Αντιισταμινικά για μακροχρόνια χρήση. Ταξινόμηση των αντιισταμινικών

21. Αντιισταμινικά: ταξινόμηση, μηχανισμός δράσης, ενδείξεις χρήσης, αντενδείξεις και παρενέργειες.

Αντιισταμινικά  - μια ομάδα φαρμάκων που πραγματοποιούν ανταγωνιστικό αποκλεισμό υποδοχέων ισταμίνης στο σώμα, γεγονός που οδηγεί σε αναστολή των επιδράσεών της.

Χωρίζεται σε 2 ομάδες : 1) αναστολείς υποδοχέων Η2-ισταμίνης και 2) αναστολείς υποδοχέων Η2-ισταμίνης. Αναστολείς των υποδοχέων Η1   διαθέτουν αντι-αλλεργικές ιδιότητες. Αυτές περιλαμβάνουν τη διφαινυδραμίνη, τη διπραζίνη, την υπερστίνη, την ταβέλη, τη διαζολίνη, τη φενκαρόλη. Είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές της ισταμίνης και εξαλείφουν τα ακόλουθα αποτελέσματα: σπασμός των λείων μυών, υπόταση, αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών, ανάπτυξη οίδημα, υπεραιμία και κνησμός του δέρματος. Η έκκριση των γαστρικών αδένων δεν επηρεάζεται.

Σύμφωνα με την επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, μπορούν να διακριθούν φάρμακα με καταθλιπτικό αποτέλεσμα (διφαινυδραμίνη, διπραζίνη, υπερστίνη) και φάρμακα που δεν επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (διαζολίνη). Η φενκαρόλη και το τενεγίλι έχουν ένα ελαφρύ ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Η διφαινυδραμίνη, η διπρασία και η υπερστίνη έχουν μια ηρεμιστική και υπνωτική δράση. Ονομάζονται φάρμακα "νύχτας". έχουν επίσης ένα αντισπασμωδικό και α-μπλοκαριστικό αποτέλεσμα και η διφαινυδραμίνη είναι ένα φαινόμενο παρεμπόδισης των γαγγλίων, επομένως, μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση. Το Diazolin ονομάζεται αντιισταμινικό "ημέρας".

Αυτά τα φάρμακα   ισχύουν  με αλλεργικές αντιδράσεις άμεσου τύπου. Με αναφυλακτικό σοκ, δεν είναι πολύ αποτελεσματικοί. Τα φάρμακα που καταστέλλουν το κεντρικό νευρικό σύστημα μπορούν να συνταγογραφηθούν για αϋπνία, για ενίσχυση της αναισθησίας, αναλγητικά, τοπικά αναισθητικά, για έμετο εγκύων γυναικών, παρκινσονισμό, χορεία, αιθουσαίες διαταραχές.   PE:  ξηροστομία, υπνηλία. Τα φάρμακα με κατασταλτικές ιδιότητες δεν συνιστώνται για άτομα που σχετίζονται με επιχειρησιακές εργασίες, εργασίες στη μεταφορά κλπ.

Για να αποκλειστές Υποδοχείς Η2-ισταμίνης   αναφέρονται ρανιτιδίνη  και σιμετιδίνη. Χρησιμοποιούνται για ασθένειες του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου. Με τις αλλεργικές παθήσεις είναι αναποτελεσματικές

Φάρμακα, αποφρακτικό απελευθέρωση ισταμίνη και άλλοι παράγοντες αλλεργίας. Αυτά περιλαμβάνουν το νατριούχο κρομολύνη (intal), το ketotifen (zadit) και τα γλυκοκορτικοειδή (υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, κλπ.). Η νατριούχος χρωμολίνη και η κετοτιφαίνη σταθεροποιούν τις μεμβράνες των ιστιοκυττάρων, αναστέλλουν την είσοδο ασβεστίου και την αποκοκκίωση των ιστιοκυττάρων, με αποτέλεσμα τη μείωση της απελευθέρωσης ισταμίνης, μιας βραδείας δράσης ουσίας αναφυλαξίας και άλλων παραγόντων. Χρησιμοποιούνται για βρογχικό άσθμα, αλλεργική βρογχίτιδα, ρινίτιδα, αλλεργική ρινίτιδα κ.λπ.

Τα κορτικοστεροειδή έχουν ποικίλες επιδράσεις στο μεταβολισμό. Το αναισθητικό αποτέλεσμα της απευαισθητοποίησης σχετίζεται με την καταστολή της ανοσογένεσης, της αποκοκκίωσης των ιστιοκυττάρων, των βασεόφιλων, των ουδετεροφίλων και τη μείωση της απελευθέρωσης παραγόντων αναφυλαξίας (βλ. Διάλεξη 28).

Για την εξάλειψη των σοβαρών γενικών εκδηλώσεων της αναφυλαξίας (ιδιαίτερα αναφυλακτικό σοκ, κατάρρευση, λαρυγγικό οίδημα, σοβαρός βρογχόσπασμος), χρησιμοποιούνται αδρεναλίνη και ευφιλίνη, αν είναι απαραίτητο - στρεφτογλυκίνη, κοργλουκόνη, διγοξίνη, πρεδνιζολόνη, υδροκορτιζόνη, υποκατάστατα του πλάσματος διαλύματα (αιμόδαση, ρεποπολσουλλυκίνη).

Για τη θεραπεία αλλεργιών καθυστερημένου τύπου (αυτοάνοσες ασθένειες), χρησιμοποιούνται φάρμακα που αναστέλλουν την ανοσογένεση και φάρμακα που μειώνουν τη βλάβη των ιστών. Η 1η ομάδα περιλαμβάνει γλυκοκορτικοειδή, κυκλοσπορίνη και κυτοστατικά, τα οποία είναι ανοσοκατασταλτικά. Τα γλυκοκορτικοειδή MD σχετίζονται με την αναστολή του πολλαπλασιασμού των Τ-λεμφοκυττάρων, με τη διαδικασία της «αναγνώρισης» του αντιγόνου, με την μείωση της τοξικότητας των Τ-λεμφοκυττάρων-δολοφόνων ("killers") και με την επιτάχυνση της μετανάστευσης των μακροφάγων. Οι κυτοστατικές (αζαθειοπρίνη και άλλοι) καταστέλλουν κατά κύριο λόγο την πολλαπλασιαστική φάση της ανοσοαπόκρισης. Η κυκλοσπορίνη είναι ένα αντιβιοτικό. Το MD συσχετίζεται με την αναστολή του σχηματισμού ιντερλευκίνης και τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων. Σε αντίθεση με τα κυτοστατικά, έχει μικρή επίδραση στην αιματοποίηση, αλλά έχει νεφροτοξικότητα και ηπατοτοξικότητα. Τα ανοσοκατασταλτικά χρησιμοποιούνται για να ξεπεράσουν την ασυμβατότητα των ιστών σε μεταμοσχεύσεις οργάνων και ιστών και σε αυτοάνοσες ασθένειες (ερυθηματώδης λύκος, μη-ειδική ρευματοειδής πολυαρθρίτιδα κ.λπ.).

Σε φάρμακα που μειώνουν τη βλάβη των ιστών   όταν εμφανίζονται εστίες ασηπτικής αλλεργικής φλεγμονής, περιλαμβάνουν στεροειδή (γλυκοκορτικοειδή) και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (σαλικυλικά, ορθοφένιο, ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, ινδομεθακίνη, κλπ)

Υπάρχουν 3 γενιές αντιισταμινικών:

1. Αντιισταμινικά της 1ης γενιάς   (Διφαινυδραμίνη, Suprastin, Tavegil, Diazolin, κλπ.) Χρησιμοποιούνται στη θεραπεία αλλεργικές αντιδράσεις σε ενήλικες και παιδιά: κνίδωση, ατοπική δερματίτιδα  έκζεμα, κνησμό του δέρματος, αλλεργική ρινίτιδα, αναφυλακτικό σοκ  , Το οινόπνευμα του Quincke κλπ. Αυτά εξασκούν γρήγορα την επίδρασή τους, αλλά εκκρίνονται γρήγορα από το σώμα, επομένως συνταγογραφούνται έως και 3-4 φορές την ημέρα.

2. Αντιισταμινικά 2 γενιάς   (Erius, Zirtek, Claritin, Telfast κ.λπ.) δεν αναστέλλουν το νευρικό σύστημα και δεν προκαλούν υπνηλία. Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της κνίδωσης, αλλεργική ρινίτιδα, κνησμός του δέρματος, βρογχικό άσθμα κλπ. Τα αντιισταμινικά της δεύτερης γενιάς έχουν μεγαλύτερο αποτέλεσμα και επομένως συνταγογραφούνται 1-2 φορές την ημέρα.

3. Αντιισταμινικά 3 γενιάς   (Terfenadine, Astemizole) κατά κανόνα χρησιμοποιούνται στη μακροχρόνια θεραπεία αλλεργικών ασθενειών: βρογχικό άσθμα, ατοπική δερματίτιδα, πολυετή αλλεργική ρινίτιδα κλπ. Αυτά τα φάρμακα έχουν το πιο μακροχρόνιο αποτέλεσμα και παραμένουν στο σώμα για αρκετές ημέρες.

Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία, γλαύκωμα κλείστρου, υπερπλασία του προστάτη, στένωση του πεπτικού έλκους του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου, στένωση του λαιμού της ουροδόχου κύστης, επιληψία. Με προσοχή. Βρογχικό άσθμα.
Παρενέργειες: Υπνηλία, ξηροστομία, μούδιασμα του στοματικού βλεννογόνου, ζάλη, τρόμος, ναυτία, κεφαλαλγία, εξασθένιση, μειωμένος ρυθμός ψυχοκινητικής αντίδρασης, φωτοευαισθησία, παρησίωση της διαμονής, μειωμένος συντονισμός των κινήσεων.

Παθοφυσιολογία ισταμίνης καιΗ 1υποδοχείς ισταμίνης

Η ισταμίνη και οι επιδράσεις της διαμεσολαβούνται μέσω των υποδοχέων Η1

Η διέγερση των υποδοχέων Η1 στους ανθρώπους οδηγεί σε αύξηση του τόνου των λείων μυών, της αγγειακής διαπερατότητας, της εμφάνισης κνησμού, της επιβράδυνσης της κολποκοιλιακής αγωγής, της ταχυκαρδίας, της ενεργοποίησης των διακλαδώσεων του νευρικού νεύρου που τροφοδοτούν τους αεραγωγούς, αύξηση του cGMP, αύξηση του σχηματισμού προσταγλανδινών κλπ. Στο τραπέζι. Εμφανίζεται η θέση 19-1 Η 1υποδοχείς και τα αποτελέσματα της ισταμίνης που διαμεσολαβείται μέσω αυτών.

Πίνακας 19-1.Εντοπισμός Η 1υποδοχείς και τα αποτελέσματα της ισταμίνης που διαμεσολαβείται μέσω αυτών

Ο ρόλος της ισταμίνης στην παθογένεση των αλλεργιών

Η ισταμίνη έχει πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη του ατοπικού συνδρόμου. Σε αλλεργικές αντιδράσεις που μεσολαβούν μέσω της IgE, μια μεγάλη ποσότητα ισταμίνης εισέρχεται στους ιστούς από μαστοκύτταρα προκαλώντας την εμφάνιση των ακόλουθων αποτελεσμάτων μέσω έκθεσης στους υποδοχείς Ηι.

Στους λείους μυς των μεγάλων αγγείων, των βρόγχων και των εντέρων, η ενεργοποίηση των υποδοχέων Η1 προκαλεί μια αλλαγή στη διαμόρφωση της πρωτεΐνης Gp, η οποία, με τη σειρά της, οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία καταλύει την υδρόλυση διφωσφορικής ινοσιτόλης σε τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλγλυκερόλες. Η αύξηση της συγκέντρωσης της τριφωσφορικής ινοσιτόλης οδηγεί στο άνοιγμα των διαύλων ασβεστίου στην EPR ("αποθήκη ασβεστίου"), η οποία προκαλεί την απελευθέρωση ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα και την αύξηση της συγκέντρωσης εντός του κυττάρου. Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από ασβέστιο / καλμοδουλίνη κινάσης των ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης και, κατά συνέπεια, στη μείωση των λείων μυϊκών κυττάρων. Σε ένα πείραμα, η ισταμίνη προκαλεί μια διφασική σύσπαση των λείων μυών της τραχείας, που αποτελείται από μια συστολή ταχείας φάσης και ένα αργό τονωτικό συστατικό. Αποδείχθηκε σε πειράματα ότι η ταχεία φάση της συστολής αυτών των λείων μυών εξαρτάται από το ενδοκυτταρικό ασβέστιο και η αργή εξαρτάται από την είσοδο εξωκυτταρικού ασβεστίου μέσω βραδέων διαύλων ασβεστίου που δεν εμποδίζονται από ανταγωνιστές ασβεστίου. Ενεργώντας μέσω των υποδοχέων Η1, η ισταμίνη προκαλεί μείωση των λείων μυών της αναπνευστικής οδού, συμπεριλαμβανομένων των βρόγχων. Στην ανώτερη αναπνευστική οδό, υπάρχουν περισσότεροι υποδοχείς Η1 ισταμίνης από ό, τι στους χαμηλότερους, ο οποίος είναι σημαντικός στη σοβαρότητα του βρογχόσπασμου στα βρογχιόλια κατά την αλληλεπίδραση της ισταμίνης με αυτούς τους υποδοχείς. Η ισταμίνη προκαλεί απόφραξη των βρόγχων ως αποτέλεσμα της άμεση επιρροή  στους λείους μυς της αναπνευστικής οδού, αντιδρώντας με υποδοχείς Η1 ισταμίνης. Επιπλέον, μέσω των υποδοχέων Η1, η ισταμίνη αυξάνει την έκκριση υγρών και ηλεκτρολυτών στους αεραγωγούς και προκαλεί αυξημένη παραγωγή βλέννης και οίδημα των αεραγωγών. Οι ασθενείς με βρογχικό άσθμα είναι 100 φορές πιο ευαίσθητοι στην ισταμίνη από ό, τι τα υγιή άτομα όταν διεξάγουν δοκιμή πρόκλησης ισταμίνης.

Στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων (μετα-τριχοειδών φλεβιδίων), η αγγειοδιασταλτική επίδραση της ισταμίνης διαμεσολαβείται μέσω των υποδοχέων Η1 σε αλλεργικές αντιδράσεις τύπου ρετιδίνης (διαμέσου των υποδοχέων Η2 των λείων μυϊκών κυττάρων των φλεβιδίων μέσω της οδού αδενυλικής κυκλάσης). Η ενεργοποίηση των υποδοχέων Ηι οδηγεί (κατά μήκος της οδού φωσφολιπάσης) σε αύξηση του ενδοκυτταρικού επιπέδου ασβεστίου, το οποίο, μαζί με τη διακυλγλυκερόλη, ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση Α2 προκαλώντας τα ακόλουθα αποτελέσματα.

Τοπική απελευθέρωση του παράγοντα χαλάρωσης του ενδοθηλίου. Διεισδύει στα γειτονικά κύτταρα λείου μυός και ενεργοποιεί τη γουανυλική κυκλάση. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση της κινάσης πρωτεΐνης που εξαρτάται από την cGMP ενεργοποιώντας cGMP αυξάνει, πράγμα που οδηγεί σε μείωση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου. Με ταυτόχρονη μείωση του επιπέδου του ασβεστίου και αύξηση του επιπέδου cGMP, τα κύτταρα των λείων μυών των μετακλιματικών φλεβιδίων χαλαρώνουν, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη οίδημα και ερύθημα.

Όταν ενεργοποιείται η φωσφολιπάση Α2, η σύνθεση των προσταγλανδινών, κυρίως η αγγειοδιασταλτική της προστακυκλίνης, αυξάνει, πράγμα που συμβάλλει επίσης στον σχηματισμό οίδημα και ερύθημα.

Ταξινόμηση των αντιισταμινικών

Υπάρχουν αρκετές ταξινομήσεις αντιισταμινικών (αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1), αν και κανένας δεν είναι γενικά αποδεκτός. Σύμφωνα με μία από τις πιο δημοφιλείς ταξινομήσεις, αντιισταμινικά  κατά τη στιγμή της δημιουργίας χωρίζονται σε φάρμακα της γενιάς Ι και ΙΙ. Τα φάρμακα I γενιάς ονομάζονται επίσης κατασταλτικά (από την κυρίαρχη παρενέργεια), σε αντίθεση με τα μη καταπραϋντικά φάρμακα της δεύτερης γενιάς. Τα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς περιλαμβάνουν: διφαινυδραμίνη (διφαινυδραμίνη *), προμεθαζίνη (diprazine *, pipolfen *), κλεμαστίνη, χλωροπυραμίνη (suprastin *), σιφεναδίνη (φαιναρκόλη *), sequifenadine (bicarfen *). Αντιισταμινικά II γενιάς: τερφεναδίνη *, αστεμιζόλη *, σετιριζίνη, λοραταδίνη, εβαστίνη, κυπροεπταδίνη, οξατομίδη * 9, αζελαστίνη, ακριβαστίνη, μεβδροϋλίνη, διμεδενδένη.

Επί του παρόντος, είναι συνηθισμένο να απομονωθεί η III γενιά των αντιισταμινών. Περιλαμβάνει ριζικά νέα φάρμακα - δραστικούς μεταβολίτες, οι οποίοι χαρακτηρίζονται επιπλέον της υψηλής αντιισταμινικής δράσης, η απουσία κατασταλτικής δράσης και το καρδιοτοξικό αποτέλεσμα που χαρακτηρίζει τα φάρμακα δεύτερης γενιάς. Η φεξοφεναδίνη (telfast *), η δεσλοραταδίνη αναφέρονται στην τρίτη γενεά αντιισταμινικών.

Επιπλέον, η χημική δομή των αντιισταμινών χωρίζεται σε διάφορες ομάδες (αιθανολαμίνες, αιθυλενοδιαμίνες, αλκυλαμίνες, παράγωγα αλφααρβολίνης, κινουκλιδίνη, φαινοθειαζίνη *, πιπεραζίνη * και πιπεριδίνη *).

Ο μηχανισμός δράσης και οι κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των αντιισταμινών

Πιο δημοφιλή αντιισταμινικά έχει συγκεκριμένες φαρμακολογικές ιδιότητες, οι οποίες τις χαρακτηρίζουν ως ξεχωριστή ομάδα. Αυτές περιλαμβάνουν τις ακόλουθες επιδράσεις: αντιπυριτική, αποσυμφόρηση, αντισπαστική, αντιχολινεργική, αντι-σιετοτονίνη, ηρεμιστική και τοπική αναισθητοποίηση, καθώς και την πρόληψη του επαγόμενου από ισταμίνη βρογχόσπασμου.

Τα αντιισταμινικά είναι ανταγωνιστές των υποδοχέων Η1 ισταμίνης και η συγγένειά τους για αυτούς τους υποδοχείς είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη της ισταμίνης (Πίνακας 19-2). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα φάρμακα αυτά δεν είναι σε θέση να εκτοπίσουν την ισταμίνη που σχετίζεται με τον υποδοχέα, αποκλεισμός αποκλεισμένων ή απελευθερωμένων υποδοχέων.

Πίνακας 19-2.Συγκριτική αποτελεσματικότητα των αντιισταμινικών σύμφωνα με τον βαθμό αποκλεισμού Η 1υποδοχείς ισταμίνης

Κατά συνέπεια, αναστολείς Η 1οι υποδοχείς ισταμίνης είναι οι πλέον αποτελεσματικοί για την πρόληψη αλλεργικών αντιδράσεων άμεσου τύπου και σε περίπτωση αναπτυγμένης αντίδρασης αποτρέπεται η απελευθέρωση νέων μερών ισταμίνης. Η σύνδεση των αντιισταμινών με τους υποδοχείς είναι αναστρέψιμη και ο αριθμός των δεσμευμένων υποδοχέων είναι άμεσα ανάλογος με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στη θέση του υποδοχέα.

Ο μοριακός μηχανισμός δράσης των αντιισταμινών μπορεί να εκπροσωπείται με τη μορφή ενός σχήματος: αποκλεισμός του υποδοχέα Ηι - αποκλεισμός της οδού φωσφοϊνοσιτίδης στον κυτταρικό αποκλεισμό των επιδράσεων της ισταμίνης. Η δέσμευση φαρμάκων στον υποδοχέα Η1 ισταμίνης οδηγεί σε αποκλεισμό υποδοχέα, δηλ. παρεμποδίζει τη δέσμευση της ισταμίνης στον υποδοχέα και την εκτόξευση του καταρράκτη στο κύτταρο κατά μήκος της οδού φωσφοϊνοσιτίδης. Έτσι, η δέσμευση του αντιισταμινικού φαρμάκου στον υποδοχέα προκαλεί επιβράδυνση στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία οδηγεί σε μείωση του σχηματισμού τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διακυλογλυκερόλης από φωσφατιδυλινοσιτόλη, και ως εκ τούτου, η απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυτταρικές αποθήκες επιβραδύνεται. Μείωση της απελευθέρωσης ασβεστίου από ενδοκυτταρικά οργανίδια στο κυτταρόπλασμα σε διάφορους τύπους κυττάρων οδηγεί σε μείωση της αναλογίας των ενεργοποιημένων ενζύμων που μεσολαβούν στις επιδράσεις της ισταμίνης σε αυτά τα κύτταρα. Στους λείους μυς των βρόγχων (όπως επίσης και στον γαστρεντερικό σωλήνα και στα μεγάλα αγγεία), η ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από ασβέστιο-καλμοδουλίνη κινάσης ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης επιβραδύνεται. Αυτό εμποδίζει τη συστολή των λείων μυών που προκαλείται από την ισταμίνη, ειδικά σε ασθενείς με άσθμα. Ωστόσο, με το βρογχικό άσθμα, η συγκέντρωση της ισταμίνης στον ιστό του πνεύμονα είναι τόσο υψηλή που οι σύγχρονοι Ν1-αποκλειστές δεν είναι σε θέση να εμποδίσουν τις επιδράσεις της ισταμίνης στους βρόγχους από αυτόν τον μηχανισμό. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα όλων των μετακλιματικών φλεβιδίων, τα αντιισταμινικά αναστέλλουν το αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα της ισταμίνης (κατευθείαν και μέσω των προσταγλανδινών) σε τοπικές και γενικευμένες αλλεργικές αντιδράσεις (η ισταμίνη δρα επίσης μέσω των υποδοχέων της ισταμίνης ομαλίνης H2 των λείων μυϊκών κυττάρων

φλέβα κατά μήκος της οδού αδενυλικής κυκλάσης). Ο αποκλεισμός υποδοχέων Η1 ισταμίνης σε αυτά τα κύτταρα εμποδίζει την αύξηση των επιπέδων ενδοκυτταρικού ασβεστίου, τελικά επιβραδύνοντας την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη των ακόλουθων επιδράσεων:

Αναστέλλει την τοπική απελευθέρωση του παράγοντα χαλάρωσης του ενδοθηλίου, ο οποίος διεισδύει στα γειτονικά κύτταρα λείου μυός και ενεργοποιεί τη γουανυλική κυκλάση. Η αναστολή της ενεργοποίησης της γουανυλικής κυκλάσης μειώνει τη συγκέντρωση της cGMP, στη συνέχεια μειώνεται το κλάσμα της ενεργοποιημένης cGMP εξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης, η οποία αποτρέπει τη μείωση των επιπέδων ασβεστίου. Ταυτόχρονα, η ομαλοποίηση του ασβεστίου και του cGMP αποτρέπει τη χαλάρωση των κυττάρων λείων μυών των μετακλιματικών φλεβιδίων, δηλαδή προλαμβάνει την ανάπτυξη οίδημα και ερύθημα που προκαλείται από ισταμίνη.

Η αναστολή του ενεργοποιημένου κλάσματος της φωσφολιπάσης Α2 και η μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών (κυρίως προστακυκλίνη), εμποδίζει την εμφάνιση οίδημα και ερύθημα που προκαλείται από την ισταμίνη με τον δεύτερο μηχανισμό δράσης σε αυτά τα κύτταρα.

Με βάση τον μηχανισμό δράσης των αντιισταμινών, αυτά τα φάρμακα πρέπει να συνταγογραφούνται για να αποτρέπονται οι αλλεργικές αντιδράσεις του τύπου της αντιδραστηρίου. Ο διορισμός αυτών των φαρμάκων με μια αλλεργική αντίδραση που έχει αναπτυχθεί είναι λιγότερο αποτελεσματική, δεδομένου ότι δεν εξαλείφουν τα συμπτώματα μιας αλλεργίας που έχουν αναπτυχθεί, αλλά εμποδίζουν την εμφάνισή τους. Οι παρεμποδιστές υποδοχέων ισταμίνης Ηι παρεμποδίζουν την αντίδραση του λείου μυός των βρόγχων στην ισταμίνη, μειώνουν τον κνησμό και εμποδίζουν την επέκταση των μικρών αγγείων και τη διαπερατότητα τους που προκαλείται από την ισταμίνη.

Φαρμακοκινητική των αντιισταμινών

Η φαρμακοκινητική των αναστολέων υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς είναι θεμελιωδώς διαφορετική από τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων δεύτερης γενιάς (Πίνακας 19-3).

Η διείσδυση των αντιισταμινών της 1ης γενιάς μέσω του ΒΒΒ οδηγεί σε έντονο ηρεμιστικό αποτέλεσμα, το οποίο θεωρείται σημαντικό μειονέκτημα αυτής της ομάδας φαρμάκων και περιορίζει σημαντικά τη χρήση τους.

Η αντιισταμινική ΙΙ γενιά χαρακτηρίζεται από σχετική υδροφιλικότητα και συνεπώς δεν διεισδύει στο BBB και συνεπώς δεν προκαλεί ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Είναι γνωστό ότι το 80% της αστεμιζόλης * απεκκρίνεται 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση και η τερφεναδίνη * - μετά από 12 ημέρες.

Εκφώνησε τον ιονισμό της διφαινυδραμίνης στις φυσιολογικές τιμές pH και την ενεργή μη ειδική αλληλεπίδραση με τον ορό

η στοματική αλβουμίνη καθορίζει την επίδρασή της στους υποδοχείς Η1 ισταμίνης που βρίσκονται σε διάφορους ιστούς, γεγονός που οδηγεί σε αρκετά έντονες παρενέργειες αυτού του φαρμάκου. Στο πλάσμα αίματος, η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκων προσδιορίζεται 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ισούται με 75-90 ng / l (σε δόση 50 mg). Ο χρόνος ημίσειας ζωής εξάλειψης είναι 7 ώρες.

Η μέγιστη συγκέντρωση κλεμαστίνης επιτυγχάνεται 3-5 ώρες μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση των 2 mg. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 4-6 ώρες.

Η τερφεναδίνη * απορροφάται ταχέως από την κατάποση. Μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η μέγιστη συγκέντρωση στους ιστούς προσδιορίζεται μετά από 0,5-1-2 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου, ο χρόνος ημιζωής είναι

Το μέγιστο επίπεδο αμετάβλητης αστεμιζόλης * σημειώνεται εντός 1-4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου. Το φαγητό μειώνει την απορρόφηση της αστεμιζόλης * κατά 60%. Η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα με μία μόνο χορήγηση από το στόμα λαμβάνει χώρα μετά από 1 ώρα.Η ημιζωή του φαρμάκου είναι 104 ώρες.Η υδροξυαστεμιζόλη και η νοραστεμιζόλη είναι οι δραστικοί μεταβολίτες της. Η αστεμιζόλη * διασχίζει τον πλακούντα, σε μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα.

Η μέγιστη συγκέντρωση οξατομιδίου * στο αίμα προσδιορίζεται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η ημιζωή αποβολής είναι 32-48 ώρες. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η αρωματική υδροξυλίωση και η οξειδωτική αποαλκυλίωση στο άζωτο. Το 76% του απορροφηθέντος φαρμάκου συνδέεται με την αλβουμίνη του πλάσματος, από το 5 έως 15% απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Πίνακας 19-3.Φαρμακοκινητικές παράμετροι ορισμένων αντιισταμινικών

Το μέγιστο επίπεδο σετιριζίνης στο αίμα (0,3 μg / ml) προσδιορίζεται 30-60 λεπτά μετά τη λήψη αυτού του φαρμάκου σε δόση 10 mg. Νεφρική

η κάθαρση της κετιριζίνης είναι 30 mg / λεπτό, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 9 ώρες. Το φάρμακο συνδέεται σταθερά με τις πρωτεΐνες του αίματος.

Η μέγιστη συγκέντρωση της ακριβαστίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται 1,4-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,5-1,7 ώρες. Τα δύο τρίτα του φαρμάκου σε αμετάβλητη μορφή εκκρίνεται από τα νεφρά.

Η λοραταδίνη απορροφάται καλά στο πεπτικό σύστημα και μετά από 15 λεπτά προσδιορίζεται στο πλάσμα αίματος. Το φαγητό δεν επηρεάζει τον βαθμό απορρόφησης των ναρκωτικών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 24 ώρες.

Αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς

Για τους αναστολείς των υποδοχέων Η1 της γενιάς ισταμίνης Ι, ορισμένα χαρακτηριστικά είναι χαρακτηριστικά.

Καταπραϋντική δράση.Τα περισσότερα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς, εύκολα διαλύονται στα λιπίδια, διεισδύουν καλά μέσω του ΒΒΒ και δεσμεύονται στους υποδοχείς Η1 του εγκεφάλου. Προφανώς, ένα ηρεμιστικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται με τον αποκλεισμό κεντρικών σεροτονίνης και m-χολινεργικών υποδοχέων. Ο βαθμός ανάπτυξης ενός ηρεμιστικού αποτελέσματος ποικίλει από μέτριο έως σοβαρό και ενισχύεται όταν συνδυάζεται με αλκοόλ και ψυχοτρόπα φάρμακα. Ορισμένα φάρμακα σε αυτή την ομάδα χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια (δοξυλαμίνη). Σπάνια, αντί για καταστολή, εμφανίζεται ψυχοκινητική διέγερση (πιο συχνά σε μέτριες θεραπευτικές δόσεις σε παιδιά και σε υψηλές τοξικές δόσεις σε ενήλικες). Λόγω της κατασταλτικής δράσης των ναρκωτικών, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά την περίοδο εργασίας που απαιτεί προσοχή. Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων Η1 της παραγωγής ισταμίνης Ι ενισχύουν τα αποτελέσματα των ηρεμιστικών και υπνωτικών φαρμάκων, των ναρκωτικών και των μη ναρκωτικών αναλγητικών, των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης και του οινοπνεύματος.

Αγχολυτικό αποτέλεσμαεγγενής στην υδροξυζίνη. Αυτή η επίδραση πιθανόν να οφείλεται στην καταστολή της δραστηριότητας ορισμένων τμημάτων των υποκριτικών σχηματισμών του εγκεφάλου από την υδροξυζίνη.

Δράση που μοιάζει με ατροπίνη.Αυτή η επίδραση σχετίζεται με τον αποκλεισμό των m-χολινεργικών υποδοχέων, που είναι περισσότερο χαρακτηριστικές αιθανολαμινών και αιθυλενοδιαμινών. Η ξηροστομία, η κατακράτηση ούρων, η δυσκοιλιότητα, η ταχυκαρδία και η όραση είναι χαρακτηριστικές. Σε μη αλλεργική ρινίτιδα, η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων αυξάνεται λόγω του αποκλεισμού των m-χολινεργικών υποδοχέων. Ωστόσο, είναι δυνατό να αυξηθεί η βρογχική απόφραξη λόγω αύξησης του ιξώδους των πτυέλων, το οποίο είναι επικίνδυνο για το βρογχικό άσθμα. Οι αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης Η1 της γενιάς Ι μπορούν να επιδεινώσουν το γλαύκωμα και να προκαλέσουν οξεία κατακράτηση ούρων στο αδένωμα του προστάτη.

Αντιεμετική και αντι-αντλητική δράση.Αυτές οι επιδράσεις μπορεί επίσης να σχετίζονται με μια κεντρική m-αντιχολινεργική δράση αυτών των φαρμάκων. Διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, κυκλολιζίνη *, mekli-

zine * μειώνουν την διέγερση των αιθουσαίων υποδοχέων και αναστέλλουν τη λειτουργία του λαβυρίνθου και επομένως μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ασθένεια κίνησης.

Μερικοί αποκλειστές υποδοχέα Η1 ισταμίνης μειώνουν τα συμπτώματα του παρκινσονισμού εξαιτίας ενός αποκλεισμού των κεντρικών m-χολινεργικών υποδοχέων.

Αντιβηχικό αποτέλεσμα.Το πιο χαρακτηριστικό της διφαινυδραμίνης είναι ότι πραγματοποιείται λόγω της άμεσης δράσης στο κέντρο του βήχα στο μυελό.

Δράση αντισεροτονίνης.Η κυπροεπταδίνη το κατέχει περισσότερο, έτσι χρησιμοποιείται για ημικρανίες.

Η επίδραση του αποκλεισμού υποδοχέων 1-αδρεναλίνης με περιφερική αγγειοδιαστολή είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστική των παρασκευασμάτων φαινοθειαζίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Τοπικό αναισθητικόη δράση είναι χαρακτηριστική για τα περισσότερα φάρμακα αυτής της ομάδας. Η επίδραση της τοπικής αναισθησίας της διφαινυδραμίνης και της προμεθαζίνης είναι ισχυρότερη από αυτή της νοβοκαΐνης *.

Ταχυφύρεξη- μείωση της αντιισταμινικής επίδρασης με παρατεταμένη χρήση, επιβεβαιώνοντας την ανάγκη για εναλλαγή φαρμάκων κάθε 2-3 εβδομάδες.

Φαρμακοδυναμική των Η1 αναστολέων της παραγωγής ισταμίνης Ι

Όλοι οι αναστολείς υποδοχέων Η1 ισταμίνης Ι της πρώτης γενιάς είναι λιπόφιλοι και, επιπλέον των υποδοχέων Η1 ισταμίνης, επίσης μπλοκάρουν τους m-χολινεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς σεροτονίνης.

Όταν συνταγογραφούνται αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η φάση της αλλεργικής διαδικασίας. Οι παρεμποδιστές ισταμίνης H1 υποδοχέων ισταμίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κυρίως για την πρόληψη παθογενετικών αλλαγών σε περίπτωση αναμενόμενης συνάντησης ασθενούς με αλλεργιογόνο.

Οι αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης Η 1ης γενιάς δεν επηρεάζουν τη σύνθεση ισταμίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και η ισταμίνη να βγει από αυτά. Οι αναστολείς των υποδοχέων ισταμίνης Η1 είναι πιο αποτελεσματικοί στην πρόληψη της δράσης της ισταμίνης παρά στην εξάλειψη των επιδράσεων των επιδράσεών της. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την αντίδραση των λείων μυών των βρόγχων στην ισταμίνη, μειώνουν τον κνησμό, εμποδίζουν την αύξηση της αγγειακής επέκτασης ισταμίνης και αυξάνουν τη διαπερατότητα τους και μειώνουν την έκκριση των ενδοκρινών αδένων. Αποδεικνύεται ότι οι αναστολείς των υποδοχέων Ηι της γενιάς ισταμίνης Ι έχουν άμεσο βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα και, το σημαντικότερο, παρεμποδίζουν την απελευθέρωση ισταμίνης από μαστοκύτταρα και βασόφιλα αίματος, η οποία θεωρείται η βάση για τη χρήση αυτών των φαρμάκων

ως προφυλακτικούς παράγοντες. Σε θεραπευτικές δόσεις, δεν επηρεάζουν σημαντικά το καρδιαγγειακό σύστημα. Με αναγκαστική ενδοφλέβια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Οι παρεμποδιστές υποδοχέων Ηι της γενιάς ισταμίνης Ι είναι αποτελεσματικοί στην πρόληψη και θεραπεία αλλεργικής ρινίτιδας (αποτελεσματικότητα περίπου 80%), επιπεφυκίτιδας, κνησμού, δερματίτιδας και κνίδωσης, αγγειοοιδήματος, ορισμένων τύπων εκζέματος, αναφυλακτικού σοκ, με οίδημα που προκαλείται από υποθερμία. Οι αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με συμπαθομιμητικά στην αλλεργική ρινόρροια. Τα παράγωγα πιπεραζίνης * και φαινοθειαζίνης * χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ναυτίας, εμέτου και ζάλης που προκαλούνται από ξαφνικές κινήσεις, με τη νόσο του Meniere, με έμετο μετά από αναισθησία, ασθένεια ακτινοβολίας και εμετό πρωί σε έγκυες γυναίκες.

Η τοπική εφαρμογή αυτών των φαρμάκων λαμβάνει υπόψη τις αντιπηκτικές, αναισθητικές και αναλγητικές επιδράσεις τους. Δεν συνιστάται η χρήση τους για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθώς πολλές από αυτές είναι ικανές να προκαλέσουν υπερευαισθησία και να έχουν φωτοευαισθητογόνο δράση.

Φαρμακοκινητική ισταμίνης I-αναστολέων της 1ης γενιάς

Οι παρεμποδιστές των υποδοχέων Ηι της γενιάς ισταμίνης Ι διαφέρουν από τα φάρμακα δεύτερης γενιάς στη βραχεία διάρκεια δράσης με μια σχετικά ταχεία έναρξη κλινικής επίδρασης. Η διάρκεια των δράσεων των αντιισταμινών πρώτης γενιάς είναι 4-12 ώρες.Η μικρή διάρκεια της κλινικής επίδρασης των αντιισταμινικών πρώτης γενιάς σχετίζεται, πρώτα απ 'όλα, με το γρήγορο του μεταβολισμού και της απέκκρισης από τα νεφρά.

Οι περισσότεροι από τους αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης Η1 πρώτης γενιάς απορροφώνται καλά στην πεπτική οδό. Αυτά τα φάρμακα διεισδύουν στο BBB, στον πλακούντα και επίσης περνούν στο μητρικό γάλα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων βρίσκονται στους πνεύμονες, το ήπαρ, τον εγκέφαλο, τους νεφρούς, τον σπλήνα και τους μύες.

Οι περισσότεροι αναστολείς των υποδοχέων Η1 της γενιάς ισταμίνης Ι μεταβολίζονται στο ήπαρ κατά 70-90%. Αυτά προκαλούν μικροσωμικά ένζυμα, τα οποία με παρατεταμένη χρήση μπορούν να μειώσουν το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα, καθώς και την επίδραση άλλων φαρμάκων. Οι μεταβολίτες πολλών αντιισταμινών απεκκρίνονται εντός 24 ωρών με ούρα και μόνο οι μικρές ποσότητες παραμένουν αμετάβλητες.

Παρενέργειες και αντενδείξεις

Οι παρενέργειες που προκαλούνται από τους αναστολείς των Η1 υποδοχέων της γενιάς ισταμίνης Ι παρουσιάζονται στον πίνακα. 19-4.

Πίνακας 19-4.Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων των αντιισταμινών της πρώτης γενιάς

Μεγάλες δόσεις αναστολέων υποδοχέα Η1 ισταμίνης μπορεί να προκαλέσουν διέγερση και επιληπτικές κρίσεις, ειδικά σε παιδιά. Με αυτά τα συμπτώματα, τα βαρβιτουρικά δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, καθώς αυτό θα προκαλέσει πρόσθετο αποτέλεσμα και σημαντική αναστολή του αναπνευστικού κέντρου. Η κυκλιζίνη * και η χλωροκυκλυσίνη * έχουν τερατογόνες επιδράσεις, επομένως δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για έμετο σε έγκυες γυναίκες.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Οι αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης Η 1ης γενιάς ενισχύουν τις επιδράσεις των ναρκωτικών αναλγητικών, της αιθανόλης, των υπνωτικών χαπιών, των ηρεμιστικών. Μπορεί να ενισχύσει τη δράση των διεγερτικών του ΚΝΣ στα παιδιά. Με παρατεταμένη χρήση, αυτά τα φάρμακα μειώνουν την αποτελεσματικότητα των στεροειδών, των αντιπηκτικών, της φαινυλοβουταζόνης (βουταδιόνης *) και άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ. Η συνδυασμένη χρήση τους με τα αντιχολινεργικά μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση των επιδράσεών τους. Οι αναστολείς ΜΑΟ ενισχύουν την επίδραση των αντιισταμινών. Ορισμένα φάρμακα πρώτης γενιάς ενισχύουν τα αποτελέσματα της αδρεναλίνης και της νορεπινεφρίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι παρεμποδιστές των υποδοχέων Ηι της γενιάς ισταμίνης Ι συνταγογραφούνται για την πρόληψη κλινικών συμπτωμάτων αλλεργιών, συγκεκριμένα ρινίτιδας, που συχνά συνοδεύουν ατοπικό βρογχικό άσθμα, για την ανακούφιση από αναφυλακτικό σοκ.

Αντιισταμινικά φάρμακα  ΙΙ και ΙΙΙ

Τα φάρμακα δεύτερης γενιάς περιλαμβάνουν τερφεναδίνη *, αστεμιζόλη *, κετιριζίνη, μεκιβιπαζίνη *, φεξοφεναδίνη, λοραταδίνη, εβαστίνη και την τρίτη γενιά παρεμποδιστών υποδοχέα Η1 ισταμίνης - φεξοφεναδίνη (telfast *).

Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά των παρεμποδιστών των υποδοχέων Ηι γενεών ισταμίνης II και III μπορούν να διακριθούν:

Υψηλή εξειδίκευση και υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς Η1 ισταμίνης χωρίς επίδραση στους σεροτονινικούς και πι-χολινεργικούς υποδοχείς.

Η ταχεία έναρξη της κλινικής επίδρασης και της διάρκειας δράσης, η οποία επιτυγχάνεται συνήθως με υψηλό βαθμό δεσμεύσεως πρωτεϊνών, συσσώρευση του φαρμάκου ή του μεταβολίτη του στο σώμα και καθυστερημένη αποβολή.

Ελάχιστη καταστολή κατά τη χρήση φαρμάκων σε θεραπευτικές δόσεις. μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μέτρια υπνηλία, η οποία σπανίως είναι η αιτία της απόσυρσης του φαρμάκου.

Έλλειψη ταχυφύρειας με παρατεταμένη χρήση.

Η ικανότητα αποκλεισμού των διαύλων καλίου των κυττάρων του συστήματος αγωγής της καρδιάς, η οποία συνδέεται με την επέκταση του διαστήματος Q-Tκαι παραβίαση του ρυθμού της καρδιάς (κοιλιακή ταχυκαρδία τύπου πιρουέτας).

Στο τραπέζι. 19-5 παρουσιάζει ένα συγκριτικό χαρακτηριστικό κάποιων αναστολέων των Η1 υποδοχέων της γενιάς ισταμίνης II.

Πίνακας 19-5.Συγκριτικά χαρακτηριστικά των παρεμποδιστών της παραγωγής Η1 υποδοχέα ισταμίνης II

Το τέλος του πίνακα. 19-5

Φαρμακοδυναμική των αναστολέων των υποδοχέων Η της παραγωγής ισταμίνης II

Η αστεμιζόλη * και η τερφεναδίνη * δεν έχουν δράση χολίνης και β-αποκλεισμού. Η αστεμιζόλη * αναστέλλει υποδοχείς α-αδρενο- και σεροτονίνης μόνο σε μεγάλες δόσεις. Οι αναστολείς υποδοχέα Η1 ισταμίνης γονιδίου II έχουν ασθενές θεραπευτικό αποτέλεσμα στο βρογχικό άσθμα, καθώς όχι μόνο η ισταμίνη αλλά και τα λευκοτριένια, ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, οι κυτοκίνες και άλλοι μεσολαβητές που προκαλούν την ανάπτυξη της νόσου επηρεάζουν τους λείους μύες των βρόγχων και των βρογχικών αδένων. Η χρήση μόνο αποκλειστών υποδοχέα Η1 ισταμίνης δεν εγγυάται πλήρη ανακούφιση του βρογχόσπασμου της αλλεργικής γένεσης.

Φαρμακοκινητική των αναστολέων των υποδοχέων Η1 της γενιάς ισταμίνης IIΌλοι οι αναστολείς υποδοχέα Η1-ισταμίνης II γενιάς δρουν για μεγάλο χρονικό διάστημα (24-48 ώρες) και ο χρόνος για την ανάπτυξη του αποτελέσματος είναι μικρός - 30-60 λεπτά. Περίπου το 80% της αστεμιζόλης * απεκκρίνεται 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση και η τερφεναδίνη * - μετά από 12 ημέρες. Η σωρευτική επίδραση αυτών των φαρμάκων, προχωρώντας χωρίς να αλλάζει τις λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος, τους επιτρέπει να χρησιμοποιούνται ευρέως στην εξωτερική ιατρική σε ασθενείς με πολυνίτιδα, κνίδωση, ρινίτιδα, νευροδερματίτιδα κ.λπ. Οι παρεμποδιστές υποδοχέα Η1 ισταμίνης II χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ασθενών με βρογχικό άσθμα με μεμονωμένη επιλογή δόσης.

Για τους αναστολείς των υποδοχέων Η1 της ισταμίνης της δεύτερης γενεάς, το καρδιοτοξικό αποτέλεσμα που οφείλεται στο μπλοκ

διαύλους καλίου των καρδιομυοκυττάρων και εκφράζεται με την επιμήκυνση του διαστήματος Q-Tκαι αρρυθμία σε ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Ο κίνδυνος αυτής της παρενέργειας αυξάνεται με τον συνδυασμό της αντιισταμινικά με αναστολείς του κυτοχρώματος P-450 3Α4 (ρί 1.3.): Αντιμυκητιασικά φάρμακα (κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη *), μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, ολεανδομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), αντικαταθλιπτικά (φλουοξετίνη, σερτραλίνη και παροξετίνη) , με τη χρήση χυμού γκρέιπφρουτ, καθώς και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η συνδυασμένη χρήση των παραπάνω μακρολιδίων με αστεμιζόλη * και τερφεναδίνη * σε 10% των περιπτώσεων οδηγεί σε καρδιοτοξική επίδραση που συνδέεται με την επιμήκυνση του διαστήματος Q-T.Η αζιθρομυκίνη και η διριθρομυκίνη * είναι μακρολίδες που δεν αναστέλλουν το 3Α4 ισοένζυμο και συνεπώς δεν προκαλούν επέκταση του διαστήματος Q-Tενώ λαμβάνουν υποδοχείς ισταμίνης Η1 δεύτερης γενιάς με αναστολείς.

(Ρ. Creticos, 1993).

1η γενιά  - να δράσουν σε περιφερειακούς και κεντρικούς υποδοχείς Η1 ισταμίνης, να προκαλέσουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα, να μην έχουν επιπρόσθετο αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα.

• βαλπιμίνη ( Soventolαλοιφή)
• διμεδινεν ( Fenistil)
• διφαινυδραμίνη ( Dimimedrol, Benadryl)
• κλεμαστίνη ( Tavegyl)
• mebhydrolin ( Diazolin, Omeril)
• οξατομίδη ( Tinset)
• προμεθαζίνη ( Pipolphen, Διπραζίνη)
• φαινυραμίνη ( Avil)
• σιφεναδίνη ( Phencarol)
• χλωροπυραμίνη ( Suprastin)

με δράση αντι-σερωτονίνης

• dimebon ( Dimebone)
• σεσταστίνη ( Loderix)
• κυπροεπταδίνη ( Peritol)

2η γενιά - ενεργούν σε υποδοχείς ισταμίνης και σταθεροποιούν τη μεμβράνη των ιστιοκυττάρων.

• κετοτιφένη ( Zaditen  κ.λπ.)

3η γενιά  - να ενεργούν μόνο σε περιφερειακούς υποδοχείς ισταμίνης Η1, να μην προκαλούν καταπραϋντικό αποτέλεσμα, να σταθεροποιούν τη μεμβράνη των ιστιοκυττάρων και να έχουν επιπρόσθετο αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα.

• acrivastin ( Semprex)
• αστεμιζόλη ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• τερφεναδίνη ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)
• λοραταδίνη ( Claritine)
• κετιριζίνη ( Zyrtec)
• ebastin ( Kestine)
• ακελαστίνη ( Αλλεργκοδίλη)
• λεβοκαμπαστίνη ( Histimet)

Πίνακας 2. Χαρακτηρισμός των σύγχρονων αντιισταμινικών.

Πίνακας 3. Κριτήρια για την επιλογή αντιισταμινικών

1. Η σκοπιμότητα επιλογής φαρμάκου με επιπρόσθετο αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα:

• αλλεργική ρινίτιδα κατά τη διάρκεια του έτους.
• εποχική αλλεργική ρινίτιδα (επιπεφυκίτιδα) με διάρκεια εποχιακών παροξύνσεων\u003e 2 εβδομάδες.
• χρόνια κνίδωση ·
• ατοπική δερματίτιδα.
• αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής,
• πρώιμο ατοπικό σύνδρομο στα παιδιά.

2. Ο ασθενής έχει συγκεκριμένα προβλήματα:

• παιδιά κάτω των 12 ετών:
• λοραταδίνη ( Claritine)
• κετιριζίνη ( Zyrtec)
• τερφεναδίνη ( Trexyl)
• αστεμιζόλη ( Ησμανμάλ)
• διμεδινεν ( Fenistil)
• παιδιά ηλικίας 1-4 ετών με πρώιμο ατοπικό σύνδρομο:
• κετιριζίνη ( Zyrtec)
• λοραταδίνη ( Claritine)
• έγκυες γυναίκες:
• λοραταδίνη ( Claritine)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)
• αστεμιζόλη ( Ησμανμάλ)
• γυναίκες κατά τη γαλουχία:
• κλεμαστίνη ( Tavegyl)
• φαινυραμίνη ( Avil)
• ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια:
• λοραταδίνη ( Claritine)
• αστεμιζόλη ( Ησμανμάλ)
• τερφεναδίνη ( Trexyl)
• ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία:
• λοραταδίνη ( Claritine)
• κετιριζίνη ( Zytrec)
• φεξοφεναδίνη ( Telfast)

· Αντιισταμινικά

• ... ιστορικά, ο όρος "αντιισταμινικά" σημαίνει φάρμακα που εμποδίζουν υποδοχείς Η1-ισταμίνης και φάρμακα που δρουν σε υποδοχείς Η2-ισταμίνης και που χρησιμοποιούνται ως αντιεκκριτικά φάρμακα (σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, φαμοτιδίνη κλπ.) ονομάζονται H2 - αποκλειστές ισταμίνης.

  Το 1942, δημιουργήθηκαν οι πρώτοι ανταγωνιστές υποδοχέα Ν που πληρούσαν τις απαιτήσεις για φάρμακα. Από την περίοδο αυτή άρχισε η εποχή της μαζικής χρήσης των αντιισταμινών στην ευρεία ιατρική πρακτική.

  Κλασικοί ανταγωνιστές Ν-υποδοχέα (ή φάρμακα πρώτης γενιάς)  αντιπροσωπεύονται κυρίως από 6 ομάδες χημικών ενώσεων που προέρχονται από αιθανολαμίνη, φαινοθειαζίνη, αιθυλενοδιαμίνη, αλκυλαμίνη, πιπεραζίνη, πιπεριδίνη. Ταυτόχρονα, μέχρι και αρκετές δεκάδες από αυτά τα φάρμακα ήταν παρόντα στην παγκόσμια φαρμακευτική αγορά.

  Αυτή η κατάσταση προκλήθηκε από κάποιες κοινές ειδικές ιδιότητες των ανταγωνιστών υποδοχέων Η της πρώτης γενιάς. Τα πιο σημαντικά από αυτά μπορούν να συνοψιστούν ως εξής. Αυτά τα φάρμακα σε θεραπευτικές δόσεις συνδέουν σχετικά ασθενώς υποδοχείς Η, είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές ισταμίνης, γεγονός που εξηγεί το σχετικά βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα της δράσης τους και την ανάγκη χρήσης επαναλαμβανόμενων θεραπευτικών δόσεων κατά τη διάρκεια της ημέρας.

  Τα φάρμακα Ι γενιάς δεν έχουν πολύ υψηλή εκλεκτικότητα δράσης και επομένως σε θεραπευτικές δόσεις μπορούν να μπλοκάρουν τους υποδοχείς άλλων μεσολαβητών (Μ-χολινεργικοί υποδοχείς, 5ΗΤ υποδοχείς, α-αδρενεργικούς υποδοχείς, υποδοχείς ϋ), ο οποίος σχετίζεται με έναν αριθμό ανεπιθύμητων παρενέργειες (στο καρδιαγγειακό σύστημα, στο γαστρεντερικό σωλήνα, στην όραση, στους βλεννογόνους, κ.λπ.). Τα κεντρικά αποτελέσματα αυτών των φαρμάκων, τα οποία διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα, καθώς και την τόνωση της όρεξης, είναι γνωστά. Μια πολύ σημαντική ανεπιθύμητη ιδιότητα των φαρμάκων πρώτης γενιάς είναι η ταχυφύλαξη, δηλαδή η ελάττωση του αντιισταμινικού αποτελέσματος με παρατεταμένη (περισσότερο από 7-10 ημέρες) χρήση. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η παρουσία μεγάλου αριθμού ανταγωνιστών υποδοχέα Η στη φαρμακευτική αγορά απαιτήθηκε για να είναι σε θέση να αντικαταστήσει ένα φάρμακο με άλλο κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας.

  Παρά τις ανεπιθύμητες ιδιότητες των αναφερόμενων ανταγωνιστών της 1ης γενιάς του Η, αυτά τα φάρμακα εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται ευρέως και σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και για προχωρημένους ιατρικούς λόγους. Με τη συσσώρευση κλινικής και φαρμακολογικής εμπειρίας, διαπιστώθηκε ότι σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για θεραπευτικούς σκοπούς ιδιότητες που είναι ανεπιθύμητες υπό συνήθεις συνθήκες (ηρεμιστικό αποτέλεσμα, ικανότητα να μπλοκάρει άλλους τύπους υποδοχέων, σύντομη διάρκεια δράσης), όταν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κλασματική δόση. το αναμφισβήτητο πλεονέκτημα των ανταγωνιστών των Η-υποδοχέων της πρώτης γενιάς είναι η ποικιλομορφία μορφές δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένης της ένεσης. Επιπλέον, δεν μπορεί παρά να ληφθεί υπόψη η κολοσσιαία ιατρική εμπειρία, καθώς και το σχετικά χαμηλό κόστος αυτών των φαρμάκων σε σύγκριση με τα φάρμακα της τελευταίας γενιάς.

  Αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς: Διφαινυδραμίνη (διφαινυδραμίνη, Benadryl, allergin), κλεμαστίνη (Tavegil), δοξυλαμίνη (dekaprin, donormil), διφαινυλοπυραλίνη, βρωμοδιφαινυδραμίνη, διμενυδρινάτη (dedalon, Dramamine) Chloropyramine (Suprastinum), πυριλαμίνη, ανταζολίνη, μεπυραμίνη, βρωμοφαινιραμίνη, χλωροφαινιραμίνη, δεξχλωροφαινιραμίνη, η φαιναραμίνη (αβίΐ), η μεβδρολίνη (διαζολίνη), η τεφενταδίνη (φενκαρόλη), η sequifenadine (bicarfen), η προμεθαζίνη (fenergan, diprazine, pipolfen), η trimeprazine (teralen) κυπροεπταδίνη (περιτόλη).

  Οι ακόλουθες φαρμακολογικές ιδιότητες είναι πιο χαρακτηριστικές για τα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς (ηρεμιστικά):
  Καταπραϋντική δράση, καθορίζεται από το γεγονός ότι τα περισσότερα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς, εύκολα διαλυμένα στα λιπίδια, διεισδύουν καλά μέσα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και δεσμεύονται στους υποδοχείς Η1 του εγκεφάλου. Ίσως το ηρεμιστικό τους αποτέλεσμα να εμποδίζει τους κεντρικούς υποδοχείς σεροτονίνης και ακετυλοχολίνης. Ο βαθμός εκδήλωσης του ηρεμιστικού αποτελέσματος της πρώτης γενεάς ποικίλει σε διαφορετικά φάρμακα και σε διάφορους ασθενείς από μέτριο έως σοβαρό και αυξάνεται όταν συνδυάζεται με αλκοόλ και ψυχοτρόπα φάρμακα. Μερικά από αυτά χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια (δοξυλαμίνη). Σπάνια, αντί για καταστολή, εμφανίζεται ψυχοκινητική διέγερση (πιο συχνά σε μέτριες θεραπευτικές δόσεις σε παιδιά και σε υψηλές τοξικές δόσεις σε ενήλικες). Λόγω του ηρεμιστικού αποτελέσματος, τα περισσότερα φάρμακα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εργασίας που απαιτεί προσοχή. Όλα τα φάρμακα πρώτης γενιάς ενισχύουν τις επιδράσεις των ηρεμιστικών και υπνωτικών φαρμάκων, των ναρκωτικών και των μη ναρκωτικών αναλγητικών, των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης και του οινοπνεύματος.
  Αγχολυτικό αποτέλεσμαχαρακτηριστικό της υδροξυζίνης μπορεί να οφείλεται στην καταστολή της δραστηριότητας σε ορισμένες περιοχές της υποκαρδιακής περιοχής του κεντρικού νευρικού συστήματος.
  Αντιδράσεις που μοιάζουν με ατροπίνηπου σχετίζονται με τις αντιχολινεργικές ιδιότητες των φαρμάκων είναι πιο χαρακτηριστικές των αιθανολαμινών και αιθυλενοδιαμινών. Διαδεδομένη από ξηροστομία και ρινοφάρυγγα, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία και όραση. Αυτές οι ιδιότητες παρέχουν την αποτελεσματικότητα των συζητηθέντων φαρμάκων για μη αλλεργική ρινίτιδα. Ταυτόχρονα, μπορούν να αυξήσουν την απόφραξη του βρογχικού άσθματος (λόγω της αύξησης του ιξώδους των πτυέλων), να προκαλέσουν έξαρση του γλαυκώματος και να οδηγήσουν σε παρεμπόδιση του προστάτη, κλπ.
  Αντιεμετικά και αντι-βήχα αποτελέσματαεπίσης πιθανώς σχετίζεται με μια κεντρική αντιχολινεργική επίδραση των φαρμάκων. Μερικά αντιισταμινικά (διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, κυκλολιζίνη, μεκλιζίνη) μειώνουν τη διέγερση των αιθουσαίων υποδοχέων και αναστέλλουν τη λειτουργία του λαβυρίνθου και επομένως μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ασθένειες κίνησης.
  Ένας αριθμός αναστολέων της Η1-ισταμίνης μειώνει τα συμπτώματα του παρκινσονισμούλόγω της κεντρικής αναστολής των επιδράσεων της ακετυλοχολίνης.
  Αντιβηχικό αποτέλεσματο πιο χαρακτηριστικό της διφαινυδραμίνης, πραγματοποιείται λόγω της άμεσης δράσης στο κέντρο του βήχα στο μυελό oblongata.
  Αντίληψη της αντιρετροτονίνης, κυρίως χαρακτηριστική της κυπροεπταδίνης, καθορίζει τη χρήση της σε ημικρανία.
  α1 αποκλειστική επίδρασημε περιφερική αγγειοδιαστολή, ιδιαίτερα εγγενή στη σειρά αντισταμινικών φαινοθειαζινών, μπορεί να οδηγήσει σε παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ευαίσθητα άτομα.
  Τοπική αναισθησία (όμοια με την κοκαΐνη)χαρακτηριστικό των περισσότερων αντιισταμινικών (συμβαίνει λόγω της μείωσης της διαπερατότητας των μεμβρανών για ιόντα νατρίου). Η διφαινυδραμίνη και η προμεθαζίνη είναι ισχυρότερα τοπικά αναισθητικά από ό, τι η νοβοκαϊνη. Ωστόσο, έχουν συστηματικές επιδράσεις τύπου κινιδίνης, που εκδηλώνονται με την επιμήκυνση της πυρίμαχης φάσης και την ανάπτυξη κοιλιακής ταχυκαρδίας.
  Ταχυφύρεξη: μείωση της αντιισταμινικής δραστηριότητας με παρατεταμένη χρήση, επιβεβαιώνοντας την ανάγκη για εναλλαγή φαρμάκων κάθε 2-3 εβδομάδες.
  Πρέπει να σημειωθείότι τα αντιισταμινικά της πρώτης γενιάς διαφέρουν από τη δεύτερη γενιά στη βραχεία διάρκεια της έκθεσης με μια σχετικά ταχεία έναρξη κλινικής επίδρασης. Πολλές από αυτές είναι διαθέσιμες σε παρεντερικές μορφές.

  Η στρατηγική για τη δημιουργία νέων αντιϊσταμινικών μεταβλήθηκε μετά την εγκαθίδρυση της ετερογένειας των Η υποδοχέων στα τέλη της δεκαετίας του '60. Αποδείχθηκε ότι οι εξωτερικές εκδηλώσεις αλλεργίας προκαλούνται από τη δράση της ισταμίνης στον 1ο τύπο του υποδοχέα. Αν και 4 τύποι αυτών των υποδοχέων έχουν γίνει σήμερα γνωστοί, παραμένει σαφές ότι οι εξωτερικές εκδηλώσεις μιας αλλεργικής αντίδρασης είναι το αποτέλεσμα της δράσης της ισταμίνης στους υποδοχείς τύπου 1 (υποδοχείς Ηι). Επομένως, ο στόχος ήταν να δημιουργηθούν υψηλά εκλεκτικοί αναστολείς των υποδοχέων Η1 απουσία αποκλεισμού άλλων υποδοχέων και απώλεια άλλων ανεπιθύμητων ιδιοτήτων, ιδιαίτερα καταστολή και ταχυφύρεξη.

  Στα τέλη της δεκαετίας του '70, βρέθηκε μια ένωση (τερφεναδίνη) που πληρούσε τυχαία τις παραπάνω απαιτήσεις. Ακολούθως, ο κατάλογος των ενώσεων με τέτοιες ιδιότητες συμπληρώθηκε με νέους παράγοντες οι οποίοι αποτελούσαν την ομάδα των ανταγωνιστών υποδοχέα Η1 της δεύτερης γενιάς, η οποία κατά το χρονικό εκείνο διάστημα περιελάμβανε αστεμιζόλη, λοραταδίνη, κυστερισίνη, εβαστίνη. Η τερφεναδίνη και η αστεμιζόλη έχουν εγκαταλείψει τη φαρμακευτική αγορά εξαιτίας μιας γνωστής ανεπιθύμητης παρενέργειας στο καρδιαγγειακό σύστημα.

  Όλοι οι αντιπρόσωποι φαρμάκων δεύτερης γενιάς που ανήκουν σε διαφορετικούς τύπους χημικών ενώσεων μοιράζονται παρόμοιες ιδιότητες, υποδεικνύοντας τα πλεονεκτήματά τους έναντι των φαρμάκων πρώτης γενιάς. Τα φάρμακα δεύτερης γενιάς έχουν υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς Η1, τα περισσότερα από τα οποία είναι μη ανταγωνιστικοί αποκλειστές. η τελευταία ιδιότητα απαιτεί σύντομη εξήγηση. Η υπόθεση ότι ο αποκλεισμός δεν είναι ανταγωνιστικός εξαιτίας της επιλεκτικής δέσμευσης του υποδοχέα Η1 φαίνεται λογικό, αλλά όχι στην περιοχή των ενεργών κέντρων που είναι υπεύθυνα για δέσμευση στην ισταμίνη, αλλά σε άλλες περιοχές. Ως εκ τούτου, η ισταμίνη δεν μπορεί να μετατοπίσει τον ανταγωνιστή που δεσμεύεται στον υποδοχέα, ο οποίος διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα σε δεσμευμένη κατάσταση, εμποδίζοντας τη διαμόρφωση του υποδοχέα που συμβαίνει όταν αλληλεπιδρά με έναν μεσολαβητή (ισταμίνη) και είναι απαραίτητη για μετάδοση σήματος στο κύτταρο.

  Έτσι, για τα φάρμακα της δεύτερης γενιάς είναι χαρακτηριστικό  υψηλή συγγένεια για τον υποδοχέα Η1. Η αντοχή σύνδεσης του ανταγωνιστή με τον υποδοχέα Η1 εξασφαλίζει τη διάρκεια της δράσης του και επομένως τη δυνατότητα μιας μοναδικής δόσης του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της ημέρας. Λόγω της υψηλής επιλεκτικότητας του αποκλεισμού ακριβώς των υποδοχέων Η1, τα φάρμακα δεύτερης γενιάς σε θεραπευτικές δόσεις δεν αποκλείουν τους υποδοχείς άλλων μεσολαβητών και συνεπώς δεν έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες χαρακτηριστικές των ανταγωνιστών των Η1 υποδοχέων της πρώτης γενεάς. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων δεύτερης γενεάς μπορούν ουσιαστικά να εξαλείψουν ή να μειώσουν σημαντικά τη διείσδυσή τους μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και έτσι να εξαλείψουν τα κεντρικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής. Ακόμη και για την κετιριζίνη, η οποία σε αρκετές μελέτες έχει καταδείξει μια κατασταλτική επίδραση σε ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων από ό, τι στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου, αυτό το αποτέλεσμα είναι ασύγκριτα λιγότερο έντονο από ότι στον πρόδρομο της κετιριζίνης - υδροξυζίνης. Τέλος, αυτά τα φάρμακα για το μεγαλύτερο μέρος δεν δείχνουν ταχυφύλαξη, δηλαδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα από ασθενείς χωρίς αντικατάσταση με άλλα αντιισταμινικά. Επίσης, αυτά τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ευρύτερες κλινικές ενδείξεις: σε χρόνιες αλλεργικές καταστάσεις χωρίς αλλαγή ενός ανταγωνιστή σε άλλο, σε βρογχικό άσθμα, σε συνδυασμό με εκδηλώσεις που απαιτούν το διορισμό ανταγωνιστών υποδοχέα Ηι. Τέλος, με τη δημιουργία ανταγωνιστών των Η1 υποδοχέων της δεύτερης γενεάς, η δυνατότητα έχει ανοίξει τη χρήση αντιισταμινών από άτομα που ασχολούνται με δραστηριότητες που απαιτούν αυξημένη προσοχή, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην εποχή μας.

  Ορισμένα από τα φάρμακα της πρώτης γενιάς στις ατομικές τους ιδιότητες είναι κοντά στα φάρμακα της δεύτερης γενιάς. Έτσι, για παράδειγμα, το acrivastin, η χρήση του οποίου περιλαμβάνει κλασματική χρήση (3 φορές την ημέρα), είναι ένας αρκετά υψηλός εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων της Η1, μεταβολίζεται μόνο μερικώς και σπανίως έχει ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Η αρχική κατηγορία αντιισταμινών που δημιουργήθηκαν από εγχώριους ερευνητές (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) είναι παράγωγα κινουκλιδίνης. Το γνωστό φάρμακο αυτής της ομάδας, το fencarol (chifenadine) μοιάζει επίσης με φάρμακα δεύτερης γενιάς με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς H1, χαμηλή καταστολή και καλό προφίλ ασφάλειας. Εκτός από την ανταγωνιστική επίδραση στους Ηι υποδοχείς, αυξάνει τη δραστικότητα της διαμινοξειδάσης (ισταμινάση) και συνεπώς έχει ένα επιπρόσθετο αντι-αλλεργικό αποτέλεσμα λόγω της καταστροφής της ισταμίνης που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια μιας αλλεργικής αντίδρασης.

  Αντιισταμινικά ΙΙ γενιάς: ακριβαστίνη (semprex), αστεμιζόλη (gismanal), διμεδενδένη (φενιστίλη), οξατομίδη (πούδα), τερφεναδίνη (βρογχική, ισταδίνη), αζελαστίνη (αλλεργκοδίλη), λεβοκαμπαστίνη (histimet), misolastine, λοραταδίνη βαστίνο (κεστίνη), βαλπιπίνη (σοβεντόλη).

  Τα πιο συνηθισμένα αντιισταμινικά II γενιάς (μη ηρεμιστικά) είναι οι ακόλουθες ιδιότητες:
  Υψηλή εξειδίκευση και υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς Η1ελλείψει επιρροής στους υποδοχείς χολίνης και σεροτονίνης.
  Ταχεία έναρξη κλινικής επίδρασης  και τη διάρκεια της δράσης. Η παράταση μπορεί να επιτευχθεί λόγω της υψηλής δεσμεύσεως πρωτεϊνών, της σώρευσης του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στο σώμα και της καθυστερημένης απέκκρισης.
  Ελάχιστη καταστολήόταν χρησιμοποιούνται φάρμακα σε θεραπευτικές δόσεις. Αυτό εξηγείται από την ασθενή διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού λόγω των δομικών χαρακτηριστικών αυτών των παραγόντων. Κάποια ιδιαίτερα ευαίσθητα άτομα μπορεί να εμφανίσουν μέτρια υπνηλία, η οποία σπανίως είναι η αιτία της διακοπής του φαρμάκου.
  Έλλειψη ταχυφύλαξηςμε παρατεταμένη χρήση.
  Η δυνατότητα αποκλεισμού των διαύλων καλίου του καρδιακού μυός, η οποία σχετίζεται με την παράταση του διαστήματος QT και τη διαταραχή του καρδιακού ρυθμού. Ο κίνδυνος αυτής της παρενέργειας αυξάνεται με το συνδυασμό αντιισταμινικών με αντιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη και ενδοκοναζόλη), μακρολίδες (ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), αντικαταθλιπτικά (φλουοξετίνη, σερτραλίνη και παροξετίνη) με τη χρήση χυμού γκρέιπφρουτ, καθώς και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική λειτουργία.
  Έλλειψη παρεντερικής μορφήςΩστόσο, μερικές από αυτές (αζελαστίνη, λεβοκαβαστίνη, βαλιμίνη) είναι διαθέσιμες με τη μορφή τοπική εφαρμογή.

  III αντιισταμινικά (μεταβολίτες). Περαιτέρω τρόποι βελτίωσης των ανταγωνιστών των Η1 υποδοχέων προκλήθηκαν, δυστυχώς, από αρνητικές συνθήκες. Το γεγονός είναι ότι τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτής της σειράς ήταν προφάρμακα, δηλαδή οι φαρμακολογικά δραστικοί μεταβολίτες σχηματίζονται στο σώμα από την αρχική μορφή, οι οποίοι έχουν μεταβολικό αποτέλεσμα. Εάν η αρχική ένωση, αντίθετα με τους μεταβολίτες της, έχει ανεπιθύμητες ενέργειες, τότε η εμφάνιση συνθηκών κάτω από τις οποίες η συγκέντρωσή της στο σώμα θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες. Αυτό ακριβώς συνέβη σε μια στιγμή με τα φάρμακα τερφεναδίνη και αστεμιζόλη. Από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων Η1 που ήταν γνωστοί εκείνη την εποχή, μόνο η σετιριζίνη δεν ήταν προφάρμακο, αλλά το πραγματικό φάρμακο. Είναι ο τελικός φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης του φαρμάκου της πρώτης γενιάς υδροξυζίνης. Χρησιμοποιώντας ως παράδειγμα κετιριζίνη, αποδείχθηκε ότι μια ελαφρά μεταβολική τροποποίηση του αρχικού μορίου επιτρέπει να ληφθεί ένα ποιοτικά νέο φαρμακολογικό παρασκεύασμα. Μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για να αποκτηθεί ένα νέο αντιισταμινικό, φεξοφεναδίνη, που δημιουργήθηκε με βάση τον τελικό φαρμακολογικώς δραστικό μεταβολίτη της τερφεναδίνης. Έτσι, η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ των αντιισταμινών III γενιάς είναι ότι είναι ενεργοί μεταβολίτες προηγούμενων αντιισταμινών. Το κύριο χαρακτηριστικό τους είναι η αδυναμία επηρεασμού του διαστήματος QT. Επί του παρόντος, τα παρασκευάσματα της τρίτης γενιάς αντιπροσωπεύονται από κετιριζίνη και φεξοφεναδίνη. Αυτά τα φάρμακα δεν διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ως εκ τούτου δεν ασκούν παρενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, τα σύγχρονα αντιισταμινικά έχουν μερικά σημαντικά πρόσθετα αντι-αλλεργικά αποτελέσματα: μειώνουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης (ICAM-1) και καταστέλλουν την επαγόμενη από ηωσινόφιλα έκκριση IL-8, GM-CSF και sICAM-1 από επιθηλιακά κύτταρα, μειώνουν τη σοβαρότητα του επαγόμενου από αλλεργιογόνα βρογχόσπασμου, μείωση του φαινομένου της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.

  III αντιισταμινικά: κετιριζίνη (ζιρτέκ), φεξοφεναδίνη (telfast).

  Με αυτόν τον τρόπο, τα αντιισταμινικά είναι αντιαλλεργικοί παράγοντες με πραγματικά αχρησιμοποίητες δυνατότητες. Οι κατευθυντήριες προσπάθειες έρευνας για την αύξηση της συγγένειας αυτών των ενώσεων για τους υποδοχείς Η1 αφενός και η επέκταση και ενίσχυση της ικανότητας αναστολής της λειτουργίας των κυττάρων-στόχων αφετέρου θα μας επιτρέψουν να κατανοήσουμε παραγωγικά την ιδέα των αντι-αλλεργικών πολυλειτουργικών φαρμάκων που μπορούν να υποκαταστήσουν τα γλυκοκορτικοστεροειδή ως φάρμακα με καλύτερα προφίλ ασφάλειας.

Ο καθηγητής L.A. Goryachkina
  RMAPO, Μόσχα

Για 60 χρόνια αντιισταμινικά (AGP)  που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ακόλουθων αλλεργικών νόσων:

• αλλεργική ρινίτιδα (εποχιακά και καθ 'όλη τη διάρκεια του έτους)
• αλλεργική επιπεφυκίτιδα
• αλλεργικές δερματικές παθήσεις (ατοπική δερματίτιδα, οξεία και χρόνια κνίδωση, οίδημα Quincke κ.λπ.)
• αλλεργικές αντιδράσεις στα τσιμπήματα εντόμων και στα τσιμπήματα
• την πρόληψη των επιπλοκών με το SIT και άλλους.

Οι προσπάθειες να χρησιμοποιηθούν τα πρόσφατα ληφθέντα αντιισταμινικά ευρύτερα από τα λογικά δικαιολογημένα δυσκολεύουν ακόμη και εκείνα τα φάρμακα των οποίων η αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία των ισταμινεργικών συμπτωμάτων είναι εξαιρετικά υψηλή.

Αλλεργικές ασθένειες, ειδικότερα, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπικό άσθμα, χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, ατοπική δερματίτιδα, συγκαταλέγονται στις πιο κοινές παθολογικές καταστάσεις στον άνθρωπο. Παρόλο που αυτές οι ασθένειες συνήθως δεν αποτελούν απειλή για τη ζωή, μπορούν ωστόσο να επηρεάσουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι αλλεργικές παθήσεις έχουν παρόμοια παθογένεια και, στην πραγματικότητα, μπορούν να θεωρηθούν ως τοπικές εκδηλώσεις συστηματικής αλλεργικής φλεγμονής. Η ισταμίνη είναι ένας από τους κύριους μεσολαβητές των αλλεργικών αντιδράσεων, επομένως, οι αναστολείς των υποδοχέων Η1 ισταμίνης παραμένουν τα μέσα επιλογής στη θεραπεία των αλλεργικών ασθενειών, ιδιαίτερα της ρινίτιδας και της χρόνιας κνίδωσης.