικών χαπιών, των ηρεμιστικών. Μπορεί να ενισχύσει τη δράση των διεγερτικών του ΚΝΣ στα παιδιά. Με παρατεταμένη χρήση, αυτά τα φάρμακα μειώνουν την αποτελεσματικότητα των στεροειδών, των αντιπηκτικών, της φαινυλβουταζόνης (βουταδιόνη *) και άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ. Η συνδυασμένη χρήση τους με αντιχολινεργικά μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση των επιδράσεών τους. Οι αναστολείς ΜΑΟ ενισχύουν την επίδραση των αντιισταμινών. Ορισμένα φάρμακα πρώτης γενιάς ενισχύουν τις επιδράσεις της αδρεναλίνης και της νορεπινεφρίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα. Αναστολείς των Η1 υποδοχέων της γενετικής ισταμίνης Ι συνταγογραφούνται για την πρόληψη κλινικών συμπτωμάτων αλλεργιών, ιδίως ρινίτιδας, που συχνά συνοδεύουν το ατοπικό βρογχικό άσθμα, για την ανακούφιση του αναφυλακτικού σοκ.

Αντιισταμινικά φάρμακα   Γενιές II και III

Τα φάρμακα δεύτερης γενιάς περιλαμβάνουν την τερφεναδίνη *, την αστεμιζόλη *, τη σετιριζίνη *, τη μεβιβαζίνη *, τη φεξοφεναδίνη, τη λοραταδίνη, την εμπαστίνη και την τρίτης γενιάς αποκλειστές των υποδοχέων ισταμίνης Η1 - φεξοφεναδίνη (telfast *).

Μπορούν να διακριθούν τα ακόλουθα χαρακτηριστικά των αποκλειστών των υποδοχέων Η1 των γενεών ισταμίνης II και III:

Υψηλή εξειδίκευση και υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς ισταμίνης Η1 χωρίς επίδραση στους σεροτονίνη και τους m-χολινεργικούς υποδοχείς.

Η ταχεία έναρξη του κλινικού αποτελέσματος και η διάρκεια της δράσης, η οποία επιτυγχάνεται συνήθως με υψηλό βαθμό δέσμευσης πρωτεϊνών, συσσώρευση του φαρμάκου ή του μεταβολίτη του στο σώμα και καθυστερημένη αποβολή.

Ελάχιστη καταστολή όταν χρησιμοποιείτε φάρμακα σε θεραπευτικές δόσεις. Μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μέτρια υπνηλία, η οποία σπάνια είναι η αιτία της απόσυρσης του φαρμάκου

Έλλειψη ταχυφυλαξίας με παρατεταμένη χρήση.

Η ικανότητα αποκλεισμού των καναλιών καλίου των κυττάρων του συστήματος αγωγιμότητας της καρδιάς, το οποίο σχετίζεται με την επέκταση του διαστήματος Q-Τκαι παραβίαση του ρυθμού της καρδιάς (κοιλιακή ταχυκαρδία τύπου πιρουέτας).

Στον πίνακα. Το 19-5 παρουσιάζει ένα συγκριτικό χαρακτηριστικό ορισμένων αναστολέων Η1 υποδοχέων γενιάς ισταμίνης II.

Πίνακας 19-5.Συγκριτικά χαρακτηριστικά των αναστολέων της παραγωγής Η1 ισταμίνης II υποδοχέα

Το τέλος του τραπεζιού. 19-5

Φαρμακοδυναμική των αναστολέων των Η-υποδοχέων της ισταμίνης II

Το Astemizole * και η τερφεναδίνη * δεν έχουν δραστηριότητα χολίνης και β-αποκλεισμού. Το Astemizole * αποκλείει τους υποδοχείς α-αδρενο- και σεροτονίνης μόνο σε μεγάλες δόσεις. Οι αναστολείς υποδοχέα ισταμίνης Η1 γονιδίου II έχουν ασθενή θεραπευτική επίδραση στο βρογχικό άσθμα, καθώς όχι μόνο η ισταμίνη, αλλά και τα λευκοτριένια, ο παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, οι κυτοκίνες και άλλοι μεσολαβητές που προκαλούν την ανάπτυξη της νόσου επηρεάζουν τους λείους μυς των βρόγχων και των βρογχικών αδένων. Η χρήση μόνο αποκλειστών υποδοχέων ισταμίνης Η1 δεν εγγυάται την πλήρη ανακούφιση του βρογχόσπασμου της αλλεργικής γένεσης.

Φαρμακοκινητική των αναστολέων των Η1 υποδοχέων γενιάς ισταμίνης IIΌλοι οι αναστολείς υποδοχέα ισταμίνης Η 1 γενιάς II δρουν για μεγάλο χρονικό διάστημα (24-48 ώρες) και ο χρόνος για την ανάπτυξη του αποτελέσματος είναι μικρός - 30-60 λεπτά. Περίπου το 80% της αστεμιζόλης * απεκκρίνεται 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση και η τερφεναδίνη * - μετά από 12 ημέρες. Το σωρευτικό αποτέλεσμα αυτών των φαρμάκων, προχωρώντας χωρίς να αλλάζει τις λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος, τους επιτρέπει να χρησιμοποιούνται ευρέως σε ιατρεία εξωτερικών ασθενών σε ασθενείς με επικονίαση, κνίδωση, ρινίτιδα, νευροδερματίτιδα κ.λπ. Οι αποκλειστές υποδοχέα ισταμίνης Η1 γενιάς II χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ασθενών με βρογχικό άσθμα με ατομική επιλογή δόσης.

Για αναστολείς Η1 υποδοχέων ισταμίνης δεύτερης γενιάς, η καρδιοτοξική δράση οφείλεται στο μπλοκ

κανάλια καλίου των καρδιομυοκυττάρων και εκφράζονται με την επιμήκυνση του διαστήματος Q-Τκαι αρρυθμία σε ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Ο κίνδυνος αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας αυξάνεται με ένα συνδυασμό αντιισταμινών με αναστολείς του ισοενζύμου του κυτοχρώματος P-450 3A4 (προσάρτημα 1.3): αντιμυκητιασικά φάρμακα (κετοκοναζόλη και ενδοκοναζόλη *), μακρολίδια (ερυθρομυκίνη, oleandomycin και φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορομεθινο-φθορο- , με τη χρήση χυμού γκρέιπφρουτ, καθώς και σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Η συνδυασμένη χρήση των παραπάνω μακρολιδίων με αστεμιζόλη * και τερφεναδίνη * σε 10% των περιπτώσεων οδηγεί σε καρδιοτοξική δράση που σχετίζεται με την επιμήκυνση του διαστήματος Q-Τ.Η αζιθρομυκίνη και η διιθρομυκίνη * είναι μακρολίδες που δεν αναστέλλουν το ισοένζυμο 3A4 και, επομένως, δεν προκαλούν παράταση του διαστήματος Q-Τενώ λαμβάνετε υποδοχείς ισταμίνης H1 δεύτερης γενιάς με αποκλειστές.

Ι.Β. Smolenov, Ν.Α. Σμύρνοφ

Τμήμα Κλινικής Φαρμακολογίας, Ιατρική Ακαδημία Volgograd

Τα τελευταία χρόνια, σημειώθηκε σημαντική αύξηση στη συχνότητα και τη σοβαρότητα των αλλεργικών ασθενειών και αντιδράσεων. Αυτό οφείλεται στη ρύπανση του περιβάλλοντος, στην αύξηση της συγκέντρωσης του όζοντος και στην αλλαγή του τρόπου ζωής των ανθρώπων. Το κόστος της θεραπείας ασθενών με ατοπικό άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα και ατοπική δερματίτιδα αυξάνεται επίσης σημαντικά. Αυτές οι καταστάσεις, κατά κανόνα, δεν είναι απειλητικές για τη ζωή, αλλά απαιτούν ενεργή θεραπευτική παρέμβαση, η οποία θα πρέπει να είναι αποτελεσματική, ασφαλής και καλά ανεκτή από τους ασθενείς.

Ένας σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων διαδραματίζουν διαμεσολαβητές διαφόρων χημικών δομών - βιογενείς αμίνες (ισταμίνη, σεροτονίνη), λευκοτριένια, προσταγλανδίνες, συγγενείς, χημειοτοξικοί παράγοντες, κατιονικές πρωτεΐνες κ.λπ. (zafirlukast, montelukast), αναστολείς της 5-λιποξυγενάσης (zeliuton), αντιχημειοτοξικοί παράγοντες. Ωστόσο, φάρμακα με αντιισταμινική δράση έχουν βρει την ευρύτερη εφαρμογή στην κλινική πρακτική.

Η σκοπιμότητα χρήσης αντιισταμινικών για διάφορες αλλεργικές ασθένειες (κνίδωση, ατοπική δερματίτιδα, αλλεργική ρινίτιδα και επιπεφυκίτιδα, αλλεργική γαστροπάθεια) οφείλεται σε ένα ευρύ φάσμα αποτελεσμάτων ισταμίνης. Αυτός ο μεσολαβητής είναι σε θέση να επηρεάσει την αναπνευστική οδό (προκαλώντας πρήξιμο του ρινικού βλεννογόνου, βρογχόσπασμος, υπερέκκριση βλέννας), δέρμα (κνησμός, υπεραιμική αντίδραση κυψέλης), γαστρεντερική οδός (εντερικός κολικός, διέγερση γαστρικής έκκρισης), καρδιαγγειακό σύστημα (επέκταση τριχοειδούς αιμοφόρα αγγεία, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, υπόταση, διαταραχή του καρδιακού ρυθμού), λείοι μύες (σπασμός).

Τα πρώτα φάρμακα που εμποδίζουν ανταγωνιστικά τους υποδοχείς ισταμίνης εισήχθησαν στην κλινική πρακτική το 1947. Τα φάρμακα που ανταγωνίζονται την ισταμίνη στο επίπεδο των υποδοχέων Η1 των οργάνων στόχων ταξινομούνται ως αναστολείς Η1, αποκλειστές υποδοχέων Η1 ή αντιισταμινικά. Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχουν ασθενή επίδραση στους υποδοχείς H2 και H3.

Τα αντιισταμινικά αναστέλλουν τα συμπτώματα που σχετίζονται με την ενδογενή απελευθέρωση ισταμίνης, αναστέλλουν την ανάπτυξη υπερδραστηριότητας, αλλά δεν επηρεάζουν την ευαισθητοποιητική δράση των αλλεργιογόνων και δεν επηρεάζουν τη διήθηση των βλεννογόνων από τα ηωσινόφιλα. Στην περίπτωση καθυστερημένης χορήγησης αντιισταμινών, όταν η αλλεργική αντίδραση έχει ήδη εκφραστεί σημαντικά και οι περισσότεροι υποδοχείς ισταμίνης σχετίζονται, η κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων είναι χαμηλή.

Τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν δημιουργηθεί φάρμακα που δεν μπορούν μόνο να μπλοκάρουν τους υποδοχείς Η1, αλλά και να έχουν επιπρόσθετη επίδραση στις διαδικασίες αλλεργικής φλεγμονής. Η παρουσία επιπρόσθετων φαρμακοδυναμικών επιδράσεων στα σύγχρονα αντιισταμινικά χρησίμευσε ως βάση για τον διαχωρισμό τους σε τρεις κύριες γενιές (Πίνακας 1).

Η αποτελεσματικότητα των αντιισταμινών πρώτης γενιάς στη θεραπεία της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας, της κνίδωσης και άλλων αλλεργικών ασθενειών έχει τεκμηριωθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, παρόλο που όλα αυτά τα φάρμακα ανακουφίζουν γρήγορα (συνήθως εντός 15-30 λεπτών), τα περισσότερα από αυτά έχουν έντονη ηρεμιστική δράση και μπορούν να προκαλέσουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε συνιστώμενες δόσεις, καθώς και να αλληλεπιδράσουν με άλλα φάρμακα και αλκοόλ. Το ηρεμιστικό αποτέλεσμα οφείλεται στην ικανότητα των αντιισταμινών της πρώτης γενιάς να διεισδύουν στο αιματοεγκεφαλικό φράγμα. Η χρήση τους μπορεί επίσης να προκαλέσει την εμφάνιση γαστρεντερικών εκδηλώσεων: ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα και διάρροια.

Επί του παρόντος, τα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς χρησιμοποιούνται κυρίως για την ανακούφιση των οξέων αλλεργικών αντιδράσεων σε καταστάσεις όπου κυριαρχούν οι αντιδράσεις της πρώιμης φάσης της αλλεργικής φλεγμονής και η παρουσία ενός επιπλέον αντι-αλλεργικού αποτελέσματος δεν είναι υποχρεωτική:

οξεία αλλεργική κνίδωση

αναφυλακτικό ή αναφυλακτοειδές σοκ, αλλεργικό οίδημα Quincke (παρεντερικά, ως πρόσθετο εργαλείο).

πρόληψη και θεραπεία αλλεργικών και ψευδο-αλλεργικών αντιδράσεων που προκαλούνται από φάρμακα.

εποχική αλλεργική ρινίτιδα (επεισόδια συμπτώματα ή διάρκεια παροξύνσεων<2 недель);

οξείες αλλεργικές αντιδράσεις στα τρόφιμα

ασθένεια ορού.

Ορισμένα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς έχουν έντονη αντιχολινεργική δράση, καθώς και την ικανότητα αποκλεισμού των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων. Λόγω αυτού, τα φάρμακα 1ης γενιάς μπορούν επίσης να είναι αποτελεσματικά στις ακόλουθες περιπτώσεις:

Με το ARVI(φάρμακα με αντιχολινεργική δράση έχουν επίδραση "ξήρανσης" στους βλεννογόνους):

Φαινιραμίνη ( Είμαι); Φέρβεξ). Προμεθαζίνη ( Pipolphen, Diprazin); Παρακεταμόλη + δεξτρομεθορφάνη ( Coldrex nite). Χλωροπυραμίνη ( Suprastin). Χλωροφαινομίνη; Παρακεταμόλη + ασκορβικό οξύ ( Αντιγκρίπη); Παρακεταμόλη + Ψευδοεφεδρίνη ( Theraflu, Antiflu); Biclotimol + φαινυλεφρίνη ( Εξαπνευμίνη); Φαινυλοπροπανολαμίνη ( ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ 400); + φαινυλοπροπανολαμίνη + ακετυλοσαλικυλικό οξύ   (HL-κρύο). Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol).

Για καταστολή βήχα:

Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol) Προμεθαζίνη ( Pipolphen, Diprazin)

Για τη διόρθωση των διαταραχών του ύπνου(βελτιώστε τον ύπνο, το βάθος και την ποιότητα του ύπνου, αλλά το αποτέλεσμα δεν διαρκεί περισσότερο από 7-8 ημέρες):

Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol); Παρακεταμόλη ( Νυχτερινή φροντίδα Efferalgan). Να διεγείρει την όρεξη: Κυπροεπταδίνη ( Περίτολο); Astemizole ( Hismanal).

Για την πρόληψη της ναυτίας και της ζάλης λόγω της λαβυρινθίτιδας ή της νόσου του Meniere, καθώς και για τη μείωση των εκδηλώσεων της κίνησης:

Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol) Προμεθαζίνη ( Pipolphen, Diprazin)

Για τη θεραπεία του έγκυου εμέτου:

Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol)

Για την ενίσχυση των επιδράσεων των αναλγητικών και των τοπικών αναισθητικών (καταστολή, συστατικό των λυτικών μιγμάτων):

Διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol) Προμεθαζίνη ( Pipolphen, Diprazin)

Για τη θεραπεία μικρών περικοπών, εγκαυμάτων, τσιμπήματα εντόμων(η αποτελεσματικότητα της τοπικής χρήσης φαρμάκων δεν αποδεικνύεται αυστηρά, δεν συνιστάται η χρήση\u003e 3 εβδομάδων λόγω αυξημένου κινδύνου τοπικού ερεθισμού): Μπαμιπίνη ( Σοβεντόλ).

Τα πλεονεκτήματα των αντιισταμινών 2ης γενιάς περιλαμβάνουν ένα ευρύτερο φάσμα ενδείξεων χρήσης (βρογχικό άσθμα, ατοπική δερματίτιδα, αλλεργική ρινίτιδα) και την παρουσία επιπρόσθετων αντι-αλλεργικών επιδράσεων: την ικανότητα σταθεροποίησης των μεμβρανών των ιστιοκυττάρων, την καταστολή της προκαλούμενης από PAT συσσώρευσης ηωσινόφιλων στους αεραγωγούς.

Ωστόσο, η ιδέα της κλινικής αποτελεσματικότητας των αντιισταμινών 2ης γενιάς στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος και της ατοπικής δερματίτιδας βασίζεται σε μικρό αριθμό ανεξέλεγκτων μελετών. Το Ketotifen δεν καταχωρήθηκε σε ορισμένες χώρες (ιδίως στις ΗΠΑ), καθώς δεν δόθηκαν πειστικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητά του. Η δράση του φαρμάκου αναπτύσσεται μάλλον αργά (εντός 4-8 εβδομάδων) και οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των φαρμάκων 2ης γενιάς αποδεικνύονται μόνο κυρίως in vitro. Μεταξύ παρενέργειες   η κετοτιφένη κατέγραψε ηρεμιστικό αποτέλεσμα, δυσπεπτικά συμπτώματα, αυξημένη όρεξη, καθώς και θρομβοπενία.

Πρόσφατα, αναπτύχθηκαν αντιισταμινικά 3ης γενιάς με σημαντική επιλεκτικότητα, που δρουν μόνο σε περιφερειακούς υποδοχείς Η1. Αυτά τα φάρμακα δεν περνούν το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και επομένως δεν έχουν παρενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, τα σύγχρονα αντιισταμινικά έχουν κάποια σημαντικά πρόσθετα αντι-αλλεργικά αποτελέσματα: μειώνουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης (ICAM-1) και καταστέλλουν την επαγόμενη από ηωσινόφιλη έκκριση IL-8, GM-CSF και sICAM-1 από επιθηλιακά κύτταρα, μειώνοντας τη σοβαρότητα του επαγόμενου από αλλεργιογόνο βρογχόσπασμου, μείωση του φαινομένου της βρογχικής υπερδραστηριότητας.

Η χρήση αντιισταμινών 3ης γενιάς δικαιολογείται περισσότερο κατά τη μακροχρόνια θεραπεία αλλεργικών ασθενειών, στη γένεση των οποίων οι μεσολαβητές της καθυστερημένης φάσης της αλλεργικής φλεγμονής παίζουν σημαντικό ρόλο:

αλλεργική ρινίτιδα όλο το χρόνο.

εποχική αλλεργική ρινίτιδα (επιπεφυκίτιδα) με διάρκεια εποχιακών παροξύνσεων\u003e 2 εβδομάδες.

χρόνια κνίδωση

ατοπική δερματίτιδα

αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής.

πρόωρο ατοπικό σύνδρομο σε παιδιά.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των αντιισταμινών ποικίλλουν σημαντικά. Τα περισσότερα φάρμακα 1ης γενιάς έχουν μικρή διάρκεια δράσης (4-12 ώρες) και απαιτούν πολλαπλές δόσεις. Τα σύγχρονα αντιισταμινικά έχουν μεγάλη διάρκεια δράσης (12-48 ώρες), γεγονός που τους επιτρέπει να συνταγογραφούνται 1-2 φορές την ημέρα. Η μέγιστη ημιζωή αποβολής έχει αστεμιζόλη (περίπου 10 ημέρες), η οποία αναστέλλει τις δερματικές αντιδράσεις σε ισταμίνη και αλλεργιογόνα για 6-8 εβδομάδες.

Έχουν περιγραφεί σοβαρές καρδιοτοξικές παρενέργειες με τη μορφή σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών για δύο αντιισταμινικά 3ης γενιάς (τερφεναδίνη και αστεμιζόλη). Η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων με μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, ολεανομυκίνη, αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη), αντιμυκητιασικούς παράγοντες (κετοκανοζόλη και ενδοκανοζόλη), αντιαρρυθμικά (κινιδίνη, νοβοκαναμίδη, δισοπυραμίδη), μερικούς αντικαταθλιπτικούς ασθενείς και επίσης και υπερκαλιαιμία. Εάν χρειάζεστε ταυτόχρονη χρήση τερφεναδίνης ή αστεμιζόλης με τις παραπάνω ομάδες φαρμάκων, προτιμάτε τους αντιμυκητιασικούς παράγοντες φλουκοναζόλη (διφλουκάνη) και τερβεναφίνη (λαμιζίλη), αντικαταθλιπτικά παροξετίνη και σερτραλίνη, αντιαρρυθμικά και αντιβιοτικά άλλων ομάδων. Τα χαρακτηριστικά των σύγχρονων αντιισταμινών, τα χαρακτηριστικά της δοσολογίας τους και το συγκριτικό κόστος της θεραπείας παρουσιάζονται στον πίνακα 2.

Ο βαθμός συγγένειας των «παλαιών» και «νέων» παρασκευασμάτων για τους υποδοχείς Η1 ισταμίνης είναι περίπου ο ίδιος. Επομένως, η επιλογή του φαρμάκου οφείλεται στην συναλλαγματική ισοτιμία της θεραπείας, στην πιθανότητα παρενεργειών και στην κλινική σκοπιμότητα της παρουσίας επιπρόσθετων αντι-αλλεργικών επιδράσεων στο φάρμακο. Ο Πίνακας 3 παρέχει πληροφορίες σχετικά με τα κριτήρια για την ορθολογική επιλογή των αντιισταμινικών.

Τα τελευταία χρόνια, τα τοπικά αντιισταμινικά, ιδίως η ακεκλαστίνη (αλλεργιοδίλη), έχουν λάβει σημαντική θέση στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας. Αυτό το φάρμακο έχει γρήγορη (εντός 20-30 λεπτά) συμπτωματική δράση, βελτιώνει την κάθαρση των βλεννογόνων και δεν έχει σημαντικές συστηματικές παρενέργειες. Η κλινική του αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας είναι τουλάχιστον συγκρίσιμη με τα αντιισταμινικά από του στόματος 3ης γενιάς.

Τα πιο υποσχόμενα από του στόματος αντιισταμινικά (το "χρυσό" πρότυπο θεραπείας) θεωρούνται σωστά λοραταδίνη και σετιριζίνη.

Η λοραταδίνη (κλαριθίνη) είναι το συνηθέστερα συνταγογραφούμενο «νέο» αντιισταμινικό που δεν έχει κατασταλτικό αποτέλεσμα, σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων αλληλεπιδράσεων με αλκοόλ και συνιστάται για χρήση από ασθενείς όλων των ηλικιακών ομάδων. Ένα εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας της κλαριθρίνης επέτρεψε στο φάρμακο να συμπεριληφθεί στη λίστα των εξωχρηματιστηριακών φαρμάκων.

Η σετιριζίνη (zyrtec) είναι το μόνο φάρμακο που έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στη θεραπεία του ήπιου βρογχικού άσθματος, το οποίο του επιτρέπει να χρησιμοποιείται ως βασικό φάρμακο, ειδικά σε μικρά παιδιά, όταν η εισπνεόμενη οδός συνταγογράφησης είναι δύσκολη. Έχει αποδειχθεί ότι η μακροχρόνια χορήγηση σετιριζίνης σε παιδιά με πρώιμο ατοπικό σύνδρομο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εξέλιξης ατοπικών καταστάσεων στο μέλλον.

Λογοτεχνία

Έκθεση σχετικά με τη διεθνή συναίνεση σχετικά με τη διάγνωση και τη θεραπεία της ρινίτιδας. Ρωσική ρινολογία. - 1996. - Νο. 4. - Σ. 2-44.

Ament P., Paterson A. Αλληλεπιδράσεις με τα ναρκωτικά με τα μη αντισταθμιστικά αντιισταμινικά. - 1997. - εδ. 56 - Ν1.- σελ.223-228.

Berman S. Παιδιατρική λήψη αποφάσεων. Δεύτερη Έκδοση. Φιλαδέλφεια.: Π.Χ. Decker, Inc. 1991.480 σελ.

Canonica W. Μηχανισμοί Αντιαλλεργικής Θεραπείας. \\\\ ACI News. 1994. Συμπλ. 3, σ. 11-13.

Davies R. Rhinitis: Μηχανισμοί και διαχείριση. Σε: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistamines: The Old and The New. \\\\ American Family Physician. - 1995. - εδ. 52 - Ν.2. - σελ. 593-600.

(P. Creticos, 1993).

1η γενιά   - δρουν στους περιφερειακούς και κεντρικούς υποδοχείς ισταμίνης Η1, προκαλούν ηρεμιστικό αποτέλεσμα, δεν έχουν επιπλέον αντι-αλλεργική δράση.

• μπαμιπίνη ( Σοβεντόλαλοιφή)
• dimetinden ( Fenistil)
• διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol, Benadryl)
• κλεμαστίνη ( Ταβέγυλ)
• μεγυδρολίνη ( Diazolin, Omeril)
• οξατομίδη ( Tinset)
• προμεθαζίνη ( Pipolphen, Διπραζίνη)
• φαινιραμίνη ( Είμαι)
• σιφεναδίνη ( Φενκαρόλη)
• χλωροπυραμίνη ( Suprastin)

με δράση κατά της σεροτονίνης

• dimebon ( Dimebone)
• σεστατίνη ( Loderix)
• κυπροεπταδίνη ( Περίτολο)

2η γενιά - δρουν στους υποδοχείς ισταμίνης και σταθεροποιούν τη μεμβράνη των ιστιοκυττάρων.

• κετοτιφένη ( Ζάντιτεν   κλπ.)

3η γενιά   - ενεργεί μόνο στους περιφερειακούς υποδοχείς ισταμίνης Η1, δεν προκαλεί ηρεμιστικό αποτέλεσμα, σταθεροποιεί τη μεμβράνη των ιστιοκυττάρων και έχει ένα επιπλέον αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα.

• ακριβαστίνη ( Σεμπρέξ)
• αστεμιζόλη ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• τερφεναδίνη ( Τρεξύλιο, Τεριντίν, Τοφρίν)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• σετιριζίνη ( Ζυρτέκ)
• εμπαστίνη ( Κέστιν)
• ακελαστίνη ( Αλλεργκοδίλη)
• λεβοκαβαστίνη ( Ιστόμητ)

Πίνακας 2. Χαρακτηρισμός σύγχρονων αντιισταμινών.

Πίνακας 3. Κριτήρια επιλογής αντιισταμινών

1. Η δυνατότητα επιλογής ενός φαρμάκου με επιπρόσθετο αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα:

• αλλεργική ρινίτιδα όλο το χρόνο.
• εποχική αλλεργική ρινίτιδα (επιπεφυκίτιδα) με διάρκεια εποχιακών παροξύνσεων\u003e 2 εβδομάδες.
• χρόνια κνίδωση
• ατοπική δερματίτιδα
• αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής.
• πρόωρο ατοπικό σύνδρομο σε παιδιά.

2. Ο ασθενής έχει συγκεκριμένα προβλήματα:

• παιδιά κάτω των 12 ετών:
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• σετιριζίνη ( Ζυρτέκ)
• τερφεναδίνη ( Τρεξύλιο)
• αστεμιζόλη ( Hismanal)
• dimetinden ( Fenistil)
• παιδιά 1-4 ετών με πρώιμο ατοπικό σύνδρομο:
• σετιριζίνη ( Ζυρτέκ)
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• έγκυες γυναίκες:
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)
• αστεμιζόλη ( Hismanal)
• γυναίκες κατά τη γαλουχία:
• κλεμαστίνη ( Ταβέγυλ)
• φαινιραμίνη ( Avil)
• ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια:
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• αστεμιζόλη ( Hismanal)
• τερφεναδίνη ( Τρεξύλιο)
• ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας:
• λοραταδίνη ( Κλαριτίνη)
• σετιριζίνη ( Zytrec)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)

· Αντιισταμινικά

• ... ιστορικά, ο όρος «αντιισταμινικά» σημαίνει φάρμακα που εμποδίζουν τους υποδοχείς Η1-ισταμίνης και φάρμακα που δρουν στους υποδοχείς Η2-ισταμίνης και τα οποία χρησιμοποιούνται ως αντιεκκριτικά φάρμακα (σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, φαμοτιδίνη κ.λπ.) ονομάζονται Η2 - αποκλειστές ισταμίνης.

  Το 1942, δημιουργήθηκαν οι πρώτοι ανταγωνιστές των Ν-υποδοχέων που πληρούσαν τις απαιτήσεις για ναρκωτικά. Από αυτήν την περίοδο ξεκίνησε η εποχή της μαζικής χρήσης αντιισταμινών σε ευρεία ιατρική πρακτική.

  Κλασικοί ανταγωνιστές Ν-υποδοχέων (ή φάρμακα 1ης γενιάς)   αντιπροσωπεύονται κυρίως από 6 ομάδες χημικών ενώσεων που προέρχονται από αιθανολαμίνη, φαινοθειαζίνη, αιθυλενοδιαμίνη, αλκυλαμίνη, πιπεραζίνη, πιπεριδίνη. Ταυτόχρονα, έως και αρκετές δεκάδες από αυτά τα φάρμακα ήταν παρόντα στην παγκόσμια φαρμακευτική αγορά.

  Αυτή η κατάσταση προκλήθηκε από ορισμένες κοινές ειδικές ιδιότητες των ανταγωνιστών υποδοχέα Η της πρώτης γενιάς. Τα πιο σημαντικά από αυτά μπορούν να συνοψιστούν ως εξής. Αυτά τα φάρμακα σε θεραπευτικές δόσεις συνδέουν ασθενώς τους Η-υποδοχείς, είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές ισταμίνης, γεγονός που εξηγεί τη σχετικά βραχυπρόθεσμη επίδραση της δράσης τους και την ανάγκη χρήσης επαναλαμβανόμενων θεραπευτικών δόσεων κατά τη διάρκεια της ημέρας.

  Τα φάρμακα γενιάς Ι δεν έχουν πολύ υψηλή επιλεκτικότητα δράσης και επομένως, σε θεραπευτικές δόσεις, μπορούν να μπλοκάρουν τους υποδοχείς άλλων μεσολαβητών (Μ-χολινεργικοί υποδοχείς, υποδοχείς 5ΗΤ, α-αδρενεργικοί υποδοχείς, D-υποδοχείς), ο οποίος σχετίζεται με έναν αριθμό ανεπιθύμητων παρενέργειες   (στο καρδιαγγειακό σύστημα, στο γαστρεντερικό σωλήνα, στην όραση, στους βλεννογόνους, κ.λπ.). Τα κεντρικά αποτελέσματα αυτών των φαρμάκων, τα οποία διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα, καθώς και διεγείρουν την όρεξη, είναι γνωστά. Μια πολύ σημαντική ανεπιθύμητη ιδιότητα φαρμάκων πρώτης γενιάς είναι η ταχυφυλαξία, δηλαδή, η μείωση του αντιισταμινικού αποτελέσματος με παρατεταμένη (περισσότερο από 7-10 ημέρες) χρήση. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο απαιτείται η παρουσία μεγάλου αριθμού ανταγωνιστών υποδοχέα Η στη φαρμακευτική αγορά προκειμένου να είναι σε θέση να αντικαταστήσει ένα φάρμακο με άλλο κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας.

  Παρά τις ανεπιθύμητες ιδιότητες των ανταγωνιστών υποδοχέα Η 1ης γενιάς που αναφέρονται, αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται ακόμη ευρέως, και σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και για προχωρημένους ιατρικούς λόγους. Με τη συσσώρευση κλινικής και φαρμακολογικής εμπειρίας, αποδείχθηκε ότι σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις, ιδιότητες που είναι ανεπιθύμητες υπό κανονικές συνθήκες (ηρεμιστικό αποτέλεσμα, ικανότητα αποκλεισμού άλλων τύπων υποδοχέων, σύντομη διάρκεια δράσης) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για θεραπευτικούς σκοπούς, όταν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κλασματικότητα δόσης. Το αδιαμφισβήτητο πλεονέκτημα των ανταγωνιστών των Η-υποδοχέων της πρώτης γενιάς είναι η ποικιλομορφία μορφές δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένης της ένεσης. Επιπλέον, δεν μπορεί παρά να ληφθεί υπόψη η κολοσσιαία ιατρική εμπειρία, καθώς και το σχετικά χαμηλό κόστος αυτών των φαρμάκων σε σύγκριση με τα φάρμακα της τελευταίας γενιάς.

  Αντιισταμινικά 1ης γενιάς: διφαινυδραμίνη (διφαινυδραμίνη, benadryl, αλλεργιογόνο), clemastine (tavegil), doxylamine (decaprine, donormyl), διφαινυλοπυραλίνη, βρωμοδιφαινυδραμίνη, dimenhydrinate (dedalon, dramamine), chloropyramine (suprastin), πυραμίνη, antamine, antamine φαινιραμίνη (avil), mebhydrolin (diazolin), quifenadine (fenkarol), sequifenadine (bicarfen), promethazine (fenergan, diprazine, pipolfen), trimeprazine (teralen), oxemazine, alimemazine, cyclizine, hydroxyzine κυπροεπταδίνη (περιτόλη).

  Οι ακόλουθες φαρμακολογικές ιδιότητες είναι πιο χαρακτηριστικές για τα αντιισταμινικά της 1ης γενιάς (ηρεμιστικά):
  Ηρεμιστική δράση, καθορίζεται από το γεγονός ότι τα περισσότερα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς, διαλύονται εύκολα στα λιπίδια, διεισδύουν καλά μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και συνδέονται με τους Η1 υποδοχείς του εγκεφάλου. Ίσως η ηρεμιστική τους επίδραση συνίσταται στον αποκλεισμό των κεντρικών υποδοχέων σεροτονίνης και ακετυλοχολίνης. Ο βαθμός εκδήλωσης της ηρεμιστικής δράσης της πρώτης γενιάς ποικίλλει σε διαφορετικά φάρμακα και σε διαφορετικούς ασθενείς από μέτρια έως σοβαρή και αυξάνεται όταν συνδυάζεται με αλκοόλ και ψυχοτρόπα φάρμακα. Μερικά από αυτά χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια (δοξυλαμίνη). Σπάνια, αντί για καταστολή, εμφανίζεται ψυχοκινητική αναταραχή (συχνότερα σε μέτριες θεραπευτικές δόσεις σε παιδιά και σε υψηλές τοξικές δόσεις σε ενήλικες). Λόγω της ηρεμιστικής δράσης, τα περισσότερα φάρμακα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εργασίας που απαιτεί προσοχή. Όλα τα φάρμακα πρώτης γενιάς ενισχύουν τις επιδράσεις των ηρεμιστικών και υπνωτικών φαρμάκων, των ναρκωτικών και των μη ναρκωτικών αναλγητικών, των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης και του αλκοόλ.
  Αγχολυτική επίδρασηχαρακτηριστικό της υδροξυζίνης μπορεί να οφείλεται στην καταστολή της δραστηριότητας σε ορισμένες περιοχές της υποφλοιώδους περιοχής του κεντρικού νευρικού συστήματος.
  Αντιδράσεις τύπου ατροπίνηςπου σχετίζονται με τις αντιχολινεργικές ιδιότητες των φαρμάκων είναι τα πιο χαρακτηριστικά των αιθανολαμινών και των αιθυλενοδιαμινών. Εκδηλώνεται από ξηροστομία και ρινοφάρυγγα, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία και προβλήματα όρασης. Αυτές οι ιδιότητες παρέχουν την αποτελεσματικότητα των συζητούμενων φαρμάκων για μη αλλεργική ρινίτιδα. Ταυτόχρονα, μπορούν να αυξήσουν την απόφραξη στο βρογχικό άσθμα (λόγω της αύξησης του ιξώδους των πτυέλων), να προκαλέσουν επιδείνωση του γλαυκώματος και να οδηγήσουν σε ενδοφλέβια απόφραξη στο αδένωμα του προστάτη κ.λπ.
  Αντιεμετικό και αντι-βήχα αποτέλεσμαεπίσης πιθανώς σχετίζεται με μια κεντρική αντιχολινεργική δράση των φαρμάκων. Μερικά αντιισταμινικά (διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, κυκλοζίνη, μεκλιζίνη) μειώνουν τη διέγερση των αιθουσαίων υποδοχέων και αναστέλλουν τη λειτουργία του λαβύρινθου, και ως εκ τούτου μπορούν να χρησιμοποιηθούν για κινητικές ασθένειες.
  Ένας αριθμός αναστολέων Η1-ισταμίνης μειώνει τα συμπτώματα του παρκινσονισμούλόγω κεντρικής αναστολής των επιδράσεων της ακετυλοχολίνης.
  Αντιβηχικό αποτέλεσμαΠιο χαρακτηριστικό της διφαινυδραμίνης, πραγματοποιείται λόγω της άμεσης δράσης στο κέντρο του βήχα στο μυελό oblongata.
  Αντιοροτονίνη δράση, κυρίως χαρακτηριστικό της κυπροεπταδίνης, καθορίζει τη χρήση του στην ημικρανία.
  εφέ φραγής α1με περιφερική αγγειοδιαστολή, ιδιαίτερα εγγενής στη σειρά αντιισταμινικής φαινοθειαζίνης, μπορεί να οδηγήσει σε παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ευαίσθητα άτομα.
  Τοπική αναισθητική δράση (κοκαΐνη)χαρακτηριστικό των περισσότερων αντιισταμινικών (συμβαίνει λόγω της μείωσης της διαπερατότητας των μεμβρανών για ιόντα νατρίου). Η διφαινυδραμίνη και η προμεθαζίνη είναι ισχυρότερα τοπικά αναισθητικά από τη νοβοκαΐνη. Ωστόσο, έχουν συστηματικές επιδράσεις που μοιάζουν με κινιδίνη, που εκδηλώνονται με επιμήκυνση της πυρίμαχης φάσης και την ανάπτυξη κοιλιακής ταχυκαρδίας.
  Ταχυφυλαξία: μείωση της αντιισταμινικής δραστηριότητας με παρατεταμένη χρήση, επιβεβαιώνοντας την ανάγκη εναλλαγής φαρμάκων κάθε 2-3 εβδομάδες.
  Πρέπει να σημειωθείότι τα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς διαφέρουν από τη δεύτερη γενιά στη σύντομη διάρκεια της έκθεσης με σχετικά γρήγορη έναρξη κλινικής επίδρασης. Πολλά από αυτά είναι διαθέσιμα σε παρεντερική μορφή.

  Η στρατηγική για τη δημιουργία νέων αντιισταμινών άλλαξε μετά την ετερογένεια των υποδοχέων Η στα τέλη της δεκαετίας του '60. Αποδείχθηκε ότι οι εξωτερικές εκδηλώσεις αλλεργίας προκαλούνται από τη δράση της ισταμίνης στον 1ο τύπο υποδοχέα. Αν και έχουν γίνει γνωστοί 4 τύποι αυτών των υποδοχέων, παραμένει σαφές ότι οι εξωτερικές εκδηλώσεις αλλεργικής αντίδρασης είναι το αποτέλεσμα της δράσης της ισταμίνης στους υποδοχείς τύπου 1 (υποδοχείς Η1). Επομένως, ο στόχος ήταν να δημιουργηθούν εξαιρετικά επιλεκτικοί αποκλειστές υποδοχέων Η1 απουσία αποκλεισμού άλλων υποδοχέων και απώλεια άλλων ανεπιθύμητων ιδιοτήτων, ιδίως καταστολή και ταχυφυλαξία.

  Στα τέλη της δεκαετίας του '70, βρέθηκε μια ένωση (τερφεναδίνη) που πληρούσε κατά λάθος τις παραπάνω απαιτήσεις. Στη συνέχεια, ο κατάλογος των ενώσεων με τέτοιες ιδιότητες συμπληρώθηκε με νέους παράγοντες που αποτελούσαν την ομάδα των ανταγωνιστών των υποδοχέων Η1 της δεύτερης γενιάς, οι οποίοι εκείνη την εποχή περιελάμβαναν αστεμιζόλη, λοραταδίνη, κυστερισίνη, εμπαστίνη. Η τερφεναδίνη και η αστεμιζόλη έχουν αποχωρήσει από τη φαρμακευτική αγορά λόγω μιας γνωστής ανεπιθύμητης παρενέργειας στο καρδιαγγειακό σύστημα.

  Όλοι οι εκπρόσωποι φαρμάκων δεύτερης γενιάς που ανήκουν σε διαφορετικούς τύπους χημικών ενώσεων έχουν παρόμοιες ιδιότητες, δείχνοντας τα πλεονεκτήματά τους έναντι των φαρμάκων πρώτης γενιάς. Τα φάρμακα 2ης γενιάς έχουν υψηλή συγγένεια για τους Η1 υποδοχείς, τα περισσότερα από αυτά είναι μη ανταγωνιστικοί αποκλειστές. Η τελευταία ιδιότητα απαιτεί μια σύντομη εξήγηση. Η υπόθεση ότι ο αποκλεισμός δεν είναι ανταγωνιστικός λόγω της επιλεκτικής δέσμευσης του Η1 υποδοχέα φαίνεται λογική, αλλά όχι στην περιοχή των ενεργών κέντρων που είναι υπεύθυνα για τη σύνδεση με την ισταμίνη, αλλά σε άλλες περιοχές. Επομένως, η ισταμίνη δεν μπορεί να εκτοπίσει τον ανταγωνιστή που είναι δεσμευμένος στον υποδοχέα, ο οποίος διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα σε δεσμευμένη κατάσταση, αποτρέποντας τη διαμόρφωση του υποδοχέα που συμβαίνει όταν αλληλεπιδρά με έναν μεσολαβητή (ισταμίνη) και είναι απαραίτητος για μετάδοση σήματος στο κύτταρο.

  Έτσι, για τα ναρκωτικά της δεύτερης γενιάς είναι χαρακτηριστικό υψηλή συγγένεια για τον Η1 υποδοχέα. Η ισχύς δέσμευσης του ανταγωνιστή με τον υποδοχέα Η1 διασφαλίζει τη διάρκεια της δράσης του, και συνεπώς την πιθανότητα μιας μόνο δόσης του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της ημέρας. Λόγω της υψηλής επιλεκτικότητας του αποκλεισμού επακριβώς υποδοχέων Η1, τα φάρμακα δεύτερης γενιάς σε θεραπευτικές δόσεις δεν εμποδίζουν τους υποδοχείς άλλων μεσολαβητών και, συνεπώς, δεν έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες χαρακτηριστικές των ανταγωνιστών των υποδοχέων Η1 της πρώτης γενιάς. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων δεύτερης γενιάς μπορούν ουσιαστικά να εξαλείψουν ή να μειώσουν σημαντικά τη διείσδυσή τους μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και έτσι να εξαλείψουν τις κεντρικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής. Ακόμη και για τη σετιριζίνη, η οποία σε αρκετές μελέτες έχει δείξει ηρεμιστικό αποτέλεσμα σε ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό περιπτώσεων από ό, τι σε ομάδες εικονικού φαρμάκου, αυτό το αποτέλεσμα είναι ασύγκριτα λιγότερο έντονο από ό, τι στον πρόδρομο της σετιριζίνης - υδροξυζίνης. Τέλος, αυτά τα φάρμακα ως επί το πλείστον δεν εμφανίζουν ταχυφυλαξία, δηλαδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα από ασθενείς χωρίς αντικατάσταση με άλλα αντιισταμινικά. Επίσης, αυτά τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ευρύτερες κλινικές ενδείξεις: σε χρόνιες αλλεργικές καταστάσεις χωρίς αλλαγή ενός ανταγωνιστή σε άλλο, στο βρογχικό άσθμα, σε συνδυασμό με εκδηλώσεις που απαιτούν το διορισμό ανταγωνιστών υποδοχέα Η1. Τέλος, με τη δημιουργία ανταγωνιστών υποδοχέων Η1 της δεύτερης γενιάς, άνοιξε η πιθανότητα χρήσης αντιισταμινών από άτομα που ασχολούνται με δραστηριότητες που απαιτούν αυξημένη προσοχή, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην εποχή μας.

  Μερικά από τα φάρμακα της πρώτης γενιάς στις ατομικές τους ιδιότητες είναι κοντά στα φάρμακα της δεύτερης γενιάς. Έτσι, για παράδειγμα, η ακριβαστίνη, η χρήση της οποίας περιλαμβάνει κλασματική χρήση (3 φορές την ημέρα), είναι ένας αρκετά επιλεκτικός αποκλειστής των υποδοχέων Η1, μεταβολίζεται μόνο μερικώς και σπάνια έχει ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Η αρχική κατηγορία αντιισταμινών που δημιουργήθηκε από εγχώριους ερευνητές (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) είναι παράγωγα κινοκλιδίνης. Το γνωστό φάρμακο αυτής της ομάδας, η φενκαρόλη (χιφεναδίνη) μοιάζει επίσης με φάρμακα δεύτερης γενιάς σε υψηλή συγγένεια για υποδοχείς Η1, χαμηλή καταστολή και καλό προφίλ ασφάλειας. Εκτός από την ανταγωνιστική επίδραση στους Η1 υποδοχείς, αυξάνει τη δραστικότητα της διαμινοξιδάσης (ισταμινάση) και ως εκ τούτου έχει ένα επιπλέον αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα λόγω της καταστροφής της ισταμίνης που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια μιας αλλεργικής αντίδρασης.

  Αντιισταμινικά γενιάς ΙΙ: acrivastin (semprex), astemizole (gismanal), dimetinden (fenistil), oxatomide (tinset), terfenadine (bronal, histadine), azelastine (allergodil), levocabastine (histimet), misolastine, loratadine (claritin), epin μπαστίνη (kestin), bamipin (σοβιεντόλη).

  Τα πιο συνηθισμένα για τα αντιισταμινικά γενιάς ΙΙ (μη κατασταλτικά) είναι οι ακόλουθες ιδιότητες:
  Υψηλή ειδικότητα και υψηλή συγγένεια για τους Η1 υποδοχείςαπουσία επιρροής στους υποδοχείς χολίνης και σεροτονίνης.
  Ταχεία έναρξη κλινικής επίδρασης   και διάρκεια δράσης. Η παράταση μπορεί να επιτευχθεί λόγω της υψηλής δέσμευσης πρωτεϊνών, της συσσώρευσης του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στο σώμα και της καθυστερημένης απέκκρισης.
  Ελάχιστη καταστολήόταν χρησιμοποιείτε φάρμακα σε θεραπευτικές δόσεις. Αυτό εξηγείται από την αδύναμη διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού λόγω των δομικών χαρακτηριστικών αυτών των παραγόντων. Μερικά ιδιαίτερα ευαίσθητα άτομα μπορεί να εμφανίσουν μέτρια υπνηλία, η οποία σπάνια είναι η αιτία της διακοπής του φαρμάκου.
  Έλλειψη ταχυφυλαξίαςμε παρατεταμένη χρήση.
  Η ικανότητα αποκλεισμού των καναλιών καλίου του καρδιακού μυός, η οποία σχετίζεται με παράταση του διαστήματος QT και διαταραχή του καρδιακού ρυθμού. Ο κίνδυνος αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας αυξάνεται με το συνδυασμό αντιισταμινικών με αντιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη και ενδοκοναζόλη), μακρολίδια (ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), αντικαταθλιπτικά (φλουοξετίνη, σερτραλίνη και παροξετίνη), με τη χρήση χυμού γκρέιπφρουτ, καθώς και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική λειτουργία.
  Έλλειψη παρεντερικής μορφήςΩστόσο, ορισμένα από αυτά (αζελαστίνη, λεβοκαβαστίνη, μπαμιπίνη) διατίθενται με τη μορφή τοπική εφαρμογή.

  Αντιισταμινικά γενιάς III (μεταβολίτες). Άλλοι τρόποι βελτίωσης των ανταγωνιστών των Η1 υποδοχέων προκλήθηκαν, δυστυχώς, από αρνητικές συνθήκες. Το γεγονός είναι ότι τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτής της σειράς ήταν προφάρμακα, δηλαδή, οι φαρμακολογικά ενεργοί μεταβολίτες σχηματίζονται στο σώμα από την αρχική μορφή, οι οποίοι έχουν μεταβολικό αποτέλεσμα. Εάν η αρχική ένωση, σε αντίθεση με τους μεταβολίτες της, έδωσε ανεπιθύμητα αποτελέσματα, τότε η εμφάνιση συνθηκών υπό τις οποίες η συγκέντρωσή της στο σώμα αυξήθηκε θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες. Αυτό ακριβώς συνέβη ταυτόχρονα με τα φάρμακα τερφεναδίνη και αστεμιζόλη. Από τους ανταγωνιστές των Η1 υποδοχέων που ήταν γνωστοί τότε, μόνο η σετιριζίνη δεν ήταν προφάρμακο, αλλά το πραγματικό φάρμακο. Είναι ο τελικός φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης του φαρμάκου πρώτης γενιάς υδροξυζίνης. Χρησιμοποιώντας τη σετιριζίνη ως παράδειγμα, αποδείχθηκε ότι μια ελαφρά μεταβολική τροποποίηση του αρχικού μορίου επιτρέπει τη λήψη ενός ποιοτικά νέου φαρμακολογικού παρασκευάσματος. Μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για να ληφθεί ένα νέο αντιισταμινικό, η φεξοφεναδίνη, που δημιουργήθηκε με βάση τον τελικό φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της τερφεναδίνης. Έτσι, η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ των αντιισταμινών γενιάς III είναι ότι είναι δραστικοί μεταβολίτες των αντιισταμινών προηγούμενης γενιάς. Το κύριο χαρακτηριστικό τους είναι η αδυναμία επηρεασμού του διαστήματος QT. Επί του παρόντος, τα παρασκευάσματα της τρίτης γενιάς αντιπροσωπεύονται από σετιριζίνη και φεξοφεναδίνη. Αυτά τα φάρμακα δεν περνούν το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και επομένως δεν έχουν παρενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, τα σύγχρονα αντιισταμινικά έχουν κάποια σημαντικά πρόσθετα αντι-αλλεργικά αποτελέσματα: μειώνουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης (ICAM-1) και καταστέλλουν την επαγόμενη από ηωσινόφιλη έκκριση IL-8, GM-CSF και sICAM-1 από επιθηλιακά κύτταρα, μειώνοντας τη σοβαρότητα του επαγόμενου από αλλεργιογόνο βρογχόσπασμου, μείωση του φαινομένου της βρογχικής υπερδραστηριότητας.

  Αντιισταμινικά γενιάς III: σετιριζίνη (ζιρτέκ), φεξοφεναδίνη (telfast).

  Με αυτόν τον τρόπο, τα αντιισταμινικά είναι αντιαλλεργικοί παράγοντες με πραγματικά ανεκμετάλλευτες δυνατότητες. Η κατεύθυνση των ερευνητικών προσπαθειών για αύξηση της συγγένειας αυτών των ενώσεων για τους υποδοχείς Η1, αφενός, και επέκταση και ενίσχυση της ικανότητας αναστολής της λειτουργίας των κυττάρων στόχων, από την άλλη πλευρά, θα μας επιτρέψει να συνειδητοποιήσουμε παραγωγικά την ιδέα των αντιαλλεργικών πολυλειτουργικών φαρμάκων που μπορούν να αντικαταστήσουν τα γλυκοκορτικοστεροειδή ως φάρμακα με καλύτερο προφίλ ασφάλειας.

Καθηγητής Λ.Α. Γκοριτσίνα
  RMAPO, Μόσχα

Για 60 χρόνια αντιισταμινικά (AGP)   χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ακόλουθων αλλεργικών ασθενειών:

• αλλεργική ρινίτιδα (εποχιακή και όλο το χρόνο)
• αλλεργική επιπεφυκίτιδα
• αλλεργικές δερματικές παθήσεις (ατοπική δερματίτιδα, οξεία και χρόνια κνίδωση, οίδημα Quincke κ.λπ.)
• αλλεργικές αντιδράσεις σε τσιμπήματα εντόμων και τσιμπήματα
• πρόληψη επιπλοκών με το SIT και άλλα.

Οι προσπάθειες να χρησιμοποιηθούν τα νεοαποκτηθέντα αντιισταμινικά ευρύτερα από λογικά δικαιολογημένες δυσφημίζουν ακόμη και εκείνα τα φάρμακα των οποίων η αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των ισταμινεργικών συμπτωμάτων είναι εξαιρετικά υψηλή.

Οι αλλεργικές ασθένειες, ιδίως η αλλεργική ρινίτιδα, το ατοπικό άσθμα, η χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, η ατοπική δερματίτιδα, συγκαταλέγονται στις πιο κοινές παθολογικές καταστάσεις στους ανθρώπους. Αν και αυτές οι ασθένειες συνήθως δεν αποτελούν απειλή για τη ζωή, ωστόσο μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι αλλεργικές παθήσεις έχουν παρόμοια παθογένεση και, στην πραγματικότητα, μπορούν να θεωρηθούν ως τοπικές εκδηλώσεις συστηματικής αλλεργικής φλεγμονής. Η ισταμίνη είναι ένας από τους κύριους μεσολαβητές των αλλεργικών αντιδράσεων, επομένως, οι αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης Η1 παραμένουν τα μέσα επιλογής στη θεραπεία αλλεργικών παθήσεων, ιδιαίτερα της ρινίτιδας και της χρόνιας κνίδωσης.