Η συντριπτική πλειοψηφία των φαρμάκων έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα αλλάζοντας τη δραστηριότητα των φυσιολογικών συστημάτων των κυττάρων που αναπτύχθηκαν στο σώμα κατά τη διάρκεια της εξέλιξης. Υπό την επίδραση μιας φαρμακευτικής ουσίας στο σώμα, κατά κανόνα, δεν δημιουργείται ένας νέος τύπος κυτταρικής δραστηριότητας αλλά μόνο το ποσοστό των διαφόρων φυσικών διεργασιών αλλάζει. Η αναστολή ή η διέγερση των φυσιολογικών διεργασιών οδηγεί σε μείωση ή ενίσχυση των αντίστοιχων λειτουργιών των ιστών του σώματος.
Τα φάρμακα μπορούν να δράσουν σε συγκεκριμένους υποδοχείς, ένζυμα, κυτταρικές μεμβράνες ή να αλληλεπιδρά άμεσα με κυτταρικές ουσίες. Οι μηχανισμοί δράσης των φαρμάκων μελετώνται λεπτομερώς κατά τη διάρκεια γενικής ή πειραματικής φαρμακολογίας. Παρακάτω παραθέτουμε μόνο μερικά παραδείγματα των κύριων μηχανισμών δράσης των ναρκωτικών.
Επίδραση σε συγκεκριμένους υποδοχείς. Οι υποδοχείς είναι μακρομοριακές δομές που είναι επιλεκτικά ευαίσθητες σε ορισμένες χημικές ενώσεις. Η αλληλεπίδραση των χημικών ουσιών με τον υποδοχέα οδηγεί στην εμφάνιση βιοχημικών και φυσιολογικών αλλαγών στο σώμα, οι οποίες εκφράζονται με συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα.
Φάρμακα τα οποία διεγείρουν άμεσα ή αυξάνουν τη λειτουργική δραστηριότητα των υποδοχέων ονομάζονται αγωνιστές και ουσίες που αναστέλλουν τη δράση συγκεκριμένων αγωνιστών ονομάζονται ανταγωνιστές. Ο ανταγωνισμός μπορεί να είναι ανταγωνιστικός και μη ανταγωνιστικός. Στην πρώτη περίπτωση, η φαρμακευτική ουσία ανταγωνίζεται έναν φυσικό ρυθμιστή (μεσολαβητή) για θέσεις πρόσδεσης σε συγκεκριμένους υποδοχείς. Ένας αποκλεισμός υποδοχέα που προκαλείται από ανταγωνιστικό ανταγωνιστή μπορεί να εξαλειφθεί με μεγάλες δόσεις αγωνιστή ή φυσικού μεσολαβητή.
Μια ποικιλία υποδοχέων διαιρείται με ευαισθησία σε φυσικούς μεσολαβητές και τους ανταγωνιστές τους. Για παράδειγμα, ευαίσθητοι στην ακετυλοχολίνη υποδοχείς ονομάζονται χολινεργικοί, ευαίσθητοι στην αδρεναλίνη υποδοχείς ονομάζονται αδρενεργικοί. Όσον αφορά την ευαισθησία στη μουσκαρίνη και τη νικοτίνη, οι χολινεργικοί υποδοχείς διαιρούνται σε ευαίσθητους σε μουσκαρίνο (μ-χολινεργικούς υποδοχείς) και ευαίσθητους στη νικοτίνη (ν-χολινεργικούς υποδοχείς). Οι Η-χολινεργικοί υποδοχείς είναι ετερογενείς. Διαπιστώνεται ότι η διαφορά τους έγκειται στην ευαισθησία σε διάφορες ουσίες. Υπάρχουν n-χολινεργικοί υποδοχείς που βρίσκονται στα γάγγλια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και οι η-χολινεργικοί υποδοχείς του πλεγμένου μυός. Διάφοροι υποτύποι αδρενεργικών υποδοχέων είναι γνωστοί, σημειωμένοι με τα ελληνικά γράμματα α1, α2, β1, β2.
Η Η1 και Η2 ισταμίνη, ντοπαμίνη, σεροτονίνη, οπιοειδές και άλλοι υποδοχείς απομονώνονται επίσης.
Επίδραση στην ενεργότητα των ενζύμων. Ορισμένα φάρμακα αυξάνουν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα συγκεκριμένων ενζύμων. Για παράδειγμα, η φυσοστιγμίνη και η νεοστιγμίνη μειώνουν τη δραστηριότητα της χολινεστεράσης, η οποία καταστρέφει την ακετυλοχολίνη, και δίνει αποτελέσματα που είναι χαρακτηριστικά της διέγερσης του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Οι αναστολείς μονοαμινοξειδάσης (iprazide, nialamide), οι οποίοι εμποδίζουν την καταστροφή της αδρεναλίνης, αυξάνουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Το φαινοβαρβιτάλη και η ζιξορίνη, αυξάνοντας τη δραστικότητα της γλυκουρονυλοτρανσφεράσης του ήπατος, μειώνουν το επίπεδο χολερυθρίνης στο αίμα.
Φυσικοχημική επίδραση στις κυτταρικές μεμβράνες. Η δραστηριότητα των κυττάρων των νευρικών και των μυϊκών συστημάτων εξαρτάται από τη ροή των ιόντων που καθορίζουν το διαμεμβρανικό ηλεκτρικό δυναμικό. Μερικά φάρμακα μεταβάλλουν τη μεταφορά ιόντων.
Έτσι αντιαρρυθμικά, αντισπασμωδικά φάρμακα, φάρμακα για γενική αναισθησία.
Άμεση χημική αλληλεπίδραση. Τα φάρμακα μπορούν να αλληλεπιδράσουν άμεσα με μικρά μόρια ή ιόντα μέσα στα κύτταρα. Για παράδειγμα, το αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (ΕϋΤΑ) δεσμεύει ισχυρά ιόντα μολύβδου. Η αρχή της άμεσης χημικής αλληλεπίδρασης βασίζεται στη χρήση πολλών αντίδοτων για χημική δηλητηρίαση. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η εξουδετέρωση του υδροχλωρικού οξέος με αντιόξινα.
Φαρμακοδυναμική
Μελετά το μηχανισμό δράσης των φαρμάκων, καθώς και τα βιοχημικά και φυσιολογικά τους αποτελέσματα. Τα καθήκοντά της περιλαμβάνουν περιγραφή των χημικών και φυσικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του φαρμάκου και του κυττάρου-στόχου, καθώς και το πλήρες φάσμα και τη σοβαρότητα των φαρμακολογικών επιδράσεών του. Η γνώση των φαρμακοδυναμικών προτύπων σάς επιτρέπει να επιλέξετε το σωστό φάρμακο. Οι φαρμακοδυναμικές μελέτες παρέχουν μια βαθύτερη κατανόηση της ρύθμισης των βιοχημικών και φυσιολογικών διαδικασιών στο σώμα (Katzung B.G., 1998. Lawrence D.R. et al., 2002).
Η δράση των περισσότερων φαρμάκων διαμεσολαβείται από τη σύνδεσή τους με τα μακρομόρια του σώματος. Μια αλλαγή στη λειτουργική κατάσταση αυτών των μακρομορίων, με τη σειρά τους, ενεργοποιεί μια αλυσίδα βιοχημικών και φυσιολογικών αντιδράσεων που μετατρέπονται σε φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Τα μακρομόρια με τα οποία αλληλεπιδρούν χημικά ονομάζονται υποδοχείς. Έτσι, οποιαδήποτε λειτουργικά ενεργά μακρομόρια μπορούν να χρησιμεύσουν ως υποδοχείς για φάρμακα. Από τη δήλωση αυτή προκύπτουν πολλές σημαντικές συνέπειες. Πρώτον, με τη βοήθεια ναρκωτικών, μπορείτε να αλλάξετε την ταχύτητα οποιασδήποτε φυσιολογικής διαδικασίας στο σώμα. Δεύτερον, τα ναρκωτικά αλλάζουν μόνο τις φυσικές φυσιολογικές λειτουργίες του κυττάρου, χωρίς να του προσδίδουν νέες ιδιότητες.
Υποδοχείς
Οι περισσότεροι υποδοχείς είναι πρωτεΐνες. Αυτοί είναι υποδοχείς ορμονών, αυξητικών παραγόντων, μεσολαβητών, πρωτεϊνών που εμπλέκονται στις σημαντικότερες μεταβολικές και ρυθμιστικές αντιδράσεις (διυδροφολική ρεδουκτάση, ακετυλοχολινεστεράση), πρωτεΐνες μεταφοράς (Να +, Κ + -ΑΤΡάση), δομικές πρωτεΐνες (τουμπουλίνη). Τα κυτταρικά συστατικά διαφορετικής χημικής φύσης, όπως τα νουκλεϊνικά οξέα, με τα οποία αλληλεπιδρούν οι αντικαρκινικοί παράγοντες, μπορούν επίσης να δράσουν ως υποδοχείς.
Οι υποδοχείς ενδογενών ρυθμιστικών παραγόντων - ορμόνες, μεσολαβητές κλπ., Έχουν φαρμακολογική σημασία. Αυτοί οι υποδοχείς χρησιμεύουν ως στόχοι για πολλά φάρμακα, που δρουν συνήθως επιλεκτικά λόγω της υψηλής εξειδίκευσης των υποδοχέων για ενδογενείς συνδετήρες. Φάρμακα τα οποία, μετά τη σύνδεση με τον υποδοχέα, αναπαράγουν το φυσιολογικό αποτέλεσμα του ενδογενούς προσδέματος, ονομάζονται αγωνιστές ή διεγερτικά. Φάρμακα που δεν προκαλούν αυτό το αποτέλεσμα, αλλά αναστέλλουν τη σύνδεση ενδογενών προσδεμάτων, ονομάζονται ανταγωνιστές ή αναστολείς. Ουσίες των οποίων η επίδραση είναι λιγότερο έντονη από την επίδραση των αγωνιστών ονομάζονται μερικοί αγωνιστές. Παρασκευάσματα που σταθεροποιούν τον υποδοχέα σε απενεργοποιημένη διαμόρφωση ταξινομούνται ως αντίστροφοι αγωνιστές.
Διαρθρωτική και λειτουργική εξάρτηση
Η χημική δομή του φαρμάκου καθορίζει μάλλον άκαμπτα τη συνάφεια του με τους υποδοχείς και την εσωτερική δραστηριότητα. Μία μικρή αλλαγή στη χημική δομή μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τις φαρμακολογικές ιδιότητες.
Η σύνθεση νέων φαρμάκων βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε αυτό. Δεδομένου ότι η χημική τροποποίηση δεν επηρεάζει απαραίτητα όλες τις φαρμακολογικές ιδιότητες εξίσου, είναι δυνατόν να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου, να αυξηθεί η εκλεκτικότητα του και να βελτιωθούν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Για παράδειγμα, πολλοί ανταγωνιστές ορμονών και μεσολαβητών που χρησιμοποιούνται στην κλινική συντίθενται με χημική τροποποίηση ενδογενών ουσιών.
Σημεία εφαρμογής φαρμάκων
Δεδομένου ότι η επίδραση των φαρμάκων προκαλείται από τους υποδοχείς, το σημείο εφαρμογής του φαρμάκου προσδιορίζεται όχι μόνο από τα χαρακτηριστικά της κατανομής του, αλλά και από τον εντοπισμό των υποδοχέων και τα φαρμακολογικά αποτελέσματα εξαρτώνται από τη λειτουργική σημασία αυτών των υποδοχέων. Οι φαρμακολογικές επιδράσεις των φαρμάκων των οποίων οι υποδοχείς είναι κοινές σε πολλά όργανα και ιστούς ποικίλλουν. Εάν αυτοί οι υποδοχείς εκτελούν μια λειτουργία ζωτικής σημασίας για τα κύτταρα, δεν είναι μόνο δύσκολο να χρησιμοποιηθεί το φάρμακο για θεραπευτικούς σκοπούς, αλλά και δεν είναι ασφαλές. Παρόλα αυτά, τέτοια φάρμακα μπορεί να έχουν μεγάλη κλινική σημασία. Έτσι, οι καρδιακές γλυκοσίδες, που χρησιμοποιούνται ευρέως στην καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβάλλουν τη μεταφορά ιόντων μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, από την οποία εξαρτάται η ζωτική δραστηριότητα του κυττάρου. Έχουν περιορισμένη θεραπευτική περιοχή και είναι πολύ τοξικά. Ένα άλλο παράδειγμα είναι οι αντικαρκινικοί παράγοντες. Εάν οι υποδοχείς με τους οποίους αλληλεπιδρά το φάρμακο υπάρχουν σε λίγους μόνο τύπους διαφοροποιημένων κυττάρων, το αποτέλεσμα είναι πιο επιλεκτικό. Αυτά τα φάρμακα μπορεί να έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, αλλά ακόμα, αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι τοξικά εάν οι υποδοχείς τους εκτελούν ζωτική λειτουργία. Ορισμένα βιολογικά δηλητήρια (αλλαντική τοξίνη κ.λπ.) δρουν με παρόμοιο τρόπο. Επιπλέον, ακόμη και αν η άμεση φαρμακολογική επίδραση είναι επιλεκτική, οι συνέπειές της μπορεί να είναι πιο διαφορετικές.
Ενδογενείς ρυθμιστικοί παράγοντες υποδοχέα
Ο όρος υποδοχέας αναφέρεται σε οποιοδήποτε μακρομοριακό συστατικό ενός κυττάρου με το οποίο δεσμεύεται ένα φάρμακο. Ένας από τους σημαντικότερους υποδοχείς φαρμάκων είναι οι κυτταρικές πρωτεΐνες, οι οποίες χρησιμεύουν ως υποδοχείς για τους ενδογενείς ρυθμιστικούς παράγοντες - ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες, μεσολαβητές. Με δέσμευση στον ενδογενή συνδέτη, οι υποδοχείς μεταδίδουν το σήμα από αυτό στο κύτταρο στόχο.
Από τον υποδοχέα, το σήμα φθάνει στους κυτταρικούς στόχους (πρωτεΐνες τελεστές) απευθείας ή μέσω ενδιάμεσων σηματοδοτικών μορίων - μετασχηματιστών πρωτεϊνών. Οι υποδοχείς, οι μετασχηματιστές πρωτεΐνης και οι πρωτεΐνες τελεστές σχηματίζουν το σύστημα υποδοχέα-τελεστή. Η πλησιέστερη πρωτεΐνη τελεστή στην αλυσίδα μετάδοσης σήματος συχνά δεν είναι τερματικός τελεστής (που επηρεάζει άμεσα τις κυτταρικές λειτουργίες), αλλά ένα ένζυμο ή πρωτεΐνη μεταφοράς που εμπλέκεται στο σχηματισμό, τη μεταφορά ή την αδρανοποίηση ενός δεύτερου μεσολαβητή - ενός ιόντος ή ενός μικρού μορίου. Ο δεύτερος διαμεσολαβητής, με τη σειρά του, μεταφέρει πληροφορίες σε ποικίλους ενδοκυτταρικούς στόχους, εξασφαλίζοντας την ταυτόχρονη απόκριση τους σε ένα σήμα από έναν δέκτη.
Οι υποδοχείς, οι μετατρεπτικές πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες τελεστές όχι μόνο μεταδίδουν πληροφορίες. Επίσης, συντονίζουν τα σήματα από διαφορετικούς συνδέτες, αφενός, και όλα αυτά τα σήματα με μεταβολικές διεργασίες στο κύτταρο, από την άλλη.
Ενεργώντας ως καταλύτες, οι υποδοχείς ενισχύουν το βιολογικό σήμα. Λόγω αυτής της σημαντικής ιδιότητας, χρησιμεύουν ως άριστοι στόχοι για φάρμακα. Ωστόσο, οι ενισχυτές σήματος δεν είναι μόνο υποδοχείς με ενζυμική δραστηριότητα, αλλά όλοι οι γνωστοί υποδοχείς. Πράγματι, όταν ένα μόριο προσδέματος συνδέεται με έναν υποδοχέα συζευγμένο με ένα δίαυλο ιόντων, πολλά ιόντα περνούν διαμέσου αυτού. Το ίδιο ισχύει για τους υποδοχείς των στεροειδών ορμονών: ένα μόριο ορμόνης ενεργοποιεί τη μεταγραφή πολλών αντιγράφων mRNA, βάσει των οποίων συντίθενται πολλά μόρια πρωτεΐνης.
Ανάλογα με τη δομή και τον μηχανισμό δράσης, οι υποδοχείς των βιολογικά δραστικών ουσιών χωρίζονται σε διάφορες κατηγορίες. Ο αριθμός των κατηγοριών αυτών είναι μικρός.
Ενζυματικοί υποδοχείς
Η μεγαλύτερη ομάδα υποδοχέων με ενζυματική δραστηριότητα είναι οι υποδοχείς μεμβράνης με τη δική τους δραστικότητα πρωτεϊνικής κινάσης. Φωσφορυλιώνουν μια ποικιλία πρωτεϊνών τελεστών που βρίσκονται στο εσωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης. Ως αποτέλεσμα, η λειτουργία αυτών των πρωτεϊνών ή η αλληλεπίδρασή τους με άλλες πρωτεΐνες αλλάζει.
Υπάρχει μια άλλη κατηγορία υποδοχέων με δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης - αυτοί είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεϊνικές κινάσες. Χωρίς ενδοκυτταρικό καταλυτικό τομέα, αλλά όταν αλληλεπιδρούν με έναν αγωνιστή, δεσμεύουν ή ενεργοποιούν ενδοκυτταρικές πρωτεϊνικές κινάσες στην εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης. Αυτοί είναι υποδοχείς για νευροτροφικούς παράγοντες και υποδοχείς αναγνώρισης αντιγόνου για Τ και Β λεμφοκύτταρα που αποτελούνται από διάφορες υπομονάδες. Οι τελευταίες αλληλεπιδρούν επίσης με φωσφορικές φωσφοτυροσίνη. Η λειτουργία άλλων υποδοχέων που δεν έχουν ενδοκυτταρική περιοχή τελεστή μπορεί να μεσολαβείται από μερικές άλλες πρωτεΐνες τελεστές.
Άλλοι υποδοχείς με τη δική τους ενζυμική δραστικότητα έχουν παρόμοια δομή. Αυτοί περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, υποδοχείς με τη δική τους δραστικότητα φωσφατάσης φωσφοτυροσίνης: ο εξωκυτταρικός τους τομέας είναι παρόμοιος σε αλληλουχία αμινοξέων με μόρια προσκόλλησης. Για πολλούς υποδοχείς με τη δική τους δραστικότητα φωσφατάσης φωσφοτυροσίνης, οι ενδογενείς συνδετήρες δεν είναι γνωστοί. Ωστόσο, σύμφωνα με γενετικές και βιοχημικές μελέτες που διεξάγονται σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, η ενζυματική δραστικότητα αυτών των υποδοχέων παίζει σημαντικό ρόλο. Ο ενδοκυτταρικός τομέας των κολπικών υποδοχέων νατριουρητικής ορμόνης, άλλων NUPs, καθώς και των υποδοχέων γουανιλίνης, έχει τη δική του δράση γουανυλική κυκλάση και συνθέτει cGMP, η οποία δρα ως ένας δεύτερος μεσολαβητής. Ίσως υπάρχουν και άλλοι υποδοχείς με τη δική τους ενζυματική δραστηριότητα.
Υποδοχείς συζευγμένοι με κανάλι ιόντων
Οι υποδοχείς μερικών μεσολαβητών συνδέονται άμεσα με τους διαύλους ιόντων, όταν αλληλεπιδρούν με ένα πρόσδεμα, περνούν εκλεκτικά ορισμένα ιόντα μέσω της κυτταρικής μεμβράνης (χημικά ευαίσθητα κανάλια, κανάλια ιοντοτροπικού υποδοχέα, ιοντοτροπικοί υποδοχείς).
Υποδοχείς συζευγμένους με Ο-πρωτεΐνη
Αυτή είναι μια αρκετά μεγάλη κατηγορία υποδοχέων που αλληλεπιδρούν με τους τελεστές μέσω πρωτεϊνών G (πρωτεΐνες που χρησιμοποιούν την υποκατάσταση διφωσφορικής γουανίνης (GDF) για τριφωσφορική γουανίνη (GTP) .Αυτές περιλαμβάνουν υποδοχείς για πολλές βιογενείς αμίνες, μόρια σηματοδότησης λιπιδίων (ιδιαίτερα εικοσανοειδή) και οι πρωτεϊνικοί προσδέτες.Τα ένζυμα (αδενυλική κυκλάση, φωσφολιπάση C) και τα κανάλια μεμβράνης καλίου και ασβεστίου δρουν ως τελεστές.Ο μεγάλος αριθμός και ο σημαντικός φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων συζευγμένων με Ο-πρωτεΐνες τις καθιστά εξαιρετικές. τους στόχους μου για τα ναρκωτικά: περίπου τα μισά από τα φάρμακα που συνταγογραφούνται από τους γιατρούς (εξαιρουμένων των αντιβιοτικών) δρουν σε αυτούς τους υποδοχείς.
Ένα κύτταρο μπορεί να μεταφέρει έως και 20 υποδοχείς στην επιφάνεια του, κάθε ένα από τα οποία αλληλεπιδρά επιλεκτικά με έναν ή περισσότερους τύπους πρωτεϊνών G (διαφέρουν σε διαφορετικούς τύπους α-υπομονάδων). Η α-υπομονάδα είναι ικανή να αλληλεπιδράσει με μία ή περισσότερες πρωτεΐνες τελεστή, πράγμα που σας επιτρέπει να συντονίζετε σήματα από υποδοχείς διαφορετικών προσδεμάτων χρησιμοποιώντας μία G-πρωτεΐνη. Από την άλλη πλευρά, ένας μοναδικός υποδοχέας μπορεί να ενεργοποιήσει αρκετούς μηχανισμούς ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος, ενεργοποιώντας αρκετούς τύπους πρωτεϊνών G και να δράσει σε διαφορετικές πρωτεΐνες τελεστή μέσω της ίδιας α-υπομονάδας. Ένα τέτοιο περίπλοκο σύστημα απόκλισης και σύγκλισης των σημάτων παρέχει ευέλικτη ρύθμιση των κυτταρικών λειτουργιών (Ross, 1992).
Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς
Οι υποδοχείς στεροειδών και θυρεοειδικών ορμονών, καλσιτριόλης και ρετινοειδών είναι διαλυτές ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες δέσμευσης DNA που ρυθμίζουν τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων (Mangelsdorf et al., 1994). Αυτοί οι υποδοχείς ανήκουν στην υπεροικογένεια ρυθμιστών μεταγραφής που είναι ευαίσθητοι σε προσδέματα. Η λειτουργία των μεταγραφικών παραγόντων ρυθμίζεται από φωσφορυλίωση, αλληλεπίδραση με κυτταρικές πρωτεΐνες, μεταβολίτες και άλλα ρυθμιστικά συστατικά του κυττάρου.
Δεύτερα ενδιάμεσα συστήματα
Τα δευτερεύοντα ενδιάμεσα συστήματα εμπλέκονται επίσης στην ενσωμάτωση εξωτερικών σημάτων. Αν και υπάρχουν πολύ πιο γνωστοί υποδοχείς και μόρια σηματοδότησης πρωτεΐνης από τους δευτερεύοντες διαμεσολαβητές, οι τελευταίοι εμπλέκονται σε πολλές οδούς εντός της μετάδοσης του κυτταρικού σήματος. Οι πλέον μελετημένοι δεύτεροι ενδιάμεσοι περιλαμβάνουν cAMP, cGMP, Ca2 +, IF3 (τριφωσφορική ινοσιτόλη), DAG (διακυλογλυκερόλη), ΝΟ. Αυτή η ομάδα ετερογενών ενώσεων αυξάνεται διαρκώς. Οι δεύτεροι μεσολαβητές αλληλεπιδρούν άμεσα (μεταβάλλοντας τον μεταβολισμό του άλλου) ή έμμεσα (ενεργώντας στους ίδιους ενδοκυτταρικούς στόχους). Η λειτουργία των δεύτερων διαμεσολαβητών, καθώς και η ρύθμιση του σχηματισμού τους (ή απελευθέρωσης), διάσπασης και απέκκρισης από το κύτταρο, θεωρείται βολικά με το παράδειγμα της cAMP. Αυτός ο δεύτερος μεσολαβητής συντίθεται υπό την επίδραση της αδενυλικής κυτταράσης κατά την ενεργοποίηση πολλών υποδοχέων συζευγμένων με Ο-πρωτεΐνες. Η πρωτεΐνη G ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, η πρωτεΐνη GI αναστέλλει.
Υπάρχουν τουλάχιστον 10 ισόμορφες ισομορφές αδενυλικής κυκλοτάσης που διαφέρουν στους μηχανισμούς ρύθμισης της δραστηριότητας.
Κατά κανόνα, το cAMP ενεργοποιεί τις πρωτεϊνικές κινάσες Α (cAMP-εξαρτώμενες πρωτεϊνικές κινάσες), μια μικρή ομάδα σχετικών πρωτεϊνών. Αυτές οι πρωτεϊνικές κινάσες, με τη σειρά τους, φωσφορυλιώνουν όχι μόνο τους τελικούς ενδοκυτταρικούς στόχους (ένζυμα, πρωτεΐνες μεταφοράς), αλλά και άλλες πρωτεϊνικές κινάσες και άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Οι τελευταίοι περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, παράγοντες μεταγραφής. Αυτές είναι υπεύθυνες για τη ρύθμιση της γονιδιακής μεταγραφής με τη μεσολάβηση της cAMP, παρέχοντας καθυστερημένη κυτταρική απόκριση στο σήμα. Εκτός από την ενεργοποίηση των πρωτεϊνικών κινασών, η cAMP δρα άμεσα πάνω σε κανάλια κατιονικής μεμβράνης, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο, ειδικότερα, στη λειτουργία των νευρώνων. Έτσι, το σήμα από την cAMP προκαλεί μια αλυσίδα βιοχημικών μεταβολών στο κύτταρο στόχο.
Ασβέστιο Ένας άλλος καλά μελετημένος δεύτερος μεσολαβητής είναι το ενδοκυτταρικό Ca2 +. Τα ιόντα Ca2 + εισέρχονται στο κυτταρόπλασμα με διάφορους τρόπους: κατά μήκος των διαύλων μεμβράνης (εξαρτώμενων από πρωτεΐνες G, εξαρτώμενες από την τάση, ρυθμιζόμενες από το Κ + ή Ca-Ca2 +), καθώς επίσης μέσω διαύλων που βρίσκονται σε ειδικές περιοχές του ενδοπλασματικού δικτύου και ανοίγουν υπό τη δράση IF 3 και στους σκελετικούς μύες ως αποτέλεσμα της αποπόλωσης της μεμβράνης. Η απομάκρυνση του ασβεστίου από το κυτοσολικό πλάσμα συμβαίνει με δύο τρόπους: απορροφάται από το ενδοπλασματικό δίκτυο ή εκκρίνεται από το κύτταρο. Το Ca2 + μεταδίδει σήματα σε έναν πολύ μεγαλύτερο αριθμό πρωτεϊνών από τα cAMP - ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των κυττάρων, τις πρωτεϊνικές κινάσες, τις πρωτεΐνες δέσμευσης ασβεστίου. Οι τελευταίες αλληλεπιδρούν με άλλους τελικούς και ενδιάμεσους τελεστές.
Ρύθμιση υποδοχέα
Οι υποδοχείς όχι μόνο ελέγχουν φυσιολογικές και βιοχημικές λειτουργίες, αλλά και χρησιμεύουν ως αντικείμενα ρύθμισης. Αυτή η ρύθμιση εκτελείται στο επίπεδο σύνθεσης και αποσύνθεσης των μακρομορίων τους, μέσω του σχηματισμού ομοιοπολικών δεσμών με άλλα μόρια, της αλληλεπίδρασης με ρυθμιστικές πρωτεΐνες και της κίνησης των υποδοχέων. Η μετατροπή των πρωτεϊνών και των πρωτεϊνών τελεστές υπόκεινται επίσης σε ρύθμιση. Τα ρυθμιστικά σήματα μπορούν να προέρχονται από διαδρομές ενδοκυτταρικής μετάδοσης που ενεργοποιούνται με διέγερση του ίδιου του υποδοχέα (μέσω μηχανισμού ανάδρασης), καθώς και από άλλους υποδοχείς (άμεσα ή έμμεσα).
Η μακροχρόνια διέγερση των υποδοχέων φαρμάκων οδηγεί συνήθως σε μείωση της αντίδρασης σε αυτό - στην ίδια συγκέντρωση, το φάρμακο προκαλεί μια λιγότερο έντονη επίδραση. Αυτό το φαινόμενο, που ονομάζεται απευαισθητοποίηση, ανθεκτικότητα και εθισμός, παίζει σημαντικό ρόλο στην κλινική πρακτική: για παράδειγμα, με παρατεταμένη χρήση β-αδρενεργικών αγωνιστών για τη θεραπεία ασθενών με AD, η σοβαρότητα της αντίδρασης σε αυτά τα φάρμακα μειώνεται.
Η ομολογική απευαισθητοποίηση εφαρμόζεται μόνο στους διεγερμένους υποδοχείς και είναι ειδικός για τον συνδέτη. Με ετερόλογη απευαισθητοποίηση, μειώνεται η σοβαρότητα της αντίδρασης σε άλλους συνδετήρες, οι υποδοχείς των οποίων δρουν μέσω της ίδιας οδού μετάδοσης ενδοκυτταρικού σήματος. Στην πρώτη περίπτωση, η αρνητική ανάδραση παρέχεται από την επίδραση στον ίδιο τον υποδοχέα (φωσφορυλίωση, πρωτεόλυση, μειωμένη σύνθεση), στη δεύτερη περίπτωση, εκτός από τον υποδοχέα, μπορεί να επηρεάσει άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μετάδοση ενδοκυτταρικού σήματος.
Αντίθετα, αν οι υποδοχείς δεν διεγείρονται για μεγάλο χρονικό διάστημα, η ευαισθησία τους σε αγωνιστές αυξάνεται (για παράδειγμα, με παρατεταμένη θεραπεία με β-αδρενοπροστατευτικό προπρονολόλη, αυξάνεται η ευαισθησία των β-αδρενεργικών υποδοχέων σε β-αδρενεργικούς παράγοντες).
Διαταραχές οφειλόμενες σε εξασθενημένη λειτουργία των υποδοχέων
Εκτός από μεμονωμένες διαφορές στην ευαισθησία φαρμάκου, υπάρχουν ασθένειες που προκαλούνται από δυσλειτουργία ορισμένων συστατικών του μηχανισμού της ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος από τον υποδοχέα στον τελεστή. Με την απώλεια της λειτουργίας των εξειδικευμένων υποδοχέων, οι φαινοτυπικές εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι περιορισμένες (για παράδειγμα, με τη γονιμοποίηση των όρχεων που σχετίζεται με γενετική απουσία ή δομικές ανωμαλίες των υποδοχέων ανδρογόνων). Εάν παραβιαστεί ένας πιο καθολικός μηχανισμός μέσα στη μετάδοση του κυτταρικού σήματος, τα συμπτώματα της ασθένειας είναι πιο ποικίλα, όπως για παράδειγμα με μυασθένεια gravis και ορισμένες μορφές σακχαρώδους διαβήτη ανθεκτικών στην ινσουλίνη, που προκαλούνται αντίστοιχα από αυτοάνοσες δυσλειτουργίες Ν-χολινεργικών υποδοχέων και υποδοχέων ινσουλίνης. Τα ελαττώματα σε οποιοδήποτε συστατικό που εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος από πολλούς υποδοχείς οδηγούν σε πολλαπλές ενδοκρινικές διαταραχές. Ένα παράδειγμα είναι η ετερόζυγη μορφή ανεπάρκειας πρωτεΐνης G που ενεργοποιεί αδενυλική κυκλάση σε όλα τα κύτταρα (Spiegel and Weinstein, 1995). Μια ομόζυγη μορφή ανεπάρκειας αυτής της πρωτεΐνης είναι πιθανό να οδηγήσει σε θάνατο.
Οι διαταραχές στη δομή ή τον εντοπισμό υποδοχέων μπορεί να εκδηλωθούν ως εξασθενημένη ή ενισχυμένη αντίδραση στο φάρμακο, καθώς και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι μεταλλάξεις που κωδικοποιούν υποδοχείς γονιδίων είναι ικανές να αλλάξουν τόσο την ανταπόκριση σε μία μόνο χρήση του φαρμάκου όσο και την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας. Για παράδειγμα, ένα ελάττωμα των β-αδρενεργικών υποδοχέων που είναι υπεύθυνο για τη χαλάρωση των λείων μυών των βρόγχων και τη ρύθμιση της αντίστασης των αεραγωγών επιδεινώνει τη μείωση της ευαισθησίας αυτών των υποδοχέων σε β-αδρενεργικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με AD. Καθώς οι μεταλλάξεις που είναι υπεύθυνες για την εξασθενημένη λειτουργία του υποδοχέα ταυτοποιούνται και τα αντίστοιχα γονίδια κλωνοποιούνται, θα είναι δυνατόν να αναπτυχθούν μέθοδοι θεραπείας τέτοιων ασθενειών.
Ταξινόμηση υποδοχέα
Παραδοσιακά, οι υποδοχείς φαρμάκων έχουν ταυτοποιηθεί και ταξινομηθεί με βάση τα αποτελέσματα και τη σχετική δραστικότητα εκλεκτικών αγωνιστών (διεγερτικών) και ανταγωνιστών (αναστολέων) που δρουν σε αυτούς τους υποδοχείς. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα της ακετυλοχολίνης, τα οποία αναπαράγονται όταν αλληλεπιδρούν με τους χολινεργικούς υποδοχείς του αλκαλοειδούς της μουσκαρίνας και εμποδίζονται από την ατροπίνη, ονομάζονται μουσκαρινικά φαινόμενα και τα αποτελέσματα που αναπαράγονται όταν αλληλεπιδρούν με τους χολινεργικούς υποδοχείς της νικοτίνης καλούνται νικοτινικά αποτελέσματα. Οι υποδοχείς που μεσολαβούν στις επιδράσεις της μουσκαρίνης και της νικοτίνης καλούνται Μ και Ν χολινεργικοί υποδοχείς, αντίστοιχα. Παρόλο που μια τέτοια ταξινόμηση συνήθως δεν αντικατοπτρίζει το μηχανισμό δράσης των ναρκωτικών, είναι βολικό να συστηματοποιηθούν τα αποτελέσματά τους. Πράγματι, ο ισχυρισμός ότι ένα φάρμακο διεγείρει υποδοχείς ορισμένου τύπου, ταυτόχρονα καθορίζει το φάσμα των επιδράσεων αυτού του φαρμάκου και των ουσιών που ενισχύουν ή εξασθενίζουν αυτές τις επιδράσεις. Ωστόσο, η εγκυρότητα τέτοιων ισχυρισμών μπορεί να αλλάξει με την αναγνώριση νέων τύπων και υποτύπων υποδοχέων, την ανακάλυψη πρόσθετων μηχανισμών δράσης φαρμάκων ή προηγουμένως άγνωστων παρενεργειών.
Υποτύποι υποδοχέα
Με την εμφάνιση μιας συνεχώς αυξανόμενης ποικιλίας εξαιρετικά επιλεκτικών φαρμάκων, κατέστη σαφές ότι προηγουμένως γνωστοί τύποι υποδοχέων χωρίζονται σε πολλούς υποτύπους. Οι μέθοδοι μοριακής κλωνοποίησης έχουν γίνει σημαντική βοήθεια στη μελέτη νέων υποτύπων υποδοχέων και η παρασκευή ανασυνδυασμένων υποδοχέων έχει διευκολύνει τη δημιουργία φαρμάκων που επιδρούν επιλεκτικά σε αυτούς τους υποδοχείς. Διαφορετικοί αλλά σχετικοί υπότυποι υποδοχέων συχνά (αν και όχι πάντα) αλληλεπιδρούν με διαφορετικούς αγωνιστές και ανταγωνιστές. Οι υποδοχείς για τους οποίους δεν έχουν ταυτοποιηθεί επιλεκτικοί αγωνιστές ή ανταγωνιστές, συνήθως δεν ανήκουν σε έναν μόνο υποτύπο, αλλά σε ισομορφές του ίδιου υποδοχέα. Οι ξεχωριστοί υποτύποι μπορεί επίσης να διαφέρουν στους μηχανισμούς ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος. Οι χολινεργικοί υποδοχείς ΜΙ και Μ3, για παράδειγμα, δρουν μέσω της πρωτεΐνης Gq, η οποία ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση C, προκαλεί έμμεσα την απελευθέρωση Ca2 + από ενδοκυτταρικές αποθήκες και τους χολινεργικούς υποδοχείς Μ2 και Μ4 διαμέσου της πρωτεΐνης Gi, η οποία αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση. Ταυτόχρονα, η κατανομή των υποδοχέων σε τύπους και υποτύπους συχνά καθορίζεται όχι από τον μηχανισμό δράσης, αλλά από μια τυχαία επιλογή ή βασίζεται σε καθιερωμένες ιδέες. Έτσι, οι α 1, α 2 και β-αδρενεργικοί υποδοχείς διαφέρουν ως προς την ανταπόκριση στα φάρμακα και στη μετάδοση σήματος (ενεργοποιούν τις πρωτεΐνες G i, G q και G s αντίστοιχα), αν και οι α και β αδρενεργικοί υποδοχείς είναι διαφορετικών τύπων, και α1- και α2-αδρενεργικούς υποδοχείς - σε διαφορετικούς υποτύπους του ίδιου τύπου. Οι ισομορφές των α1-αδρενοϋποδοχέων α 1Α, α 1 Β και α 1D διαφέρουν ελάχιστα στις βιοχημικές τους ιδιότητες. το ίδιο είναι χαρακτηριστικό των υποτύπων ισομορφάσης των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β1, β2 και β3).
Οι διαφορές μεταξύ των υποτύπων υποδοχέων χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία υψηλής επιλεκτικής δράσης φαρμάκων, για παράδειγμα φαρμάκων που έχουν διαφορετικές επιδράσεις στον ίδιο ιστό λόγω της δέσμευσης σε υποτύπους υποδοχέα που διαφέρουν στους μηχανισμούς ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος. Επιπλέον, τα φάρμακα μπορούν να στοχεύουν επιλεκτικά συγκεκριμένα κύτταρα ή ιστούς που εκφράζουν υποδοχείς ενός υποτύπου. Όσο μεγαλύτερη είναι η εκλεκτικότητα των φαρμάκων (σε σχέση με έναν συγκεκριμένο ιστό ή σε σχέση με ένα ορισμένο αποτέλεσμα), τόσο πιο ευνοϊκή είναι η αναλογία των οφελών και των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων.
Χρησιμοποιώντας μοριακές γενετικές μεθόδους, έχουν ανακαλυφθεί όχι μόνο διαφορετικές ισομορφές υποδοχέων, αλλά και γονίδια που κωδικοποιούν νέους, προηγουμένως άγνωστους υποδοχείς. Πολλοί από αυτούς τους υποδοχείς έχουν ήδη αντιστοιχιστεί σε μία ή άλλη γνωστή κατηγορία και η λειτουργία τους έχει μελετηθεί χρησιμοποιώντας τα αντίστοιχα προσδέματα. Ωστόσο, δεν έχουν βρεθεί ακόμη προσδέματα για ορισμένους υποδοχείς.
Η ανακάλυψη πολλών ισομορφών του ίδιου υποδοχέα που κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια (ειδικά εάν οι ισομορφές δεν διαφέρουν στους μηχανισμούς ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος και αλληλεπιδρούν με τους ίδιους ενδογενείς προσδέτες) επιτρέπει την ανεξαρτησία της έκφρασης υποδοχέων σε διαφορετικά κύτταρα σύμφωνα με τις ανάγκες του σώματος σε διαφορετικά γονίδια ηλικίας.
Δράση με φάρμακο που δεν προκαλείται από υποδοχείς
Δεν είναι όλα τα φάρμακα που δρουν μέσω των μακρομοριακών δομών - υποδοχέων. Ορισμένα φάρμακα αλληλεπιδρούν με μικρά μόρια ή ιόντα που υπάρχουν στο σώμα κανονικά ή σε μία ή την άλλη παθολογική κατάσταση. Έτσι, τα αντιόξινα εξουδετερώνουν το υδροχλωρικό οξύ στο στομάχι. Το Mesna (ένα φάρμακο που εκκρίνεται ταχέως από τα νεφρά και εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες) δεσμεύεται στους ενεργούς μεταβολίτες ορισμένων αντικαρκινικών φαρμάκων, μειώνοντας τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από την ουροφόρο οδό. Ορισμένες βιολογικά ανενεργές ουσίες (για παράδειγμα μαννιτόλη) μπορούν να εισαχθούν σε ποσότητες επαρκείς για να αυξήσουν την ωσμωτικότητα των βιολογικών υγρών και έτσι να αλλάξουν την κατανομή των εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών υγρών. Με τη βοήθεια αυτών των ουσιών είναι δυνατόν να αυξήσουν τη διούρηση, να αυξήσουν το bcc, να εξαλείψουν το εγκεφαλικό οίδημα. Επιπλέον, χρησιμοποιούνται ως καθαρτικά.
Ορισμένα φάρμακα μπορούν να ενσωματωθούν στα συστατικά του κυττάρου και να αλλάξουν τις λειτουργίες τους λόγω δομικών ομοιότητων με τις ουσίες που αποτελούν αυτά τα συστατικά. Για παράδειγμα, ανάλογα των πουρινών και των πυριμιδινών εισάγονται σε νουκλεϊνικά οξέα και χρησιμοποιούνται ως αντιιικοί και αντικαρκινικοί παράγοντες.
Α.Ρ. Viktorov "Κλινική Φαρμακολογία"
Κατά κανόνα, ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων βασίζεται στην ικανότητά τους να προκαλούν σύνθετες βιοχημικές ή / και βιοφυσικές διεργασίες που τελικά μεταβάλλουν ή / και βελτιστοποιούν τη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου στόχου.
Τα φάρμακα μπορούν να ασκήσουν δράση κατά των οργάνων και / ή των κυττάρων στόχων με:
Άμεση χημική αλληλεπίδραση.
Φυσικοχημική αλληλεπίδραση στην κυτταρική μεμβράνη.
Ενέργειες σε εξειδικευμένα ένζυμα.
Ενέργειες σχετικά με τα ρυθμιστικά γονίδια.
Δράσεις σε συγκεκριμένους υποδοχείς.
Άμεση χημική αλληλεπίδραση LS. Αυτός ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων είναι αρκετά σπάνιος και μπορεί να πραγματοποιηθεί εκτός του κυττάρου, για παράδειγμα, στον αυλό του στομάχου ή των εντέρων. Η ουσία του έγκειται στο γεγονός ότι τα φάρμακα εισέρχονται σε μια άμεση χημική αντίδραση με μόρια και / ή ιόντα που σχηματίζονται στο σώμα σε φυσιολογική κατάσταση όταν συμβαίνει παθολογική κατάσταση. Ένα παράδειγμα άμεσης χημικής αλληλεπίδρασης είναι η χημική αντίδραση της εξουδετέρωσης του υδροχλωρικού οξέος του στομάχου κατά τη λήψη αντιόξινων φαρμάκων (βλ. Τ. 2, σελ. 112).
Φυσικοχημική αλληλεπίδραση φαρμάκων στη κυτταρική μεμβράνη. Μία από τις κύριες λειτουργίες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης είναι η εφαρμογή της ανταλλαγής ιόντων μεταξύ του κυτταροπλάσματος και του εξωκυτταρικού περιβάλλοντος. Η ανταλλαγή ιόντων διαμεμβράνης μπορεί επίσης να λάβει χώρα μέσω ειδικών διαμεμβρανικών διαύλων ιόντων που εξαρτώνται από την τάση - νάτριο, κάλιο, ασβέστιο, χλώριο κ.λπ. Ορισμένα φάρμακα, φθάνοντας στην κυτταρική μεμβράνη, αλληλεπιδρούν με αυτά τα κανάλια και μεταβάλλουν τη λειτουργική τους δραστηριότητα. Έτσι, για παράδειγμα, το αντιαρρυθμικό αποτέλεσμα ενός φαρμάκου κατηγορίας ΙΑ, κινιδίνης, βασίζεται στην ικανότητά του να παρεμποδίζει τη διέλευση των ιόντων Να + διαμέσου διαμεμβρανικών διαύλων νατρίου (βλέπε Τ. 2, σελ. 35).
Η επίδραση των φαρμάκων στα εξειδικευμένα ένζυμα. Μια σχετικά μικρή ποσότητα φαρμάκων πραγματοποιεί το φαρμακολογικό της αποτέλεσμα αλλάζοντας τη δραστηριότητα ορισμένων εξειδικευμένων κυτταρικών ενζύμων. Τα φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα των κυτταρικών ενζύμων ονομάζονται επαγωγείς ενζύμων. Μια τέτοια δράση έχει, για παράδειγμα, χάπια υπνηλίας και αντισπασμωδικό φάρμακο φαινοβαρβιτάλη, το οποίο ενισχύει σημαντικά τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων. Η βιολογική σημασία αυτής της επίδρασης του φαινοβαρβιτάλη και κοντά του LS θα εξεταστεί παρακάτω.
Τα φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των εξειδικευμένων ενζύμων ονομάζονται αναστολείς ενζύμων. Έτσι, για παράδειγμα, ένα αντικαταθλιπτικό από την ομάδα αναστολέων μονοαμινοξειδάσης (MAO), το φάρμακο pirlindole πραγματοποιεί το αντικαταθλιπτικό του αποτέλεσμα καταστέλλοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου ΜΑΟ στο κεντρικό νευρικό σύστημα (βλέπε Τ. 1, σελ. 294).
Η ικανότητα αναστολής της δραστικότητας του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση είναι η βάση της φαρμακολογικής δραστικότητας φαρμάκων αντιχολινεστεράσης, για παράδειγμα φυσοστιγμίνης. Είναι γνωστό ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες ακετυλοχολινεστεράση αδρανοποιεί (καταστρέφει) την ακετυλοχολίνη, έναν νευροδιαβιβαστή που μεταδίδει διέγερση στις συνάψεις του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η φυσικοστιγμίνη, που καταστέλλει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης, προάγει τη συσσώρευση των παρασυμπαθητικών συστημάτων του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα την αύξηση του τόνου του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, η οποία εκδηλώνεται σε συστηματικό επίπεδο με την ανάπτυξη βραδυκαρδίας, μείωσης της αρτηριακής πίεσης και αύξησης της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα. μαθητής, κλπ.
Τα φάρμακα μπορούν να αλληλεπιδρούν αναστρέψιμα και μη αναστρέψιμα με ένζυμα. Για παράδειγμα, το φάρμακο εναλαπρίλη αναστέλλει αναστρέψιμα τη δραστικότητα του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης, το οποίο συνεπάγεται, ειδικότερα, μείωση της αρτηριακής πίεσης, ενώ οι τοξικές ουσίες οργανοφωσφορικού αναστέλλουν αναστρέψιμα τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης.
Η επίδραση των φαρμάκων στα ρυθμιστικά γονίδια. Σήμερα, οι επιστήμονες προσπαθούν να δημιουργήσουν φάρμακα που πραγματοποιούν τα φαρμακολογικά τους αποτελέσματα επηρεάζοντας άμεσα τη φυσιολογική δραστηριότητα των ρυθμιστικών γονιδίων. Αυτή η τάση φαίνεται ιδιαίτερα ελπιδοφόρα αφού η δομή του ανθρώπινου γονιδιώματος αποκρυπτογραφήθηκε το 2000. Πιστεύεται ότι η εκλεκτική ομαλοποίηση της λειτουργίας των ρυθμιστικών γονιδίων υπό την επίδραση των φαρμάκων θα καταστήσει δυνατή την επίτευξη επιτυχίας στη θεραπεία πολλών, συμπεριλαμβανομένων και προηγουμένως ανίατων ασθενειών.
Η επίδραση των φαρμάκων στους υποδοχείς. Πριν προχωρήσουμε στις ιδιαιτερότητες της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων με τους υποδοχείς, είναι απαραίτητο να διευκρινίσουμε τι εννοούμε με τον όρο "υποδοχέας" (από τη λατινική παραλαβή, τη λήψη).
Από την πορεία της φυσιολογίας είναι γνωστό ότι ο όρος "υποδοχέας" σημαίνει εξαιρετικά εξειδικευμένους σχηματισμούς οι οποίοι είναι ικανοί να αντιλαμβάνονται, μετασχηματίζουν και μεταδίδουν την ενέργεια ενός εξωτερικού σήματος στο νευρικό σύστημα. Αυτοί οι υποδοχείς ονομάζονται αισθητηριακά (από το ευρύ Sensus - αίσθηση, αίσθηση, αντίληψη).
Οι αισθητήριοι υποδοχείς περιλαμβάνουν τους υποδοχείς των οργάνων της ακοής, της όρασης, της οσμής, της γεύσης, της αφής, κλπ. Οι αισθητήριοι υποδοχείς αυτών των οργάνων ανήκουν στους αποκαλούμενους εξτερο-υποδοχείς.
Εάν η παρουσία αισθητικών οργάνων που ανταποκρίνονται σε εξωτερικά ερεθίσματα ερεθισμού είναι γνωστή από την αρχαιότητα, τότε η παρουσία των αισθητήριων υποδοχέων μέσα στο σώμα αμφισβητήθηκε μέχρι τα μέσα του 19ου αιώνα. Για πρώτη φορά, η παρουσία τέτοιων υποδοχέων στο εσωτερικό του σώματος προτάθηκε από τον Ρώσο φυσιολόγο Ι.Π.Πιόν, ο οποίος έδειξε το 1866 μια πτώση της αρτηριακής πίεσης λόγω του ερεθισμού της αορτής σε ένα πείραμα κουνελιού. Αυτή η ανακάλυψη οδήγησε στην έρευνα και μελέτη των υποδοχέων που βρίσκονται στο εσωτερικό του σώματος και αυτοί οι ίδιοι οι υποδοχείς ονομάστηκαν ενδο-υποδοχείς.
Στις αρχές του 20ού αιώνα αποκαλύφθηκε ένας επαρκής αριθμός αισθητικών ενδο-υποδοχέων και αποδείχθηκε ο σημαντικός τους ρόλος στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών του σώματος.
Το 1905, ο J. Langley απέδειξε ότι όταν ένα φάρμακο εφαρμόζεται σε μια κυτταρική μεμβράνη, αναπτύσσεται ένα φαρμακολογικό αποτέλεσμα εάν εφαρμόζεται μόνο σε μια συγκεκριμένη περιοχή του. Επιπλέον, αυτή η περιοχή αποτελεί μόνο ένα μικρό μέρος της συνολικής επιφάνειας της κυτταρικής επιφάνειας. Αυτή η παρατήρηση επέτρεψε στον J. Langley να συμπεράνει ότι εξειδικευμένες θέσεις υποδοχέα που αλληλεπιδρούν με φάρμακα υπάρχουν στην κυτταρική μεμβράνη.
Ωστόσο, η προτεραιότητα στη δημιουργία της θεωρίας υποδοχέα της δράσης των φαρμάκων ανήκει στο Γερμανό φυσιολόγο Ρ. Ehrlich, ο οποίος το 1906 εισήγαγε για πρώτη φορά τον όρο "υποδοχέας" και διατύπωσε τον ισχυρισμό ότι "το φάρμακο δεν λειτουργεί αν δεν είναι στερεωμένο στην κυτταρική μεμβράνη". Σύμφωνα με τη θεωρία του P. Ehrlich, ένα μόριο φαρμάκου έχει δύο λειτουργικά δραστικές ομάδες, μία από τις οποίες εξασφαλίζει τη σταθεροποίησή του στην κυτταρική επιφάνεια στην περιοχή του υποδοχέα του φαρμάκου και η δεύτερη λειτουργική ομάδα αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα και ενεργοποιεί μία πολύπλοκη αλυσίδα βιοχημικών αντιδράσεων που μεταβάλλουν την (κυτταρική) .
Έτσι, ήδη από τις αρχές του 20ου αιώνα. κατέστη προφανές ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο κατηγορίες ενδο-υποδοχέων: αισθητήριοι υποδοχείς που μεταδίδουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση των εσωτερικών οργάνων και των ιστών του σώματος. που επισημαίνουν υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με φάρμακα που μεταβάλλουν τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων στόχων.
Πρέπει να σημειωθεί αμέσως ότι στο μέλλον, στο κείμενο του εγχειριδίου, προκειμένου να αποφευχθεί η σύγχυση στην ορολογία, υποδοχείς για φάρμακα και βιολογικά δραστικές ουσίες, δηλ. επισημασμένων ή κυτο-υποδοχέων. θα υποδηλωθεί με τον όρο "υποδοχέας", ενώ οι αισθητικοί ενδο-υποδοχείς θα υποδηλωθούν με έναν όρο που χαρακτηρίζει τη λειτουργική τους δραστηριότητα, για παράδειγμα, "βαρηο-υποδοχείς", "υποδοχείς πόνου" κ.λπ.
Η ανακάλυψη από τον P. Ehrlich στην κυτταρική μεμβράνη των υποδοχέων των φαρμάκων χρησίμευσε ως σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη της φαρμακολογικής επιστήμης, ιδιαίτερα της φαρμακοδυναμικής, ένα από τα βασικά καθήκοντα των οποίων είναι η μελέτη των μηχανισμών δράσης των φαρμάκων στους υποδοχείς.
Επί του παρόντος αποκαλύπτεται η δομή ενός μεγάλου αριθμού κυτταρικών υποδοχέων, τα χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης ορισμένων βιολογικά δραστικών ενώσεων με αυτά, τα οποία κατέστησαν δυνατή αφενός την κατανόηση του μηχανισμού δράσης των γνωστών φαρμάκων και αφετέρου της βάσης για τη δημιουργία νέων ιδιαίτερα αποτελεσματικών φαρμάκων.
Φυσικά, είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι κατά τη διάρκεια της εξέλιξης σχηματίστηκαν υποδοχείς για διάφορα συνθετικά (χημικώς ληφθέντα) φάρμακα στο ανθρώπινο σώμα, ειδικά επειδή η συντριπτική πλειοψηφία των φαρμάκων που παρουσιάζονται στη σύγχρονη φαρμακευτική αγορά έχουν συντεθεί τα τελευταία 50 χρόνια ή και λιγότερο. Αποδεικνύεται ότι η συσκευή υποδοχής του κυττάρου είναι ένας πολύ αρχικός σχηματισμός λειτουργικής δομής. Έτσι, οι α- και β-αδρενεργικοί υποδοχείς (οι υποδοχείς των οποίων η αλληλεπίδραση της νορεπινεφρίνης και της αδρεναλίνης επηρεάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου) δεν απαντώνται μόνο σε ζωικά κύτταρα, αλλά και στις κυτταρικές μεμβράνες των φυτικών κυττάρων, για παράδειγμα στα κύτταρα του φυτού nittella, όπου τα α- και β- adrenorecentors ρυθμίζουν την κίνηση του πρωτοπλάσματος (περιεχόμενο κυττάρων).
Τότε ποιοι είναι οι υποδοχείς για φάρμακα που ανακάλυψε ο P. Ehrlich και γιατί αλληλεπιδρούν μαζί τους;
Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι οι λεγόμενοι υποδοχείς φαρμάκων είναι στην πραγματικότητα υποδοχείς για ενδογενείς βιολογικές δραστικές ουσίες (που παράγονται στο σώμα) που εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργικής δραστηριότητας των εσωτερικών οργάνων και των σωματικών ιστών. Τέτοιες βιολογικώς δραστικές ενώσεις περιλαμβάνουν ουσίες που απελευθερώνονται από τις νευρικές απολήξεις κατά τη στιγμή της μετάδοσης του νευρικού σήματος, καθώς και ορμόνες, βιταμίνες, αμινοξέα κλπ. Για κάθε ενδογενή βιολογικά δραστική ουσία, υπάρχουν αυστηρά συγκεκριμένοι υποδοχείς για αυτό. Έτσι, για παράδειγμα, η βιολογικά δραστική ουσία που παράγεται στο σώμα, η αδρεναλίνη, μπορεί να ενεργοποιήσει αυστηρά συγκεκριμένους α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς και τα γλυκοκορτικοστεροειδή - ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων - αλληλεπιδρούν μόνο με υποδοχείς γλυκοκορτικοστεροειδών αυστηρά συγκεκριμένους για αυτούς.
Τα συνθετικά φάρμακα που πραγματοποιούν τα αποτελέσματά τους με αλληλεπίδραση με τη συσκευή υποδοχής του κυττάρου στη χημική τους δομή είναι περισσότερο ή λιγότερο παρόμοια με τις ενδογενείς βιολογικά δραστικές ενώσεις που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους υποδοχείς. Για παράδειγμα, τα συνθετικά αγγειοσυσταλτικά (προκαλούν αγγειοσυστολή) φάρμακα φαινυλεφρίνη είναι κοντά στη χημική της δομή με την ενδογενή βιολογικά δραστική ουσία νορεπινεφρίνη, επομένως, όπως η νορεπινεφρίνη, έχει την ικανότητα να διεγείρει α-αδρενεργικούς υποδοχείς.
Μερικές φορές, λόγω των ιδιαιτεροτήτων της χημικής δομής τους, τα φάρμακα μπορούν να αλληλεπιδράσουν όχι με τον ίδιο τον υποδοχέα, αλλά με το παρακείμενο τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Εφόσον στην περίπτωση αυτή το φάρμακο δεν αλληλεπιδρά με τον ίδιο τον υποδοχέα, αλλά με το γειτονικό τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης δεν μιλάει για ένα συναρπαστικό ή φραγμένο αποτέλεσμα στον υποδοχέα, αλλά για ένα αλλοστερικό (από την άλλη, διαφορετικό) αποτέλεσμα ή αποτέλεσμα. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να συμβεί μια μεταβολή τόσο στη δομή της μεμβράνης γειτονικά προς τον υποδοχέα όσο και σε μεμονωμένα συστατικά του ίδιου του υποδοχέα, πράγμα που μπορεί να συνεπάγεται μεταβολή της ευαισθησίας του υποδοχέα σε μια βιολογικά δραστική ουσία που είναι ειδική γι 'αυτόν. Σε περιπτώσεις όπου η ευαισθησία του υποδοχέα σε μια βιολογικά δραστική ουσία αυξάνεται, μιλούν για ευαισθητοποίηση (από τη λογική της λογικής της Λατινικής) ή ευαισθητοποίηση (από ευαίσθητη ευαισθησία της Λατινικής) του υποδοχέα και σε περιπτώσεις όπου η ευαισθησία του υποδοχέα μειώνεται, μιλούν για απευαισθητοποίηση υποδοχέα.
Η ιδιαιτερότητα του αλλοστερικού αποτελέσματος έγκειται στο γεγονός ότι φάρμακα που έχουν αυτό το είδος μηχανισμού δράσης δεν επηρεάζουν άμεσα τη μετάδοση ενός νευρικού παλμού αλλά το τροποποιούν στην επιθυμητή κατεύθυνση. Για παράδειγμα, ο μηχανισμός δράσης των αγχολυτικών (φάρμακα κατά του άγχους, συνώνυμο: ηρεμιστικά), τα οποία στη χημική δομή τους είναι παράγωγα της βενζοδιαζεπίνης, βασίζεται στο φαινόμενο της αλλοστερικής διέγερσης των μετασυναπτικών υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης. Η διέγερση του τελευταίου, με τη σειρά του, προάγει την ενεργοποίηση ανασταλτικών μετασυναπτικών υποδοχέων γ-αμινοβουτυρικού οξέος (υποδοχείς GABA), που κλινικά εκδηλώνεται με την εξάλειψη των συμπτωμάτων νευρωτικών ασθενειών όπως άγχος, άγχος, φόβος κλπ.
Οι υποδοχείς, που αλληλεπιδρούν με τις οποίες μια βιολογικά δραστική ουσία ή φάρμακο με οποιονδήποτε τρόπο αλλάζει τη λειτουργική κατάσταση ενός κυττάρου-στόχου, ονομάζονται συγκεκριμένες.
Εκτός από τους ειδικούς υποδοχείς, απομονώνονται οι αποκαλούμενοι ειδικοί για το φάρμακο υποδοχείς. Στην εξειδικευμένη ιατρική βιβλιογραφία, αυτοί οι υποδοχείς ονομάζονται επίσης "τόπος απώλειας" φαρμάκων. Με την επαφή αυτών των υποδοχέων, τα φάρμακα δεν έχουν καμία βιολογική επίδραση, αλλά αυτοί καθίστανται βιολογικά αδρανείς. Ένα παράδειγμα αυτού του τύπου υποδοχέα μπορεί να χρησιμεύσει ως υποδοχείς που εντοπίζονται σε πρωτεΐνες πλάσματος, συγκεκριμένα σε υδατοδιαλυτές πρωτεΐνες - αλβουμίνη. Η σημασία αυτού του φαινομένου θα συζητηθεί λεπτομερώς παρακάτω (βλ. Τ. 1, σελ. 72).
Η δομή των υποδοχέων είναι αρκετά πολύπλοκη, αλλά τα περισσότερα από αυτά είναι μακρομόρια πρωτεΐνης ή γλυκοπρωτεΐνες, τα οποία μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν ιόντα, λιπίδια, νουκλεϊκά οξέα κ.λπ. Υποδοχέας δηλ. το πρωτεϊνικό μακρομόριο που το σχηματίζει χαρακτηρίζεται από μια ειδική, ειδική για κάθε υποδοχέα, χωρική διάταξη των χημικών ομάδων του. Το πρωτεϊνικό μακρομόριο που σχηματίζει τον υποδοχέα μπορεί να ενσωματωθεί (βυθισμένο) στη λιπιδική διπλοστοιβάδα της κυτταροπλασματικής μεμβράνης ή να εντοπιστεί μέσα στο κύτταρο. Η κύρια λειτουργία ενός κυτταρικού υποδοχέα είναι να «αναγνωρίσει» ένα χημικό σήμα που μεταδίδεται σ 'αυτό μέσω μιας ενδογενούς βιολογικώς δραστικής ουσίας ή / και φαρμάκων και να το μετασχηματίζει στην αντίστοιχη βιοχημική και / ή βιοφυσική απόκριση του κυττάρου.
Παλαιότερα πιστεύεται ότι φάρμακα ή ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς τύπου "κλειδιού και κλειδώματος", δηλ. ο υποδοχέας έχει μια τέτοια δομή που επιτρέπει στο φάρμακο να βρει τον "δέκτη" σας, να συνδεθεί με αυτόν και, όπως ήταν, να "ενεργοποιήσει" και να το "απενεργοποιήσει". Ωστόσο, με την ανάπτυξη της ιατρικής επιστήμης, έχει καταστεί εμφανές ότι το εγώ δεν είναι αρκετά έτσι. Προς το παρόν, οι μοριακές διεργασίες της μετατροπής των εξωκυττάριων σημάτων σε ενδοκυτταρική ρυθμιστική κυτταρική λειτουργία έχουν ήδη μελετηθεί αρκετά καλά. μηχανισμούς που οδηγούν στην επίδραση της αλληλεπίδρασης ενδογενών βιολογικά δραστικών ουσιών ή φαρμάκων με υποδοχείς.
Όταν αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα μίας ενδογενούς βιολογικώς δραστικής ουσίας και / ή με ένα δραστικό LC παρόμοιο, συμβαίνει μια διαμόρφωση - μία μεταβολή στο χώρο υπό τη μορφή ενός μακρομορίου πρωτεΐνης, η οποία είναι η διέγερση για διάφορες ενδοκυτταρικές διεργασίες που καθορίζουν την απόκριση ενός κυττάρου στόχου σε έναν μεσολαβητή και / ή φάρμακο. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση των βρογχικών αδρενεργικών υποδοχέων λείου μυός υπό την επίδραση της φαινοτερόλης β2-αδρενοσυμπιεστή οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας του ενζύμου αδενυλική κυκλάση, η οποία συμβάλλει στη συσσώρευση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στο κύτταρο και, ως εκ τούτου, στη χαλάρωση των κυττάρων.
Γενικά, οι κυτταρικοί υποδοχείς μπορούν να θεωρηθούν αυστηρά εξειδικευμένα «αισθητήρια όργανα» των κυττάρων, μέσω των οποίων αντιλαμβάνονται «πληροφορίες» που προέρχονται, για παράδειγμα, από το κεντρικό νευρικό σύστημα ή / και το ενδοκρινικό σύστημα. Παρά τον σημαντικό ρόλο της συσκευής υποδοχέα, οι υποδοχείς καταλαμβάνουν μόνο ένα ασήμαντο τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Για παράδειγμα, η συσκευή Μ-χολινεργικού υποδοχέα ενός κυττάρου δεν καταλαμβάνει περισσότερο από το 1/6 000 της επιφάνειας του.
Η μελέτη των χαρακτηριστικών της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων με τον υποδοχέα αφενός μας επιτρέπει να κατανοήσουμε τη βάση του μοριακού μηχανισμού της δράσης του και αφετέρου παρέχει πληροφορίες σχετικά με τις αλλαγές που θα πρέπει να γίνουν στη δομή των φαρμάκων για την ενίσχυση της ικανότητάς του να αλληλεπιδρά με αυτόν τον υποδοχέα, . επιτρέπει τη στοχευμένη σύνθεση νέων αποτελεσματικών φαρμάκων.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, διαφορετικοί κυτταρικοί υποδοχείς δεν λειτουργούν ανεξάρτητα, αλλά βρίσκονται σε συνεχή αλληλεπίδραση μεταξύ τους, ρυθμίζοντας έτσι την ειδική δραστηριότητα του κυττάρου. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση καρδιακών β-αδρενεργικών υποδοχέων από ενδογενή νορεπινεφρίνη προκαλεί, συγκεκριμένα, αύξηση του αριθμού των συσπάσεων της καρδιάς και ενεργοποίηση των Μ-χολινεργικών υποδοχέων των καρδιακών κυττάρων από ενδογενή ακετυλοχολίνη, αντίθετα, προκαλεί μείωση του αριθμού των συστολών της καρδιάς.
Μια μεγάλη συμβολή στην κατανόηση των μηχανισμών δράσης των φαρμάκων από τους υποδοχείς έγινε με την ανακάλυψη των προ- και μετασυναπτικών υποδοχέων. Η Synapse είναι μια εξειδικευμένη ζώνη επαφής μεταξύ των νευρικών κυττάρων ή άλλων εξωγενών δομών του σώματος, η οποία εξασφαλίζει τη μετάδοση εισερχόμενων πληροφοριών και τη διατήρηση της πληροφοριακής τους σημασίας. Η μελέτη της δομής και του λειτουργικού ρόλου των συνάψεων άρχισε στα τέλη του 19ου αιώνα. μετά από αυτό, ο ισπαθολόγος S. Ramon n Cajal (S. Ramon στο Cajal) πρότεινε την ύπαρξη ενός εξειδικευμένου συστήματος μετάδοσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι συνάψεις πήραν το όνομά τους το 1897, όταν ο αγγλικός φυσιολόγος C. Sherrington πρότεινε αυτόν τον όρο να αναφέρεται στην περιοχή επαφής μεταξύ των νευρικών κυττάρων.
Επί του παρόντος, υπάρχουν τρεις τύποι συνάψεων:
1) "ηλεκτρικές" συνάψεις στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες μεταφέροντας ένα ηλεκτρικό σήμα από μια προ-συναπτική μεμβράνη. Αυτός ο τύπος συνάψεως ονομάζεται efaps (από την ελληνική. Ephapsis - στενή επαφή).
2) «χημικές» συνάψεις στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες μέσω ειδικών βιολογικά δραστικών ουσιών - νευροδιαβιβαστών (από το ελληνικό.
3) "μικτές" συνάψεις στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες τόσο χημικά όσο και ηλεκτρικά.
Οι φαρμακολογικές επιδράσεις της συντριπτικής πλειονότητας των φαρμάκων που επηρεάζουν τις λειτουργίες των συνάψεων πραγματοποιούνται από την επίδρασή τους στο γότλο ή σε ένα άλλο στάδιο μετάδοσης σήματος σε χημικές συνάψεις, δηλ. σε συνάψεις του δεύτερου είδους.
Κατά κανόνα, οι χημικές συνάψεις ταξινομούνται από τους νευροδιαβιβαστές που μεταδίδουν τους νευρικούς παλμούς τους, ως εξής:
Οι συνάψεις στις οποίες η ακετυλοχολίνη δρα ως μεσολαβητής ονομάζονται χολινεργικές.
Οι συνάψεις στις οποίες η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη δρουν ως μεσολαβητές ονομάζονται αδρενεργικά.
Οι συνάψεις στις οποίες το ΑΤΡ και η αδενοσίνη δρουν ως μεσολαβητές ονομάζονται πουρινεργικά.
Οι συνάψεις στις οποίες το γ-αμινοβουτυρικό οξύ δρα ως μεσολαβητής ονομάζονται GABA-ergic, κλπ.
Η δομή της συνάψεως είναι επί του παρόντος καλά κατανοητή. Η σύναψη αποτελείται από μια προσυναπτική διαδικασία ενός νευρικού κυττάρου (άκρο του άξονα) και μια συσκευή λήψης σήματος που βρίσκεται στη μεμβράνη ενός εκτελεστικού (εκτελεστικού) κυττάρου.
Ο άξονας του διεγέρσιμου νευρώνα, πλησιάζοντας το κύτταρο τελεστή, χάνει τη θήκη της μυελίνης, επεκτείνεται και σχηματίζει την αποκαλούμενη προσυναπτική πάχυνση (Σχήμα 1.5). Η επιφάνεια του νευρικού άκρου που βλέπει προς την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου τελεστή ονομάζεται προσυναπτική μεμβράνη. Η θέση του κυττάρου τελεστή απέναντι από την προσυναπτική μεμβράνη ονομάζεται μετασυναπτική μεμβράνη (βλέπε σχήμα 1.5). Ανάλογα με τα δομικά χαρακτηριστικά της συνάψεως, η προσυναπτική μεμβράνη μπορεί να έχει περισσότερες ή μικρότερες πτυχές και έτσι έχει μια μεγαλύτερη ή μικρότερη περιοχή. Σε χημικές συνάψεις, η προσυναπτική μεμβράνη δεν έρχεται σε άμεση επαφή με τη μετασυναπτική μεμβράνη, αλλά διαχωρίζεται από αυτήν από μια μικρή απόσταση που ονομάζεται συναπτική σχισμή (βλέπε σχήμα 1.5).
Πρενναπτική πάχυνση, δηλ. το τελικό τμήμα του αξόνου περιέχει μεγαλύτερο αριθμό μιτοχονδρίων, ενδοκυτταρικά οργανίδια που εμπλέκονται στη σύνθεση και τη συσσώρευση ενέργειας, η οποία είναι μεγαλύτερη από το σώμα του νευρώνα, γεγονός που δείχνει την ένταση των ενεργειακών διεργασιών που συμβαίνουν σε αυτό το τμήμα του νευρικού κυττάρου. Εκτός από τα μιτοχόνδρια, οι προσυναπτικές παχύνσεις περιέχουν μεγάλο αριθμό μικρών κυστιδίων - κυστιδίων. Κατά μέσο όρο, περίπου 20.000 κυστίδια περιέχονται σε μία προσυναπτική πάχυνση. Τα τελευταία τοποθετούνται άνισα στην προσυναπτική πάχυνση, κατά κανόνα, τα περισσότερα βρίσκονται κοντά στην προσυναπτική μεμβράνη. Ο νευροδιαβιβαστής συντίθεται στο σώμα και στον άξονα του νευρώνα και συσσωρεύεται στα κυστίδια. Κάθε κυστίδιο περιέχει μερικές χιλιάδες μόρια ενός νευροδιαβιβαστή (από Ι 000 έως 50 000). Όταν συμβαίνει νευρικός παλμός, το κυστίδιο διασυνδέεται με την προσυναπτική μεμβράνη και ο νευροδιαβιβαστής εκκρίνεται στη συναπτική σχισμή (βλέπε σχήμα 1.5).
Το Σχ. 1.5. Σχηματικό διάγραμμα της δομής της "χημικής" συνάψεως:
α είναι μια σχηματική εικόνα. β - ηλεκτρονική μικρογραφία. 1- προσυναπτικό νευρικό τέλος. 2 - πρσυναπτική μεμβράνη. 3 - μετασυναπτική μεμβράνη. 4 - συναπτική σχισμή. Β - κυψελίδα. ΝΜ - νευροδιαβιβαστής; Ρ - postsynaptic υποδοχέας: OZ - "αντίστροφη" σύλληψη ενός νευροδιαβιβαστή? Το SF είναι ένα εξειδικευμένο ένζυμο που καταστρέφει την περίσσεια του νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή
Λειτουργικά ενεργοί σχηματισμοί υποδοχέα εντοπίζονται στην μετασυναπτική μεμβράνη, οι οποίοι είναι σε θέση να αλληλεπιδράσουν με τον νευροδιαβιβαστή που απελευθερώνεται από την προσυναπτική μεμβράνη κατά τη διάρκεια της διέλευσης ενός νευρικού παλμού. Οι υποδοχείς που βρίσκονται στην μετασυναπτική μεμβράνη ονομάζονται συναπτικοί ή μετασυναπτικοί υποδοχείς στην εξειδικευμένη ιατρική βιβλιογραφία. Με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς εννοούνται μακρομόρια πρωτεϊνικής φύσης ενσωματωμένα στην μετασυναπτική μεμβράνη με γενετικά προκαθορισμένη δομή και λειτουργία, ικανά να αλληλεπιδρούν αναστρέψιμα με νευροδιαβιβαστές και / ή φάρμακα λόγω των λειτουργικών ομάδων του ενεργού κέντρου (το «αναγνωρίζον» τμήμα του μακρομορίου).
Η μετάδοση του νευρικού σήματος στη σύναψη συμβαίνει ως εξής: υπό την επίδραση ενός ερεθίσματος των νεύρων, τα κυστίδια μετακινούνται στην προσυναπτική μεμβράνη και ο νευροδιαβιβαστής εκκρίνεται από την εξωκύτωση στη συναπτική σχισμή (βλέπε σχήμα 1.5). Ο νευροδιαβιβαστής που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή φτάνει στη μετασυναπτική μεμβράνη, όπου, αλληλεπιδρώντας με τον μετασυναπτικό υποδοχέα, ενεργοποιεί μια αλυσίδα βιοχημικών και / ή βιοφυσικών αντιδράσεων, το αποτέλεσμα της οποίας είναι η φυσιολογική απόκριση του κυττάρου-στόχου. Ωστόσο, η ποσότητα του απελευθερούμενου νευροδιαβιβαστή δεν φθάνει στους μετασυναπτικούς υποδοχείς και αλληλεπιδρά με αυτούς. Μέρος του νευροδιαβιβαστή συλλαμβάνεται από την προσυναπτική μεμβράνη και "επιστρέφει" σε χώρους αποθήκευσης. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται φαινόμενο επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών.
Η υπόλοιπη ποσότητα του μη αλληλεπιδρώντος υποδοχέα νευροδιαβιβαστή καταστρέφεται στη συναπτική σχισμή με εξειδικευμένα ένζυμα. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται υποβάθμιση των νευροδιαβιβαστών. Για παράδειγμα, το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση καταλύει (επιταχύνει) τη διαδικασία αποικοδόμησης (καταστροφής) στη συναπτική σχισμή του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη.
Σε αντίθεση με τον νευροδιαβιβαστή, τα μεταβολικά προϊόντα του έχουν δραστηριότητα νευροδιαβιβαστών. Η όλη διαδικασία αλληλεπίδρασης του νευροδιαβιβαστή με τους υποδοχείς και η καταστροφή της περίσσειας του από ένα συγκεκριμένο ένζυμο είναι εξαιρετικά σύντομη και δεν υπερβαίνει τα 2 ms (1 ms \u003d 0,001 s).
Μια τέτοια σύντομη διάρκεια αυτής της διαδικασίας εξηγείται, αφενός, από την εξαιρετικά ταχεία απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή από τον υποδοχέα, και, αφετέρου, από τον υψηλό ρυθμό ενζυματικής αδρανοποίησης του νευροδιαβιβαστή στο συναπτικό κράνος.
Η βασικά λειτουργική δραστηριότητα της συνάψεως μπορεί να αλλάξει ως εξής:
Να επιταχύνει, να μειώσει ή να εμποδίσει τη σύνθεση, τη συσσώρευση και / ή τον καταβολισμό (καταστροφή) του νευροδιαβιβαστή στο προσυναπτικό τέλος. Ως αποτέλεσμα αυτού, το περιεχόμενο του νευροδιαβιβαστή και, ως επακόλουθο, η ένταση της φυσιολογικής δραστηριότητάς του θα αλλάξει κάπως.
Για παράδειγμα, η συμπαθολυτική ρεζερπίνη εμποδίζει τη συσσώρευση κατεχολαμινών σε συναπτικά κυστίδια μέχρι την πλήρη εκκένωση τους. Ως αποτέλεσμα, η ποσότητα της νορεπινεφρίνης νευροδιαβιβαστή που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή πέφτει απότομα. Σε επίπεδο συστήματος, αυτό το αποτέλεσμα πραγματοποιείται υπό τη μορφή μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Ορισμένα φάρμακα δεν επηρεάζουν άμεσα το περιεχόμενο των νευροδιαβιβαστών στο προσυναπτικό τέλος, αλλά αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ενζύμων που τα καταστρέφουν. Έτσι, ένας αριθμός αντικαταθλιπτικών ενεργεί. Για παράδειγμα, η αντικαταθλιπτική pirlindol αναστέλλει (καταστέλλει) τη δραστηριότητα της ένζυμης μονοαμινοξειδάσης στον προσυναπτικό τερματισμό και, ως εκ τούτου, αυξάνει τη συγκέντρωση των νευροδιαβιβαστών όπως η νορεπινεφρίνη, η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη σε αυτήν. Κλινικά, αυτή η επίδραση του pirlindol εκδηλώνεται με τη μείωση των συναισθημάτων άγχους και φόβου, τη βελτίωση της διάθεσης, την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας κλπ.
Αλλαγή (διευκόλυνση, περιπλοκή) της ικανότητας του νευροδιαβιβαστή να διεισδύσει στην προσυναπτική μεμβράνη και συνεπώς να αυξήσει ή να μειώσει την ποσότητα του νευροδιαβιβαστή που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή σε κάθε παλμό.
Για παράδειγμα, η ψυχοδιεγερτική αμφεταμίνη διευκολύνει την απελευθέρωση των κατεχολαμινών στις αδρενεργικές συνάψεις του κεντρικού νευρικού συστήματος και έτσι αυξάνει την περιεκτικότητά τους στη συναπτική σχισμή. Κλινικά, αυτή η επίδραση του φαρμάκου εκδηλώνεται σε βελτιωμένη διάθεση, μια αίσθηση μιας έντασης ισχύος, αυξημένη απόδοση. Η τοξίνη του τετάνου εμποδίζει την απελευθέρωση ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών (GABA, γλυκίνη) στο κεντρικό νευρικό σύστημα και έτσι μειώνει δραστικά την περιεκτικότητά τους στη συναπτική σχισμή, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων.
Αποκλείστε ή διεγείρει την επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών από την προσυναπτική μεμβράνη και, συνεπώς, αυξήστε ή μειώστε τη συγκέντρωση των νευροδιαβιβαστών στη συνοπτική σχισμή.
Για παράδειγμα, η τρικυκλική αντικαταθλιπτική ιμιπραμίνη αποκλείει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης του νευροδιαβιβαστή από την προσυναπτική μεμβράνη και έτσι αυξάνει απότομα τη συγκέντρωσή της στη συναπτική σχισμή. Κλινικά, αυτή η επίδραση της ιμιπραμίνης εκδηλώνεται με βελτιωμένη διάθεση, αυξημένη ψυχική και σωματική δραστηριότητα.
Διεγείρει ή αποκλείει τη δραστηριότητα των ενζύμων που καταστρέφουν τον νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή.
Για παράδειγμα, η φυσοστιγμίνη φαρμάκου κατά της αντιχολινεστεράσης μειώνει τη δραστικότητα του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση, η οποία καταστρέφει τον νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη στη συναπτική σχισμή και συνεπώς συμβάλλει στην αύξηση της συγκέντρωσής του, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά, συγκεκριμένα, με μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης και συστολή της κόρης.
Τόνωση ή αποκλεισμός των μετασυναπτικών υποδοχέων, δηλ. να μιμείται ή να εμποδίζει την επίδραση των νευροδιαβιβαστών.
Για παράδειγμα, ναρκωτικά αναλγητικά που διεγείρουν τους μετασυναπτικούς υποδοχείς οπιοειδών και έτσι μιμούνται την επίδραση των νευροδιαβιβαστών - εγκεφαλινών. Η στρυχνίνη, παρεμποδίζοντας τους υποδοχείς της ανασταλτικής νευροδιαβιβαστή γλυκίνης, εμποδίζει την πραγματοποίηση του ανασταλτικού της αποτελέσματος · ως αποτέλεσμα, η στρυχνίνη σε υψηλές δόσεις προκαλεί επιληπτικές κρίσεις.
Το Σχ. 1.6. Σχηματική αναπαράσταση του εντοπισμού των προ- και μετασυναπτικών υποδοχέων όπως επεξηγείται από την αδρενεργική σύναψη (εξήγηση στο
ΝΜ - νευροδιαβιβαστής; Μ2 (-) - χολινεργικό "ανασταλτικό" προσυναπτικό ετεροϋποδοχέα, β1 (+) - αδρενεργικό "ενεργοποιητικό" προσυναπτικό αυτοϋποδοχέα. β - αδρενεργικό μετασυναπτικό υποδοχέα
Εκτός από τους υποδοχείς που βρίσκονται στην μετασυναπτική μεμβράνη, δηλ. μετασυναπτικοί υποδοχείς, υποδοχείς που βρίσκονται στην προσυναπτική μεμβράνη, δηλ. πρεγνατικών υποδοχέων (Σχήμα 1.6). Παρά το γεγονός ότι τόσο οι προ- όσο και οι μετασυναπτικοί υποδοχείς μπορούν να διεγερθούν από τον ίδιο νευροδιαβιβαστή, ο λειτουργικός ρόλος αυτών των σχηματισμών υποδοχέων στις συνάψεις είναι διαφορετικός. Εάν οι μετασυναπτικοί υποδοχείς είναι ο τελικός σύνδεσμος για τη μετάδοση ενός νευρικού παλμού σε ένα τελεστικό όργανο, δηλ. παρέχουν μονοκατευθυντική αγωγιμότητα ενός νευρικού παλμού από το κέντρο στην περιφέρεια, στη συνέχεια συμμετέχουν οι προσυναπτικοί υποδοχείς
ρύθμιση της δραστηριότητας νευροδιαβιβαστών της συνάψεως, δηλ. επηρεάζουν σε κάποιο βαθμό τις διαδικασίες απελευθέρωσης και / ή σύνθεσης ενός νευροδιαβιβαστή σε αυτό. Πρέπει να τονιστεί ότι οι προσυναπτικοί υποδοχείς δεν συμμετέχουν άμεσα στη διεξαγωγή ενός νευρικού παλμού από ένα νευρώνα σε ένα τελεστικό όργανο.
Οι προσυναπτικοί υποδοχείς χωρίζονται σε δύο μεγάλες ομάδες: τους υποδοχείς αυτόματης και ετερονοϋποδιαμορφωτικής (βλέπε σχήμα 1.6).
Οι προσυναπτικοί αυτοϋποδοχείς περιλαμβάνουν υποδοχείς που διεγείρονται από τον δικό τους νευροδιαβιβαστή για αυτή τη σύναψη.
Για παράδειγμα, στις συνάψεις που εντοπίζονται στην περιοχή επαφής μεταξύ των σωματικών νεύρων και του πλεγμένου μυός, όταν υπάρχει περίσσεια ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισμή, αλληλεπιδρώντας με τους προσυναπτικούς αυτοϋποδοχείς, αναστέλλει την απελευθέρωση ενός νέου τμήματος του νευροδιαβιβαστή η διέγερση των προσυναπτικών αυτο-υποδοχέων ρυθμίζει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τις προσυναπτικές απολήξεις.
Ωστόσο, στην προσυναπτική μεμβράνη, εκτός από τους αυτοϋποδοχείς, δηλ. υποδοχείς οι οποίοι είναι ευαίσθητοι σε έναν νευροδιαβιβαστή που μεταδίδει διέγερση σε μια δεδομένη σύναψη, μπορούν να εντοπιστούν υποδοχείς που δεν είναι ευαίσθητοι σε νευροδιαβιβαστή που μεταδίδει διέγερση σε δεδομένη σύναψη αλλά αλληλεπιδρούν με άλλο τύπο νευροδιαβιβαστή.
Για παράδειγμα, στη συναπτική προσυναπτική μεμβράνη, στην οποία η ακετυλοχολίνη είναι ο νευροδιαβιβαστής, μπορούν να εντοπιστούν προσυναπτικοί υποδοχείς ευαίσθητοι στη νευροδιαβιβαστή νορεπινεφρίνη. Αυτός ο τύπος προσυναπτικού υποδοχέα ονομάζεται υποδοχέας ετεροερυθροποίησης.
Έτσι, η σύναψη είναι ένας πολύπλοκος ανατομικός και λειτουργικός σχηματισμός που εξασφαλίζει τη μετάδοση ενός νευρικού παλμού από έναν νευρώνα σε έναν νευρώνα ή από έναν νευρώνα σε ένα κύτταρο τελεστή.
Η αλληλουχία της λειτουργικής δραστηριότητας της συνάψεως (στάδια της συναπτικής μετάδοσης) έχει ως εξής:
Σύνθεση και συσσώρευση νευροδιαβιβαστή σε κυστίδια που εντοπίζονται σε προσυναπτικά πυκνώματα (η σύνθεση ενός νευροδιαβιβαστή συμβαίνει όχι μόνο σε προσυναπτικά πυκνώματα, αλλά και σε νευρώνα και νευράξονες).
Η απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή κατά τη στιγμή της διέλευσης ενός νευρικού παλμού.
Η αλληλεπίδραση του νευροδιαβιβαστή με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς, η οποία συνεπάγεται την ενεργοποίηση των υποδοχέων και μια αλλαγή στη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου τελεστή.
Απενεργοποίηση του νευροδιαβιβαστή (ενζυμική) και / ή επαναπρόσληψή του από την προσυναπτική μεμβράνη, δηλ. αποκατάσταση της ικανότητας της συνάψεως να μεταδώσει και πάλι μια νευρική ώθηση σε ένα κύτταρο τελεστή.
Οι συνάψεις έχουν τις εξής βασικές ιδιότητες:
Μονομερής αγωγιμότητα διέγερσης (μια νευρική ώθηση μπορεί να περάσει μόνο από την προσυναπτική μεμβράνη στην μετασυναπτική).
Συναρτική καθυστέρηση, δηλ. ένας ορισμένος χρόνος δαπανάται για τη μετάδοση ενός νευρικού παλμού στη σύναψη. (Η ταχύτητα της συναπτικής μετάδοσης είναι κατά μέσο όρο περισσότερο από 10 φορές χαμηλότερη από την ταχύτητα διάδοσης ενός νευρικού παλμού μέσω του νεύρου. Για μια χημική σύναψη, συνήθως κυμαίνεται από 0,2 έως 0,5 ms).
Κόπωση - βαθμιαία μείωση ή πλήρη παύση της μετάδοσης ενός νευρικού παλμού με παρατεταμένη νευρική διέγερση. Η βάση αυτού του φαινομένου είναι, αφενός, η εξάντληση των αποθεμάτων νευροδιαβιβαστών σε προσυναπτικά πυκνώματα και, αφετέρου, η μείωση της ευαισθησίας στους μετασυναπτικούς υποδοχείς στον νευροδιαβιβαστή.
Υψηλή ευαισθησία των συναπτικών σχηματισμών στα ναρκωτικά και τα δηλητήρια.
Είναι στην τελευταία ιδιότητα των συνάψεων ότι βασίζεται ολόκληρη η φαρμακολογία των φαρμάκων που επηρεάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των συνάψεων που βρίσκονται σε διάφορα όργανα και ιστούς του σώματος. Πρέπει να τονιστεί ότι το αντικείμενο φαρμακολογικής δράσης μπορεί να είναι οποιοδήποτε από τα στάδια της συναπτικής μετάδοσης. Ως φάρμακα που επηρεάζουν τη συναπτική μετάδοση, χρησιμοποιούνται εξωγενή ανάλογα των νευροδιαβιβαστών, των χημικών προδρόμων τους και άλλων βιολογικώς δραστικών ουσιών που μπορούν με οποιονδήποτε τρόπο να αλλάξουν τη λειτουργική δραστηριότητα της συνάψεως.
Πρέπει να σημειωθεί ότι πολλά φάρμακα δεν έχουν ένα αλλά αρκετά σημεία εφαρμογής του αποτελέσματος σε επίπεδο συνάψεως. Έτσι, για παράδειγμα, το αντικαταθλιπτικό pirlindol όχι μόνο αναστέλλει τη δραστηριότητα του ενζύμου μονοαμινοξειδάσης στη συναπτική σχισμή αλλά επίσης εμποδίζει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης από την προσυναπτική μεμβράνη.
Σε σχέση με τον εντοπισμό του υποδοχέα στη σύναψη, μπορούν να χωριστούν σε προσυναπτικά, μετασυναπτικά και εξωσυναπτικά. Τα τελευταία, για παράδειγμα, περιλαμβάνουν υποδοχείς που βρίσκονται στις κυτταρικές μεμβράνες των αιμοπεταλίων.
Από την άποψη της κυτταρικής τοπογραφίας (θέση), οι υποδοχείς μπορούν επίσης να ταξινομηθούν ανάλογα με την τοποθεσία τους σε κυτταρικές δομές ως εξής:
υποδοχείς μεμβράνης - υποδοχείς που βρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη.
υποδοχείς κυτοσολίων - υποδοχείς που εντοπίζονται σε ενδοκυτταρικούς σχηματισμούς.
υποδοχείς πυρηνικών υποδοχέων που βρίσκονται στη μεμβράνη του κυτταρικού πυρήνα.
Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, ως αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα ενδογενών βιολογικών ουσιών ή φαρμάκων, αλλάζει η λειτουργική δραστικότητα των κυττάρων-στόχων. Αυτή η διαδικασία μπορεί να εφαρμοστεί με διαφορετικούς τρόπους, αυστηρά καθορισμένους για διαφορετικούς τύπους υποδοχέων. Σύμφωνα με αυτό, σήμερα διακρίνονται τέσσερις τύποι υποδοχέων, ο καθένας από τους οποίους έχει τη δική του, ουσιαστικά διαφορετική από τις άλλες, μηχανισμό με τον οποίο ένα σήμα από τον υποδοχέα προκαλεί μια σειρά βιοχημικών και / ή βιοφυσικών αντιδράσεων που οδηγούν σε αλλαγή στη λειτουργική κατάσταση των κυττάρων στόχων.
Οι πρώτοι τρεις τύποι υποδοχέων εντοπίζονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη και ο τέταρτος τύπος υποδοχέων περιλαμβάνει κυτοσολικούς και πυρηνικούς υποδοχείς.
Οι υποδοχείς τύπου Ι περιλαμβάνουν κυτταρικούς (μεμβρανικούς) υποδοχείς που πραγματοποιούν τα αποτελέσματά τους μέσω των λεγόμενων G-πρωτεϊνών σηματοδότησης (Εικόνα 1.7).
Στο πρώτο στάδιο, μια βιολογικά δραστική ουσία ή φάρμακο, που "ανεβαίνει" στην κυτταρική μεμβράνη, "αναγνωρίζει" τον υποδοχέα και αλληλεπιδρά με αυτόν, μετά τον οποίο ο υποδοχέας ενεργοποιεί μια εξειδικευμένη πρωτεΐνη G που βρίσκεται στην εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης. Περαιτέρω, η ενεργοποιημένη Ο-πρωτεΐνη αλλάζει τη λειτουργική δραστηριότητα του εσωτερικού τελεστή τελεστή, η οποία, κατά κανόνα, είναι ένζυμα. Στη συνέχεια, το στοιχείο τελεστή, το οποίο είναι ένα ένζυμο, ενεργοποιεί έναν δευτερεύοντα αγγελιοφόρο ή έναν δευτερεύοντα αγγελιοφόρο, ο οποίος ενεργοποιεί έναν καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων που αλλάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων στόχων.
Οι υποδοχείς κυττάρων τύπου Ι, δηλ. οι υποδοχείς που είναι συζευγμένοι με πρωτεΐνες G-σήματος είναι δομικά παρόμοιοι μεταξύ τους και στην χωροταξική τους οργάνωση είναι σερπεντίνη (από τη γαλλική δομή serpantine - φίδι, σφαίρα) (Εικ. 1.8).
Το Σχ. 1.7. Η δομή του τύπου 1 υποδοχέα (εξήγηση στο κείμενο)
Το Σχ. 1.8. Σχηματική απεικόνιση της δομής του "οφιοειδούς"
υποδοχέας:
Το Ν είναι το τμήμα πολυπεπτιδίου του υποδοχέα που βρίσκεται πάνω από την κυτταρική μεμβράνη. Το C είναι το τμήμα πολυπεπτιδίου του υποδοχέα που βρίσκεται κάτω από την κυτταρική μεμβράνη. AC - το ενεργό κέντρο του υποδοχέα με το οποίο αλληλεπιδρά το φάρμακο · πηγαίνετε νευροδιαβιβαστής. ΑΤΡ - τριφωσφορική αδενοσίνη - δευτερεύον αγγελιοφόρο. cAMP - κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη. 5-ΑΜΡ-αδενοσίνη-5 "μονοφωσφορική · ΡϋΕ-φωσφοδιεστεράση · R. RC-cAMP-εξαρτώμενο ένζυμο (πρωτεϊνική κινάση) με ρυθμιστικές και καταλυτικές (επιταχύνουσες την αντίδραση) υπομονάδες · 1-VII- πολυπεπτιδικές αλυσίδες του σερπεντινικού υποδοχέα
Οι υποδοχείς σερπεντίνης περιλαμβάνουν πολυπεπτιδικές αλυσίδες (πολυπεπτίδιο είναι μια ένωση υψηλού μοριακού βάρους, η οποία είναι μια αλυσίδα αλληλοσυνδεόμενων υπολειμμάτων αμινοξέων) που διεισδύουν επτά φορές στην κυτταρική μεμβράνη.
Ενδογενείς βιολογικώς δραστικές ουσίες ή φάρμακα μπορούν να προσδεθούν στον αποκαλούμενο "θύλακα" που σχηματίζεται από την πολυπεπτιδική αλυσίδα και βρίσκονται στο πάχος της κυτταρικής μεμβράνης, πράγμα που συνεπάγεται το σχηματισμό ενός σήματος ενεργοποίησης, το οποίο μεταδίδεται σε τμήματα της αλυσίδας υποδοχέα που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Οι πρωτεΐνες του σήματος G αλληλεπιδρούν με το cy-
stol (ενδοκυτταρικά) τμήματα της αλυσίδας δαπέδου και πεπτιδίων. να ενεργοποιήσει και να ξεκινήσει μία σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που αλλάζουν τη λειτουργική του δραστηριότητα ως προς το κύτταρο στόχο, δηλ. έναρξη μιας πρωτογενούς φαρμακολογικής αντίδρασης.
Επί του παρόντος, είναι γνωστοί διάφοροι τύποι πρωτεϊνών σήματος G.
Σήμα G, -πρωτεΐνες. Αυτές οι πρωτεΐνες σηματοδοσίας, κατά κανόνα, ενεργοποιούν ένα στοιχείο τελεστή - το ένζυμο αδενυλικής κυκλάσης, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει τη σύνθεση στο κύτταρο (από ΑΤΡ) δευτεροταγούς αγγελιοφόρου - κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Ο βιολογικός ρόλος του cAMP ως δευτερεύοντος αγγελιοφόρος είναι πολύ σημαντικός. Για παράδειγμα, η αύξηση του περιεχομένου της στα καρδιακά κύτταρα συνεπάγεται αύξηση της συχνότητας και της ισχύος των συσπάσεων της καρδιάς. Επιπλέον, η αύξηση της συγκέντρωσης cAMP σε διάφορα κύτταρα στόχους προκαλεί χαλάρωση των λείων μυών των αγγείων και των βρόγχων, κινητοποίηση αποθεμάτων ενέργειας (αποσύνθεση υδατανθράκων στο ήπαρ), αναστέλλει την ικανότητα συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων, μειώνει τον τόνο του μυομητρίου (ουροδόχου μυός) και της ουροδόχου κύστης κλπ.
Ένας αριθμός νευροδιαβιβαστών, όπως αδρεναλίνη (ενεργοποιώντας β-αδρενεργικούς υποδοχείς), ντοπαμίνη (με ενεργοποίηση υποδοχέων D1-ντοπαμίνης), αδενοσίνη (με ενεργοποίηση υποδοχέων αδενοσίνης Α2), ανήκουν σε ενδογενείς βιολογικά ενεργές ουσίες με την ικανότητα να ενεργοποιούν πρωτεΐνες σηματοδότησης Gs. η ισταμίνη (με ενεργοποίηση του υποδοχέα G2 ισταμίνης), η σεροτονίνη (με ενεργοποίηση των 5-ΗΤ4-υποδοχέων σεροτονίνης), καθώς και ένας αριθμός ορμονών, για παράδειγμα, η βαζοπρεσίνη (με διέγερση υποδοχέων V2-σαποπρεσσίνης) κ.λπ.
Σήματα G i-πρωτεϊνών. Σε αντίθεση με τις πρωτεΐνες του σήματος G, η ενεργοποίηση των πρωτεϊνών G 1 δεν διεγείρει, αλλά αναστέλλει τη δραστικότητα του στοιχείου τελεστή, το ένζυμο αδενυλικής κυκλάσης, που οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης cAMP στα κύτταρα-στόχους του δευτερεύοντος αγγελιοφόρου. Μείωση της περιεκτικότητας του cAMP στα κύτταρα-στόχους προκαλεί μείωση των καρδιακών συσπάσεων, αύξηση του τόνου των αιμοφόρων αγγείων και των βρόγχων, δηλ. το αντίθετο αποτέλεσμα στην αύξηση του cAMP περιεχομένου στα κύτταρα στόχους. Επιπροσθέτως, ένας αριθμός σηματοδοτικών πρωτεϊνών G i εμπλέκεται στην ρύθμιση της λειτουργικής δραστικότητας διαμεμβρανικών ιοντικών καναλιών Ca2 + και Κ +.
Ένας αριθμός νευροδιαβιβαστών, για παράδειγμα, αδρεναλίνη και νορεπινεφρίνη (ενεργοποιώντας 2-αδρενοϋποδοχέα), ντοπαμίνη (ενεργοποιώντας υποδοχείς ϋ-ντοπαμίνης), αδενοσίνη (με ενεργοποίηση Α1, ανήκουν σε ενδογενείς βιολογικώς δραστικές ουσίες που είναι ικανές να ενεργοποιήσουν πρωτεΐνες σήματος Gi. υποδοχείς αδενοσίνης), ακετυλοχολίνη (με ενεργοποίηση Μ2 και Μ4 μουσκαρινικών υποδοχέων), κλπ.
Οι πρωτεΐνες σήματος G ^. Αυτές οι πρωτεΐνες σηματοδοσίας συμβάλλουν στην ενεργοποίηση ενός άλλου τελεστικού στοιχείου των κυττάρων-στόχων, του ενζύμου φωσφορυλάσης Ο, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει το σχηματισμό δευτερογενών αγγελιοφόρων, διακυλογλυκερόλης (DAG) και ινοσιτόλης-1,4,5-τριφωσφορικού (ΙΤΡ) στα κύτταρα-στόχους. Η πρώτη από αυτές (DAG) συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη και εκκινεί βιοχημικές αντιδράσεις που εμπλέκονται στη ρύθμιση της συστολικής κατάστασης, της κυτταρικής ανάπτυξης και της διαίρεσης και της έκκρισης ορισμένων ορμονών από τα κύτταρα-στόχους. Υπό την επίδραση του ενζύμου φωσφολιπάσης Α2, το DAG μπορεί να μεταβολιστεί σε αραχιδονικό οξύ, το οποίο συμμετέχει στη σύνθεση βιολογικά δραστικών ουσιών όπως εικοσανοειδή - προσταγλανδίνη, προστακυκλίνες, θρομβοξάνες, λευκοτριένια (βλέπε Τ. Ι, σελ. 478).
Ο δεύτερος δευτερεύων αγγελιοφόρος, ITF, δεν είναι στερεωμένος επί της κυτταρικής μεμβράνης και κινείται εντός του ενδοκυτταρικού μέσου (κυτοσόλης), όπου αρχίζει την απελευθέρωση ιόντων Ca2 + από αποθήκες κυττάρων, δηλ. προάγει τη μετάβαση των αδρανών ιόντων Ca2 + στην ενεργό μορφή.
Πολλοί ερευνητές θεωρούν τα ιόντα Ca2 + ως τριτογενή αγγελιοφόρο ή μεσάζοντα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο ρόλος των ιόντων Ca2 + στην ρύθμιση της λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων είναι πολύ σημαντικός. Τα ιόντα Ca2 + μπορούν να εισέλθουν στο κύτταρο από το εξωτερικό περιβάλλον μέσω ειδικών διαμεμβρανικών διαύλων ιόντων και / ή να απελευθερώνονται από αποθήκες κυττάρων. Η κύρια αποθήκη (η θέση της συσσώρευσης ιόντων αδρανούς Ca2 +) στο κύτταρο είναι το ενδοπλασμικό ή το σαρκοπλασμικό δικτυοειδές (δικτυοπλασματικό σαρκοπλασματικό, συνώνυμο: ενδοπλασματικό δίκτυο - ενδοκυτταρικό οργανίδιο, το οποίο είναι ένα σύστημα σωληναρίων και δεξαμενών που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα, περιορίζεται από τη μεμβράνη. μεταφορά ουσιών στο κυτταρόπλασμα). Τα ελεύθερα (ενεργά) ιόντα Ca2 + που προέρχονται από το σαρκοπλασματικό δίκτυο στο κυτταρόπλασμα αλληλεπιδρούν με κάποιες πρωτεΐνες που δεσμεύουν το Ca2 +, το σημαντικότερο από το οποίο είναι η καλμοδουλίνη. Το σύμπλοκο "καλμοδουλίνη-Ca2 +" και / ή σύμπλοκα ιόντων Ca2 + με άλλες πρωτεΐνες που δεσμεύουν ασβέστιο προκαλούν μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων στο κύτταρο. Ως αποτέλεσμα, αρχίζει η αύξηση της συσταλτικής λειτουργίας του μυοκαρδίου και του σκελετικού μυός, η αύξηση του τόνου των λείων μυών των αιμοφόρων αγγείων, των βρόγχων και της μήτρας, η αύξηση της εκκριτικής δραστηριότητας του αδενικού ιστού, η διέγερση της απελευθέρωσης των νευροδιαβιβαστών από τις απολήξεις των νεύρων κλπ. . Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα ιόντα Ca2 + έχουν την ικανότητα να αυξάνουν τη δραστηριότητα των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών, των υδατανθράκων και του λίπους.
Εκτός από την άμεση σχέση μεταξύ των δευτερευόντων αγγελιοφόρων - DAG και ITF και συνεπώς των σημάτων Gq πρωτεϊνών, τα ιόντα Ca2 + υπό φυσιολογικές συνθήκες έχουν μάλλον πολύπλοκη αλληλεπίδραση με τον δευτερεύοντα αγγελιοφόρο cAMP, η δραστηριότητα του οποίου ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες Gs και Gi. Έτσι, αποδείχθηκε ότι τα ελεύθερα ιόντα Ca2 + που εισέρχονται στο κυτταρόπλασμα ενός νευρικού κυττάρου μέσω του συστήματος καλμοδουλίνης-Ca2 + αρχίζουν μια μείωση στην περιεκτικότητα του ίΑΜΡ στο κύτταρο. Ταυτόχρονα, για να διατηρηθεί η ανοικτή κατάσταση διαύλων ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο, απαιτούνται υψηλές συγκεντρώσεις cAMP, δηλ. η μείωση του περιεχομένου cAMP που ξεκίνησε από το σύμπλοκο καλμοδουλίνης-Ca2 + συνεπάγεται διακοπή της πρόσληψης ελεύθερων ιόντων Ca2 + στο κυτταρόπλασμα. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν ενδείξεις ότι ο δευτερεύων αγγελιοφόρος cAMP αυξάνει την απορρόφηση των ελεύθερων ιόντων Ca2 + από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, δηλ. προωθεί τη μετάβαση των ιόντων Ca2 + από την ελεύθερη, ενεργή μορφή στη δεσμευμένη, ανενεργή μορφή.
Ως αποτέλεσμα της αύξησης του περιεχομένου των δευτερευόντων αγγελιοφόρων στα κύτταρα στόχους - DAG και ITF - αυξάνεται ο τόνος των λείων μυών, αυξάνεται η έκκριση των αδένων, διευκολύνεται η απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών από τις προσυναπτικές απολήξεις, η ικανότητα συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων κ.λπ.
Οι ενδογενείς βιολογικώς δραστικές ουσίες με την ικανότητα να ενεργοποιούν πρωτεΐνες σήματος Cq περιλαμβάνουν νευροδιαβιβαστές όπως νορεπινεφρίνη (με ενεργοποίηση 1-αδρενοϋποδοχέα), ακετυλοχολίνη (με ενεργοποίηση μουσκαρινικών υποδοχέων Μ1 και Μ3), σεροτονίνη (λόγω ενεργοποίησης σεροτονίνης Υποδοχείς 5-ΗΤ2a), ισταμίνη (λόγω ενεργοποίησης υποδοχέων Η1 ισταμίνης), καθώς και άλλες ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες, για παράδειγμα βραδυκινίνη και αγγειοτασίνη.
Επί του παρόντος, εκτός από τις καταχωρημένες G-πρωτεΐνες σήματος (Gs, G |, Gq), εντοπίστηκαν και άλλες G-πρωτεΐνες σήματος - Gs, G i, G q, ο φυσιολογικός ρόλος του οποίου είναι ακόμη εντελώς ασαφής. Αλλά ταυτόχρονα, υπάρχουν ενδείξεις ότι, για παράδειγμα, η πρωτεΐνη σήματος Οο εμπλέκεται στην ρύθμιση της λειτουργικής δραστικότητας διαμεμβρανικών διαύλων ιόντων.
Η λειτουργική μονάδα των υποδοχέων τύπου 11 είναι μια διαμεμβράνη (που διεισδύει σε ολόκληρο το πάχος της κυτταρικής μεμβράνης) πρωτεΐνη (ένζυμο). Ο ίδιος ο υποδοχέας αποτελείται από δύο όμοια θραύσματα, τα οποία ονομάζονται μονομερή. Τα μονομερή βρίσκονται σε ασήμαντη απόσταση το ένα από το άλλο και το ίδιο το μονομερές αποτελείται από δύο λειτουργικά δραστικές υπομονάδες - περιοχές που αλληλοσυνδέονται από ένα τμήμα πολυπεπτιδίου που τέμνει τη λιπιδική διπλοστοιβάδα μεμβράνη (Σχήμα 1.9). Η α-υπομονάδα του μονομερούς προεξέχει πάνω από την εξωτερική επιφάνεια της μεμβράνης και είναι υπεύθυνη για τη δέσμευση του υποδοχέα σε βιολογικώς δραστικές ουσίες και η υπομονάδα Ρ βυθίζεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου.
Το Σχ. 1.9. Η δομή του υποδοχέα τύπου II (εξήγηση στο κείμενο): 1 - α-υπομονάδα του μονομερούς. 2 - β-υπομονάδα του μονομερούς
Μετά τη δέσμευση της βιολογικώς δραστικής ουσίας στην α-υπομονάδα του υποδοχέα, ο υποδοχέας μεταβάλλεται από μία αδρανή μονομερή κατάσταση σε μία δραστική διμερική κατάσταση στην οποία δύο μονομερή συνδυάζονται στο επίπεδο της μεμβράνης (βλέπε σχήμα 1.9). Σε αυτή την περίπτωση, διεγείρεται η ενζυματική δραστικότητα της κυτταροπλασματικής β-υπομονάδας του υποδοχέα, ως αποτέλεσμα, ένας καταρράκτης βιοχημικών αντιδράσεων που αλλάζουν τη λειτουργική της κατάσταση εκτοξεύεται στο κύτταρο στόχο.
Ως διαμεμβρανικό ένζυμο που σχηματίζει τον υποδοχέα, κατά κανόνα, χρησιμοποιούνται ένζυμα όπως η κινάση της τυροσίνης ή η γουανυλική κυκλάση.
Ένα παράδειγμα ενός υποδοχέα κινάσης τυροσίνης είναι οι υποδοχείς ινσουλίνης (βλέπε Τ. 1, σελ. 435).
Η οδός μετάδοσης σήματος γουανυλικής κυκλάσης αρχίζει με την αλληλεπίδραση της α-υπομονάδας του υποδοχέα με μια ενδογενή βιολογικά δραστική ουσία, για παράδειγμα, με κολπικό νατριουρητικό παράγοντα (ANF), η οποία είναι μια βιολογικά δραστική ουσία που εκκρίνεται από τα κολπικά κύτταρα και εμπλέκεται στη ρύθμιση των καρδιακών συσπάσεων. Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης, εμφανίζεται μια αλλαγή στη διαμόρφωση του υποδοχέα, η οποία συνίσταται στο συνδυασμό των μονομερών της σε ένα διμερές. Αυτή η διαδικασία ενεργοποιεί το τμήμα ενζύμου του υποδοχέα που βρίσκεται στην κυτοσολική β-υπομονάδα του, δηλ. το ένζυμο γουανυλική κυκλάση, το οποίο με τη σειρά του προάγει αύξηση της συγκέντρωσης του δευτεροταγούς αγγελιοφόρου κυκλικής γουανιδίνης-3,5 "μονοφωσφορικής (cGMP) στο κύτταρο στόχο.Αύξηση της συγκέντρωσης cGMP σε κύτταρα στόχους πυροδοτεί μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που αλλάζουν τη λειτουργική τους κατάσταση, για παράδειγμα, χαλάρωση κυττάρων λείου μυός σκαφών.
Οι υποδοχείς τύπου III περιλαμβάνουν υποδοχείς οι οποίοι, υπό την επίδραση ενδογενών βιολογικά δραστικών ουσιών - νευροδιαβιβαστών, εξασφαλίζουν τη διέλευση των αντίστοιχων ιόντων διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, πράγμα που οδηγεί σε μεταβολή του (μεμβρανικού) ηλεκτρικού φορτίου (δυναμικού).
Στη δομή τους, οι υποδοχείς III tina αντιπροσωπεύουν ένα κανάλι που διεισδύει στη λιπιδική διπλοστοιβάδα της κυτταρικής μεμβράνης, που σχηματίζεται από διάφορες μονάδες με πολύ-αγωγούς (Σχήμα 1.10). Για παράδειγμα, ο νικοτινικός (Η) υποδοχέας είναι ένας δίαυλος με διάμετρο 8 nm, που σχηματίζεται από πέντε πολυπεπτιδικές υπομονάδες (α - δύο, β, γ, d) (βλέπε σχήμα 1.10). Όταν η νευροδιαβιβαστής ακετυλοχολίνη αλληλεπιδρά με ένα τμήμα (περιοχή) που προεξέχει πάνω από την επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης - την α υπομονάδα του υποδοχέα - αλλάζει η δομή της και ανοίγει ένα κεντρικό κανάλι, μέσω του οποίου τα ιόντα Na + εισέρχονται στο κύτταρο στόχο σύμφωνα με τη βαθμίδα συγκέντρωσης, δραστηριότητα. Εκτός από τους Η-χολινεργικούς υποδοχείς, οι υποδοχείς γ-αμινοβουτυρικού οξέος και διεγερτικών αμινοξέων ανήκουν στους υποδοχείς τύπου III.
Το Σχ. 1.10. Το διάγραμμα δομής του τύπου υποδοχέα 111:
Το α είναι ένα διάγραμμα κυκλώματος. β - διαμεμβρανικό κανάλι ιόντων (στο πλαίσιο), c - διαμεμβρανικό κανάλι ιόντων (κάτοψη). / - κανάλι σε ανενεργό (κλειστό) κατάσταση. 2-κανάλι στην ενεργή (ανοικτή) κατάσταση. α. β, γ, d - υπομονάδες πολυπεπτιδίου καναλιού
Οι υποδοχείς τύπου IV περιλαμβάνουν ενδοκυτταρικούς και πυρηνικούς υποδοχείς. Οι βιολογικώς δραστικές ουσίες που αλληλεπιδρούν με αυτόν τον τύπο υποδοχέα είναι λιπόφιλες (εύκολα διαλυτές σε λίπη) ενώσεις, επομένως, διεισδύουν εύκολα στην κυτταρική μεμβράνη και φτάνουν στους ενδοκυτταρικούς τους υποδοχείς. Οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς περιλαμβάνουν υποδοχείς ορμονών, καθώς και άλλες βιολογικά δραστικές ουσίες.
Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης των ορμονών με τους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς είναι αρκετά περίπλοκος, ωστόσο, μπορεί να αναπαρασταθεί σχηματικά ως εξής. Με δομή, ο ενδοκυτταρικός υποδοχέας ορμονών είναι ένα πολυπεπτίδιο που αποτελείται από αρκετές λειτουργικές μονάδες - τομείς. Απουσία ορμόνης, ο υποδοχέας είναι ανενεργός λόγω του γεγονότος ότι το ενεργό κέντρο του είναι αποκλεισμένο από μια εξειδικευμένη πρωτεΐνη - τη λεγόμενη πρωτεΐνη θερμικού σοκ. Στην περίπτωση που η ορμόνη «προσεγγίζει» τον υποδοχέα, η πρωτεΐνη θερμικού σοκ "απομακρύνεται" από το ενεργό κέντρο του υποδοχέα, με την οποία αλληλεπιδρά η ορμόνη (Εικ. 1.11).
Το προκύπτον σύμπλεγμα υποδοχέα-ορμόνης διεισδύει στον πυρήνα του κυττάρου, όπου δεσμεύεται με ευαίσθητα σε ορμόνες στοιχεία που βρίσκονται στο DNA (δεοξυριβονουκλεϊνικό οξύ, το DNA είναι ένα μακρομόριο που αποτελείται από ξεχωριστά τμήματα - νουκλεοτίδια, με τη βοήθεια των οποίων κληρονομικές πληροφορίες κωδικοποιούνται στα γονίδια, ένα κομμάτι DNA που ελέγχει τον σχηματισμό μιας αυστηρά καθορισμένης πρωτεΐνης
Το Σχ. 1.11. Σχέδιο δομής τύπου IV υποδοχέα (εξήγηση στο κείμενο)
κα). Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης, ξεκινά η διαδικασία της γονιδιακής μεταγραφής - η διαδικασία μεταφοράς των πληροφοριών που περιέχονται στον γενετικό κώδικα από το μόριο DNA στο μόριο του RNA της πληροφορίας (mRNA, syn: matrix RNA - mRNA). Η μεταγραφή είναι το πρώτο βήμα στο σχηματισμό πρωτεϊνών σε ένα κύτταρο. Το προκύπτον mRNA. αφήνει τον πυρήνα του κυττάρου και μετακινείται στα ριβοσώματα - ενδοκυτταρικά οργανίδια υπεύθυνα για τη σύνθεση πρωτεΐνης στο κύτταρο. Στην ειδική ιατρική βιβλιογραφία, οι υποδοχείς, η ενεργοποίηση των οποίων προκαλεί τη διαδικασία της γονιδιακής μεταγραφής, αναφέρονται ως γενετικά δραστικοί υποδοχείς.
Κατά κανόνα, η απόκριση των κυττάρων-στόχων στη διέγερση των γονιδιακώς δραστικών υποδοχέων αναπτύσσεται μάλλον αργά, κάτι που έχει πολύ σημαντική κλινική σημασία.
Πρώτον, η απόκριση των κυττάρων-στόχων καθυστερεί στο χρόνο, καθώς απαιτεί τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών, η οποία συνήθως διαρκεί 20-30 λεπτά, δηλ. οι ορμόνες, που ενεργοποιούν τους υποδοχείς τύπου IV, δεν είναι σε θέση να αλλάξουν την παθολογική κατάσταση μέσα σε λίγα λεπτά, για παράδειγμα, να σταματήσουν αμέσως μια επίθεση βρογχικού άσθματος.
Δεύτερον, η επίδραση που προκαλείται από τη διέγερση γονιδιακών υποδοχέων είναι αρκετά μεγάλη και μπορεί να διαρκέσει αρκετές ώρες ή και ημέρες, ενώ η περιεκτικότητα σε πλάσμα αίματος φαρμάκων που ενεργοποιούν αυτούς τους υποδοχείς ελαττώνεται πολύ πιο γρήγορα. Η διάρκεια του αποτελέσματος στην περίπτωση αυτή οφείλεται στην αργή βιοχημική κυκλοφορία των ενζύμων και των πρωτεϊνών που συντέθηκαν ως αποτέλεσμα της γονιδιακής μεταγραφής. Από κλινική άποψη, αυτό εκφράζεται από το γεγονός ότι δεν υπάρχει συσχέτιση (σχέση) μεταξύ του περιεχομένου πλάσματος μιας δεδομένης ομάδας φαρμάκων και του θεραπευτικού τους αποτελέσματος.
Οι ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες που πραγματοποιούν τις βιολογικές τους επιδράσεις μέσω αλληλεπίδρασης με κυτταρολυτικούς γονιδιακώς δραστικούς υποδοχείς περιλαμβάνουν στεροειδείς ορμόνες (γλυκο- και μεταλλοκορτικοστεροειδή, ορμόνες φύλου), ορμόνες θυρεοειδούς (τριϊωδοθυρονίνη, τετραϋδοθυρονίνη) και λιποδιαλυτή βιταμίνη D.
Εκτός από τους υποδοχείς κυτοσολικών γονιδίων, υπάρχουν και άλλες ομάδες κυτοσολικών υποδοχέων, η διέγερση των οποίων συνεπάγεται μεταβολή στη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων, που δεν οφείλεται στη μεταγραφή γονιδίων.
Αυτοί οι υποδοχείς περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, κυτοσολικούς υποδοχείς για νιτρικό οξείδιο (ΝΟ). Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) είναι μια βιολογικά δραστική ουσία που σχηματίζεται στο αγγειακό ενδοθήλιο. Ως ενδογενής βιολογικά δραστική ουσία, το νιτρικό οξείδιο απομονώθηκε για πρώτη φορά από θύρες κουνελιού από τον Αμερικανό φυσιολόγο R.F. Furchgott το 1987 και ονομάστηκε "ενδοθηλιακός παράγοντας χαλάρωσης - ORF". Το μονοξείδιο του αζώτου είναι μια λιπόφιλη ένωση που διεισδύει εύκολα στην κυτταρική μεμβράνη, όπου αλληλεπιδρά με τους συγκεκριμένους κυτοσολικούς υποδοχείς της, γεγονός που συνεπάγεται την ενεργοποίηση του ενζύμου της γουανιλικής κυκλάσης. Ο τελευταίος, με τη σειρά του, διεγείρει τη σύνθεση του δευτερογενούς αγγελιαφόρου cGMP, ο οποίος προκαλεί μια σειρά από ενδοκυτταρικές βιοχημικές αντιδράσεις που οδηγούν σε χαλάρωση των κυττάρων-στόχων, αγγειακά κύτταρα λείων μυών.
Έτσι, επί του παρόντος αναγνωρίζονται τέσσερις κύριοι μηχανισμοί και, αντίστοιχα, τύποι IV υποδοχέων, λόγω της αλληλεπίδρασης με τις οποίες ενδογενείς βιολογικώς δραστικές ουσίες και / ή τα συνθετικά ανάλογα αυτών, δηλ. Τα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργική κατάσταση των κυττάρων στόχων.
Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι ο αριθμός γνωστών υποδοχέων για βιολογικώς δραστικές ουσίες περιορίζεται στα 4. Είναι ανυπολόγιστα μεγαλύτεροι. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι μέσω του ίδιου βασικού μηχανισμού δράσης ένας πολύ μεγάλος αριθμός ενδογενών βιολογικών ουσιών με διαφορετικές χημικές δομές μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων. Για παράδειγμα, οι νευροδιαβιβαστές νορεπινεφρίνη και ισταμίνη, οι οποίες είναι διαφορετικές στη χημική δομή τους και συνεπώς στους υποδοχείς με τους οποίους αλληλεπιδρούν, μεταδίδουν ένα διεγερτικό σήμα στα κύτταρα-στόχους με τον ίδιο θεμελιώδη μηχανισμό - διέγερση της δραστικότητας πρωτεϊνών σήματος G, δηλ. αμφότερες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς τύπου Ι.
Επομένως, όλοι οι επί του παρόντος γνωστοί υποδοχείς ταξινομούνται με βάση όχι μόνο τα χαρακτηριστικά της μετάδοσης σήματος στις ενδοκυτταρικές δομές των κυττάρων-στόχων αλλά και τα ονόματα εκείνων των ενδογενών βιολογικώς δραστικών ουσιών με τις οποίες αλληλεπιδρούν ειδικά.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι υποδοχείς πήραν το όνομά τους λαμβάνοντας υπόψη τα ονόματα των ενδογενών βιολογικά δραστικών ουσιών με τις οποίες αλληλεπιδρούν, πολύ πριν αποκαλυφθούν οι μηχανισμοί μετάδοσης σήματος στα κύτταρα-στόχους.
Οι ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες που πραγματοποιούν τα αποτελέσματά τους μέσω της αλληλεπίδρασης με τους συγκεκριμένους υποδοχείς τους περιλαμβάνουν τους νευροδιαβιβαστές (ακετυλοχολίνη, νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη, ισταμίνη, σεροτονίνη κλπ.), Ορμόνες, βιολογικά δραστικές ουσίες ιστικής προέλευσης - αυτοκαυδρίτες (προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες, βραδυκινίνη, αγγειοτασίνη, κλπ.). Στην ειδική ιατρική βιβλιογραφία, όλες αυτές οι ουσίες συχνά συνδυάζονται με τον όρο "προσδέματα" (από τον Lat Ligo - για να δεσμεύσουν, δηλαδή μια ουσία ικανή να δεσμεύεται στον υποδοχέα).
Έτσι, οι υποδοχείς παίρνουν το όνομά τους από το όνομα των ειδικών προσδεμάτων τους. Για παράδειγμα, οι υποδοχείς για τον νευροδιαβιβαστή της ντοπαμίνης ονομάζονται ντοπαμίνη, ορμόνη ινσουλίνης - ινσουλίνη, λευκοτριένιο αβροκαΐδη - λευκοτριένιο, κλπ.
Στο μέλλον, στο κείμενο του εγχειριδίου, προκειμένου να αποφευχθεί σύγχυση όσον αφορά τον μηχανισμό μετάδοσης σήματος από τον υποδοχέα σε ενδοκυτταρικούς σχηματισμούς, θα χρησιμοποιηθεί ο όρος "τύπος υποδοχέα" και όταν πρόκειται για το όνομα του υποδοχέα λόγω του αλληλεπιδρούν με αυτόν , θα χρησιμοποιηθεί ο όρος "είδος υποδοχέα".
Κατά κανόνα, πολλοί υποδοχείς του ίδιου είδους χωρίζονται σε διάφορα υποείδη, για παράδειγμα, οι αδρενεργικοί υποδοχείς διαιρούνται σε α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς, οι χολινεργικοί υποδοχείς σε Μ- και Ν-χολινεργικούς υποδοχείς κ.λπ. Στις περισσότερες περιπτώσεις, υποείδη υποδιαιρούνται επίσης σε μικρότερες ομάδες: β1 και β2 αδρενεργικούς υποδοχείς, Νη και Νη χολινεργικούς υποδοχείς, κλπ.
Η αναγνώριση των υποειδών των υποδοχέων και η μελέτη των μηχανισμών με τους οποίους αλληλεπιδρούν οι ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες είναι πολύ σημαντική για τη σύγχρονη φαρμακολογία, καθώς επιτρέπει τη δημιουργία φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με ένα αυστηρά καθορισμένο υποείδος του υποδοχέα. Έτσι, για παράδειγμα, η διαίρεση των β-αδρενεργικών υποδοχέων σε β1 (κυρίως εντοπισμένη στην κυτταρική μεμβράνη των καρδιακών κυττάρων) και β2 (εντοπισμένες, για παράδειγμα, στις κυτταρικές μεμβράνες των κυττάρων των λείων μυών των βρόγχων) μας επέτρεψαν να δημιουργήσουμε φάρμακα που επηρεάζουν επιλεκτικά τον καρδιακό μυ (β1- ) - το φάρμακο nonachlazine, και επηρεάζουν επιλεκτικά τους λεπτές μύες των βρόγχων (β2-αδρενεργοποιητές) - το φάρμακο σαλβουταμόλη, κλπ.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα όργανα και οι ιστοί του σώματος δεν περιέχουν σταθερό αριθμό υποδοχέων ή / και υποείδους τους, δηλ. είναι μεταβλητή. Και οι δύο παθολογικές διεργασίες και τα φάρμακα μπορούν να αλλάξουν τον αριθμό των υποδοχέων σε ένα όργανο.
Για παράδειγμα, η στεφανιαία νόσος συνοδεύεται από αύξηση του αριθμού των 3-αδρενεργικών υποδοχέων στον καρδιακό μυ και σε ασθενείς με υπέρταση ο αριθμός και των α- και β-αδρενεργικών υποδοχέων αυξάνεται. Η μακροχρόνια χρήση της αντικαταθλιπτικής ιμιπραμίνης μειώνει την ποσότητα β-αδρενεργικών υποδοχέων στον εγκεφαλικό ιστό. Υπάρχουν αρκετά τέτοια παραδείγματα.
Η συγγένεια ενδογενών (παραγόμενων στο σώμα) νευροδιαβιβαστών ή φαρμάκων για υποδοχείς χαρακτηρίζεται από τον όρο "συγγένεια" και η ταχύτητα και η δύναμη της σύνδεσης τους με τους υποδοχείς χαρακτηρίζεται από τον όρο "συγγένεια".
Φυσικά, η αλληλεπίδραση των φαρμάκων με τον υποδοχέα δεν αποτελεί αυτοσκοπό, αλλά θα πρέπει να οδηγήσει σε κάποια αλλαγή στη δραστηριότητα των οργάνων ή των ιστών του σώματος.
Μια τέτοια αλλαγή, ή αντίδραση, που αντιστοιχεί στη λειτουργική σημασία αυτού του υποδοχέα, ονομάζεται εσωτερική δραστηριότητα των φαρμάκων.
Φάρμακα με ενδογενή δραστικότητα και συγγένεια υποδοχέα είναι αγωνιστές, δηλ. ενεργούν ως ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες.
Για παράδειγμα, η φαινυλεφρίνη, διεγέρτης των α-αδρενεργικών υποδοχέων, έχει επίδραση στα αρτηρίδια παρόμοια με τη νορεπινεφρίνη νευροδιαβιβαστή, δηλ. είναι αγωνιστής α-αδρενεργικών υποδοχέων. Στην ειδική ιατρική βιβλιογραφία, εκτός από τον όρο "αγωνιστής", ο όρος "διεγερτικό υποδοχέα" ή "μιμητικό" χρησιμοποιείται μερικές φορές, για παράδειγμα, ένα αδρενομιμητικό, δηλ. Φάρμακα που διεγείρουν τους αδρενεργικούς υποδοχείς.
Φάρμακα που έχουν συγγένεια υποδοχέα, αλλά αναστέλλουν εξωγενείς και ενδογενείς αγωνιστές από αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα, ονομάζονται ανταγωνιστές.
Για παράδειγμα, ο αποκλειστής της ατροπίνης Μ-χολινεργικού υποδοχέα παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση του Μ-χολινεργικού υποδοχέα της νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης. (J-αδρενεργικοί υποδοχείς προπρανολόλη, που παρεμποδίζουν τις β2-αδρενοειδείς δομές των πνευμόνων, αποτρέπει την επίδραση διεγέρσεως του β2-αδρενοσυμπιεστή της σαλβουταμόλης επί αυτών, δηλ. η ατροπίνη και η προπρανολόλη είναι ανταγωνιστές των αντίστοιχων υποδοχέων.
Στην εξειδικευμένη ιατρική βιβλιογραφία, εκτός από τον όρο "ανταγωνιστής", ο όρος "αναστολείς υποδοχέων" ή "λυτικά", για παράδειγμα, αντιχολινεργικά, δηλ. φάρμακα που εμποδίζουν τους χολινεργικούς υποδοχείς.
Σχηματικά, η αλληλεπίδραση υποδοχέων με αγωνιστές και ανταγωνιστές παρουσιάζεται στο Σχ. 1.12.
Οι αγωνιστές μπορούν να ασκήσουν τόσο άμεση όσο και έμμεση, δηλ. έμμεση δράση.
Το Σχ. 1.12. Σχέδιο αλληλεπίδρασης του υποδοχέα με τον αγωνιστή (α) και τον ανταγωνιστή (6) με τον υποδοχέα (εξήγηση στο κείμενο)
Για παράδειγμα, ένας αγωνιστής οπιοειδούς υποδοχέα - η μορφίνη του φαρμάκου - πραγματοποιεί τις επιδράσεις του διεγείροντας απευθείας τους υποδοχείς (μι) ρ-, (κάπα) κ- και (δέλτα) 8-οπιοειδών, δηλ. ασκεί άμεση διέγερση επ 'αυτών, ενώ η συμπαθομιμητική εφεδρίνη πραγματοποιεί τα κυτταρικά αποτελέσματα της εμμέσου ή έμμεσης διέγερσης των α- και β-αδρενεργικών υποδοχέων: βοηθά στην εκτόπιση της νορεπινεφρίνης νευροδιαβιβαστή από τις προσυναπτικές νευρικές απολήξεις, αναστέλλει την επαναπρόσληψή της με νευρικές απολήξεις και αυξάνει την ευαισθησία των α- και ρ- αδρενοϋποδοχέων στη νορεπινεφρίνη και την επινεφρίνη και διεγείρει την απελευθέρωση της αδρεναλίνης από τον φλοιό των επινεφριδίων. Έτσι, η εφεδρίνη πραγματοποιεί τα φαρμακολογικά της αποτελέσματα όχι άμεσα, αλλά μέσω ενός νευροδιαβιβαστή, ενώ δεν αλληλεπιδρά άμεσα με τον υποδοχέα.
Οι ανταγωνιστές, καθώς και οι αγωνιστές υποδοχέα, μπορούν να πραγματοποιήσουν τα φαρμακολογικά τους αποτελέσματα άμεσα ή έμμεσα, εμποδίζοντας τους αντίστοιχους υποδοχείς.
Για παράδειγμα, ο παρεμποδιστής υποδοχέα γαστρικού υποδοχέα ισταμίνης Η3, η ρανιτιδίνη, αλληλεπιδρά άμεσα με τους γαστρικούς υποδοχείς ισταμίνης Η2, αναστέλλει την βασική έκκριση υδροχλωρικού οξέος, αναστέλλοντας την αλληλεπίδραση με τον ενδογενή υποδοχέα νευροδιαβιβαστή ισταμίνης, δηλ. ενώ η συμπαθολυτική ρεσερπίνη που εισέρχεται στο σώμα, όπως η συμπαθομιμητική εφεδρίνη, "εκτομώνει" τη νορεπινεφρίνη του νευροδιαβιβαστή από τις προσυναπτικές απολήξεις, ενώ ταυτόχρονα εμποδίζει τη σύνθεση νέων "τμημάτων" νορεπινεφρίνης, πράγμα που οδηγεί σε ταχεία εξάντληση των αποθεματικών μεσολαβητών σε προσυναπτικά τερματικά. Ως αποτέλεσμα, δημιουργείται μια κατάσταση όταν οι α-αδρενεργικοί υποδοχείς των αγγείων "δεν λειτουργούν" λόγω της έλλειψης του φυσιολογικού διεγέρτη νοραδρεναπίνης. Μπορούμε να πούμε ότι η συμπαθολυτική ρεζερπίνη προκαλεί λειτουργικό, έμμεσο αποκλεισμό α-αδρενεργικών υποδοχέων.
Ορισμένα φάρμακα συνδυάζουν τις ιδιότητες των αγωνιστών και ανταγωνιστών, δηλ. υπό ορισμένους όρους, οι ίδιοι δέκτες διεγείρουν ή μπλοκάρουν. Σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου το διεγερτικό συστατικό επικρατεί στην φαρμακολογική δράση του φαρμάκου, λένε ότι το φάρμακο είναι μερικός ή μερικός αγωνιστής.
Ο μηχανισμός δράσης των μερικών ή μερικών αγωνιστών είναι ότι αυτά τα φάρμακα, που πλησιάζουν τον υποδοχέα, είναι στερεωμένα σε αυτό. Ωστόσο, λόγω των ιδιαιτεροτήτων της χημικής δομής τους, το διεγείρουν με τέτοιο τρόπο ώστε να μην προκαλούν μια πλήρη, αλλά μόνο μερική, διεγερτική απόκριση. Ταυτόχρονα, παρεμβαίνουν στην αλληλεπίδραση άλλων φαρμάκων και / ή του αντίστοιχου νευροδιαβιβαστή με αυτόν τον υποδοχέα.
Για παράδειγμα, η ναλορφίνη, η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία υπερβολικής δόσης ναρκωτικών αναλγητικών, είναι μερικός αγωνιστής. Η ναλορφίνη, που «ανεβαίνει» στον οπιοειδή υποδοχέα, εκτοπίζει τη μορφίνη από τη σύνδεσή της, δηλαδή σταματά την αγωνιστική επίδραση της μορφίνης στον υποδοχέα. Σε επαφή με τον υποδοχέα, η ναλορφίνη σε μικρό βαθμό έχει μια διεγερτική επίδραση σε αυτήν, η οποία δεν είναι ικανή να καταστείλει τη δραστηριότητα του αναπνευστικού κέντρου, δηλ. έχει μερική αγωνιστική επίδραση στον υποδοχέα οπιοειδών, παράλληλα με αυτό, το μπλοκάρει για τη μορφίνη, παρουσιάζοντας έτσι ένα ανταγωνιστικό αποτέλεσμα σε σχέση με τη μορφίνη. Το μειονέκτημα της ναλορφίνης είναι ότι σε περίπτωση υπερδοσολογίας το διεγερτικό αποτέλεσμα στον υποδοχέα ενισχύεται και αναστέλλει το αναπνευστικό κέντρο καθώς και τη μορφίνη.
Σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου επικρατεί ένα φαινόμενο αποκλεισμού στο φαρμακολογικό αποτέλεσμα των φαρμάκων, λέγεται ότι το φάρμακο είναι ανταγωνιστής με δική του ή εσωτερική δράση.
Οι ιδιαιτερότητες του μηχανισμού δράσης των ανταγωνιστών με τη δική τους δραστηριότητα μπορούν να θεωρηθούν στο παράδειγμα του β1-αδρενο-μπλοκ της ακεβουταλόλης. Η ακεβουταλόλη ανήκει στην ομάδα των β1-αδρενεργικών αναστολέων με τη δική τους εσωτερική συμπαθομιμητική δράση, δηλ. συνδυάζει τις ιδιότητες ενός παρεμποδιστή (λυτικό) και ενός διεγερτικού (μιμητικού) των β1-αδρενεργικών υποδοχέων.
Ο μηχανισμός δράσης της ακεβουτολόλης οφείλεται στις ιδιαιτερότητες της χημικής δομής της, εξαιτίας της οποίας το φάρμακο, από τη μία πλευρά, μπλοκάρει β1-αδρενεργικούς υποδοχείς του μυοκαρδίου και από την άλλη διεγείρει τη δράση τους, εξομοιώνοντας έτσι τη φυσιολογική επίδραση των διαμεσολαβητών - κατεχολαμινών (βλέπε Τ. 170).
Όλα τα φάρμακα σύμφωνα με τις ιδιαιτερότητες της δράσης τους μπορούν να χωριστούν σε δύο μεγάλες ομάδες - με συγκεκριμένα και μη ειδικά αποτελέσματα.
Φάρμακα που έχουν μη συγκεκριμένο αποτέλεσμα περιλαμβάνουν φάρμακα που έχουν ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικής δραστηριότητας και διάφορα σημεία εφαρμογής των αποτελεσμάτων. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει βιταμίνες, βιογονικά διεγερτικά, αντιοξειδωτικά, προσαρμογόνα, κλπ.
Φάρμακα με συγκεκριμένο αποτέλεσμα περιλαμβάνουν φάρμακα που χαρακτηρίζονται από τις ιδιότητες των αγωνιστών ή ανταγωνιστών των αντίστοιχων υποδοχέων, δηλ. η βάση του μηχανισμού δράσης τους είναι η ικανότητα αλληλεπίδρασης με συγκεκριμένους υποδοχείς για αυτούς.
Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η φαρμακολογική δράση φαρμάκων που έχουν συγκεκριμένη επίδραση σε οποιονδήποτε υποδοχέα δεν θα είναι πάντοτε πολύ εξειδικευμένη, για παράδειγμα, μειώνοντας τον καρδιακό ρυθμό (HR) ή καταστέλλοντας την έκκριση του γαστρικού υγρού. Η συνολική φαρμακολογική επίδραση πολλών φαρμάκων θα εξαρτάται από το πόσο και σε ποια όργανα και ιστούς των σωματικών ειδικών σχηματισμών υποδοχέων για αυτό το φάρμακο εντοπίζονται.
Για παράδειγμα, οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται στον καρδιακό μυ, στον αγγειακό τοίχο, στους βρόγχους, στη μήτρα, στον λιπώδη ιστό, στους σκελετικούς μύες κλπ. Ως αποτέλεσμα αυτού, τα φάρμακα που διεγείρουν β-αδρενεργικούς υποδοχείς θα προκαλέσουν, σε κάποιο βαθμό, αύξηση της ισχύος και της συχνότητας των συστολών της καρδιάς, της επέκτασης αιμοφόρων αγγείων, των βρόγχων και του χαμηλότερου τόνου της μήτρας, δηλ. Έχουν συστηματική επίδραση στο σώμα.
Η συγκεκριμένη επίδραση των φαρμάκων μπορεί να είναι επιλεκτική ή επιλεκτική και συνεπώς μη επιλεκτική ή μη επιλεκτική. Η επιλεκτικότητα των φαρμάκων καθορίζεται από το εάν επηρεάζει όλα τα υποείδη οποιωνδήποτε υποδοχέων ή των ειδικών υποείδων τους.
Για παράδειγμα, ο μη εκλεκτικός β-αδρενεργικός αναστολέας προπρανολόλη αποκλείει αμφότερους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς που εντοπίζονται στον ιστό του μυοκαρδίου και β2-αδρενεργικούς υποδοχείς που εντοπίζονται ειδικότερα στον πνευμονικό ιστό, δηλ. Έχει μη εκλεκτικό (μη επιλεκτικό) αποτέλεσμα και στα δύο υποείδη των β-αδρενεργικών υποδοχέων . ενώ ο επιλεκτικός β1-αδρενεργικός αναστολέας ατενολόλη σε θεραπευτικές δόσεις δεσμεύει μόνο β1 μυοκαρδιακούς αδρενεργικούς υποδοχείς, δηλ. ασκεί επιλεκτικό (επιλεκτικό) αποτέλεσμα σε έναν συγκεκριμένο β-αδρενεργικό υποδοχέα.
Η διευκρίνιση του φυσιολογικού ρόλου και του εντοπισμού των υποείδων του υποδοχέα επιτρέπει τη δημιουργία ιδιαίτερα αποτελεσματικών φαρμάκων που επιδρούν επιλεκτικά σε διαφορετικά υποείδη υποδοχέων.
Για παράδειγμα, φάρμακα που δεσμεύουν β1-αδρενεργικούς υποδοχείς χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική για τη θεραπεία στεφανιαίας νόσου, αρτηριακής υπέρτασης και φαρμάκων που διεγείρουν β2-αδρενεργικούς υποδοχείς έχουν βρει την εφαρμογή τους για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος. Στην κλινική πρακτική, τα φάρμακα που μπλοκάρουν τους υποδοχείς Η1 ισταμίνης κατά προτίμηση συνταγογραφούνται για την πρόληψη ή / και τη διακοπή των αλλεργικών αντιδράσεων, ενώ τα φάρμακα που μπλοκάρουν τους υποδοχείς Η2 ισταμίνης είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των ελκών του στομάχου και των έλκους του δωδεκαδακτύλου.
Η δημιουργία φαρμάκων με επιλεκτικό αποτέλεσμα έχει βελτιστοποιήσει σε μεγάλο βαθμό την κλινική τους χρήση, καθώς οι παρενέργειές τους μειώνονται σημαντικά.
Η βάση του μηχανισμού δράσης των φαρμάκων είναι, κατά κανόνα, η ικανότητά τους να προκαλέσουν σύνθετες βιοχημικές και / ή βιοφυσικές διεργασίες που τελικά μεταβάλλουν ή / και βελτιστοποιούν τη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου στόχου Τα φάρμακα μπορούν να πραγματοποιήσουν την επίδρασή τους στα όργανα και / ή τα κύτταρα στόχους με: άμεση χημική αλληλεπίδραση, φυσικοχημική αλληλεπίδραση στην κυτταρική μεμβράνη. δράσεις σχετικά με εξειδικευμένα ένζυμα · δράσεις σχετικά με τα ρυθμιστικά γονίδια · δράσεις σε συγκεκριμένους υποδοχείς.
Απευθείας χημική αλληλεπίδραση φαρμάκων.
Αυτός ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων είναι αρκετά σπάνιος και μπορεί να πραγματοποιηθεί εκτός του κυττάρου, για παράδειγμα, στον αυλό του στομάχου ή των εντέρων. Η ουσία του έγκειται στο γεγονός ότι τα φάρμακα εισέρχονται σε μια άμεση χημική αντίδραση με μόρια και / ή ιόντα που σχηματίζονται στο σώμα σε φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση. Ένα παράδειγμα άμεσης χημικής αλληλεπίδρασης είναι η χημική αντίδραση της εξουδετέρωσης του υδροχλωρικού οξέος του στομάχου κατά τη λήψη αντιόξινων φαρμάκων.
Φυσικοχημική αλληλεπίδραση φαρμάκων στη κυτταρική μεμβράνη.
Μία από τις κύριες λειτουργίες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης είναι η εφαρμογή της ανταλλαγής ιόντων μεταξύ του κυτταροπλάσματος και του εξωκυτταρικού περιβάλλοντος. Η ανταλλαγή ιόντων διαμεμβράνης μπορεί επίσης να λάβει χώρα μέσω ειδικών διαμεμβρανικών διαύλων ιόντων που εξαρτώνται από την τάση - νάτριο, κάλιο, ασβέστιο, χλώριο κ.λπ. Ορισμένα φάρμακα, φθάνοντας στην κυτταρική μεμβράνη, αλληλεπιδρούν με αυτά τα κανάλια και μεταβάλλουν τη λειτουργική τους δραστηριότητα. Έτσι, για παράδειγμα, η αντιαρρυθμική δράση του φαρμάκου κατηγορίας ΙΑ - κινιδίνη - βασίζεται στην ικανότητά του να εμποδίζει τη διέλευση ιόντων Να + διαμέσου διαμεμβρανικών διαύλων νατρίου.
Η επίδραση των φαρμάκων στα εξειδικευμένα ένζυμα.
Μια σχετικά μικρή ποσότητα φαρμάκων πραγματοποιεί το φαρμακολογικό της αποτέλεσμα αλλάζοντας τη δραστηριότητα ορισμένων εξειδικευμένων κυτταρικών ενζύμων. Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα των κυτταρικών ενζύμων καλούνται επαγωγείςένζυμα. Τέτοια δράση έχει, για παράδειγμα, χάπια υπνηλίας και αντισπασμωδικό φάρμακο φαινοβαρβιτάλη, που ενισχύει σημαντικά τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων. Η βιολογική σημασία αυτής της επίδρασης του φαινοβαρβιτάλη και των σχετικών φαρμάκων θα συζητηθεί παρακάτω.
Φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των εξειδικευμένων ενζύμων ονομάζονται αναστολείςένζυμα. Έτσι, για παράδειγμα, ένα αντικαταθλιπτικό από την ομάδα αναστολέων μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ), το φάρμακο pirlindole πραγματοποιεί το αντικαταθλιπτικό του αποτέλεσμα αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου ΜΑΟ στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ικανότητα αναστολής της δραστικότητας του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση είναι η βάση της φαρμακολογικής δραστικότητας φαρμάκων αντιχολινεστεράσης, για παράδειγμα φυσοστιγμίνης. Είναι γνωστό ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες ακετυλοχολινεστεράση αδρανοποιεί (καταστρέφει) την ακετυλοχολίνη, έναν νευροδιαβιβαστή που μεταδίδει διέγερση στις συνάψεις του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η φυσικοστιγμίνη, που καταστέλλει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης, προάγει τη συσσώρευση των παρασυμπαθητικών συστημάτων του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα την αύξηση του τόνου του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, η οποία εκδηλώνεται σε συστηματικό επίπεδο με την ανάπτυξη βραδυκαρδίας, μείωσης της αρτηριακής πίεσης και αύξησης της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα. μαθητής, κλπ. Τα φάρμακα μπορούν να αλληλεπιδρούν αναστρέψιμα και μη αναστρέψιμα με ένζυμα. Για παράδειγμα, το φάρμακο εναλαπρίλη αναστέλλει αναστρέψιμα τη δραστικότητα του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης, το οποίο συνεπάγεται, ειδικότερα, μείωση της αρτηριακής πίεσης, ενώ οι τοξικές ουσίες οργανοφωσφορικού αναστέλλουν αναστρέψιμα τη δραστικότητα της ακετυλοχολινεστεράσης. Η επίδραση των φαρμάκων στα ρυθμιστικά γονίδια.Σήμερα, οι επιστήμονες προσπαθούν να δημιουργήσουν φάρμακα που πραγματοποιούν τα φαρμακολογικά τους αποτελέσματα επηρεάζοντας άμεσα τη φυσιολογική δραστηριότητα των ρυθμιστικών γονιδίων. Αυτή η τάση φαίνεται ιδιαίτερα ελπιδοφόρα αφού η δομή του ανθρώπινου γονιδιώματος αποκρυπτογραφήθηκε το 2000. Πιστεύεται ότι η εκλεκτική ομαλοποίηση της λειτουργίας των ρυθμιστικών γονιδίων υπό την επίδραση των φαρμάκων θα επιτύχει την επιτυχή αντιμετώπιση πολλών, συμπεριλαμβανομένων και προηγουμένως ανίατων, ασθενειών. Η επίδραση των φαρμάκων στους υποδοχείς.Πριν προχωρήσουμε στα χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων με τους υποδοχείς, είναι απαραίτητο να διευκρινίσουμε τι εννοούμε με τον όρο "υποδοχέας" (από lat. recipio - πάρτε, πάρτε). Από την πορεία της φυσιολογίας είναι γνωστό ότι ο όρος "υποδοχέας" σημαίνει εξαιρετικά εξειδικευμένους σχηματισμούς οι οποίοι είναι ικανοί να αντιλαμβάνονται, μετασχηματίζουν και μεταδίδουν την ενέργεια ενός εξωτερικού σήματος στο νευρικό σύστημα. Αυτοί οι υποδοχείς καλούνται αισθητήρια(από lat. sensus - αίσθηση, αίσθηση, αντίληψη). Οι αισθητήριοι υποδοχείς περιλαμβάνουν τους υποδοχείς των οργάνων της ακοής, της όρασης, της οσμής, της γεύσης, της αφής, κλπ. Οι αισθητήριοι υποδοχείς αυτών των οργάνων ανήκουν στους αποκαλούμενους εξτερο-υποδοχείς. Εάν η παρουσία αισθητικών οργάνων που ανταποκρίνονται σε εξωτερικά ερεθίσματα ερεθισμού είναι γνωστή από την αρχαιότητα, τότε η παρουσία των αισθητήριων υποδοχέων μέσα στο σώμα αμφισβητήθηκε μέχρι τα μέσα του 19ου αιώνα. Για πρώτη φορά, ο Ρώσος φυσιολόγος I.F. Το Zion, που έδειξε το 1866 μια πτώση της αρτηριακής πίεσης λόγω ερεθισμού αορτής σε ένα πείραμα κουνελιού. Αυτή η ανακάλυψη οδήγησε στην αναζήτηση και μελέτη υποδοχέων που βρίσκονται στο εσωτερικό του σώματος και αυτοί οι ίδιοι οι υποδοχείς κλήθηκαν interυποδοχείς. Για νααρχές του 20ου αιώνα αποκαλύφθηκε ένας επαρκής αριθμός αισθητικών ενδο-υποδοχέων και αποδείχθηκε ο σημαντικός τους ρόλος στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών του σώματος. Το 1905, ο J. Langley απέδειξε ότι όταν ένα φάρμακο εφαρμόζεται σε μια κυτταρική μεμβράνη, αναπτύσσεται ένα φαρμακολογικό αποτέλεσμα εάν εφαρμόζεται μόνο σε μια συγκεκριμένη περιοχή του. Επιπλέον, αυτή η περιοχή αποτελεί μόνο ένα μικρό μέρος της συνολικής επιφάνειας κυτταρικής επιφάνειας. Αυτή η παρατήρηση επέτρεψε στον J. Langley να συμπεράνει ότι εξειδικευμένες θέσεις υποδοχέα που αλληλεπιδρούν με φάρμακα υπάρχουν στην κυτταρική μεμβράνη. Ωστόσο, η προτεραιότητα στη δημιουργία της θεωρίας υποδοχέα της δράσης των φαρμάκων ανήκει στο Γερμανό φυσιολόγο P. Ehrlich, ο οποίος το 1906 εισήγαγε για πρώτη φορά τον όρο "υποδοχέας" και διατύπωσε τον ισχυρισμό ότι "το φάρμακο δεν λειτουργεί αν δεν είναι στερεωμένο στην κυτταρική μεμβράνη". Σύμφωνα με τη θεωρία του P. Ehrlich, ένα μόριο φαρμάκου έχει δύο λειτουργικά δραστικές ομάδες, μία από τις οποίες εξασφαλίζει τη σταθεροποίησή του στην κυτταρική επιφάνεια στην περιοχή του υποδοχέα του φαρμάκου και η δεύτερη λειτουργική ομάδα αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα και ενεργοποιεί μία πολύπλοκη αλυσίδα βιοχημικών αντιδράσεων που μεταβάλλουν την (κυτταρική) . Έτσι, ήδη από τις αρχές του 20ου αιώνα. κατέστη προφανές ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο κατηγορίες ενδο-υποδοχέων: αισθητικούς υποδοχείςδιαβιβάζοντας πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση των εσωτερικών οργάνων και των σωματικών ιστών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. κυτταρικούς υποδοχείςπου αλληλεπιδρούν με φάρμακα που μεταβάλλουν τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων στόχων.<>Πρέπει να σημειωθεί αμέσως ότι στο μέλλον, στο κείμενο του εγχειριδίου, προκειμένου να αποφευχθεί η σύγχυση στην ορολογία, υποδοχείς για φάρμακα και βιολογικά δραστικές ουσίες, δηλ. κυτταρικό, ή cytoreceptoryθα υποδηλωθεί με τον όρο "υποδοχέας", ενώ οι αισθητικοί ενδο-υποδοχείς θα υποδηλωθούν με έναν όρο που χαρακτηρίζει τη λειτουργική τους δραστηριότητα, για παράδειγμα, "βαρηο-υποδοχείς", "υποδοχείς πόνου" κ.λπ. Η ανακάλυψη από τον P. Ehrlich στην κυτταρική μεμβράνη των υποδοχέων των φαρμάκων χρησίμευσε ως σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη της φαρμακολογικής επιστήμης, ιδιαίτερα της φαρμακοδυναμικής, ένα από τα βασικά καθήκοντα των οποίων είναι η μελέτη των μηχανισμών υποδοχέα δράσης των φαρμάκων. Επί του παρόντος αποκαλύπτεται η δομή ενός μεγάλου αριθμού κυτταρικών υποδοχέων, τα χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης ορισμένων βιολογικά δραστικών ενώσεων με αυτά, τα οποία κατέστησαν δυνατή αφενός την κατανόηση του μηχανισμού δράσης των γνωστών φαρμάκων και αφετέρου της βάσης για τη δημιουργία νέων ιδιαίτερα αποτελεσματικών φαρμάκων. Φυσικά, είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι κατά τη διάρκεια της εξέλιξης σχηματίστηκαν υποδοχείς για διάφορα συνθετικά (χημικώς ληφθέντα) φάρμακα στο ανθρώπινο σώμα, ειδικά επειδή η συντριπτική πλειοψηφία των φαρμάκων που παρουσιάζονται στη σύγχρονη φαρμακευτική αγορά έχουν συντεθεί τα τελευταία 50 χρόνια ή και λιγότερο. Αποδεικνύεται ότι η συσκευή υποδοχής του κυττάρου είναι ένας πολύ αρχικός σχηματισμός λειτουργικής δομής. Έτσι, οι α- και β-αδρενοϋποδοχείς (υποδοχείς, οι αλληλεπιδράσεις των οποίων η νορεπινεφρίνη και η αδρεναλίνη επηρεάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου) δεν απαντώνται μόνο σε ζωικά κύτταρα, αλλά επίσης στις κυτταρικές μεμβράνες των φυτικών κυττάρων, για παράδειγμα, στα κύτταρα του φυτού nittella, όπου τα α- και β- οι αδρενοϋποδοχείς ρυθμίζουν την κίνηση του πρωτοπλάσματος (περιεχόμενο κυττάρων). Τότε ποιοι είναι οι υποδοχείς για φάρμακα που ανακάλυψε ο P. Ehrlich και γιατί αλληλεπιδρούν μαζί τους; Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι οι λεγόμενοι υποδοχείς φαρμάκων είναι στην πραγματικότητα υποδοχείς για ενδογενείς βιολογικές δραστικές ουσίες (που παράγονται στο σώμα) που εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργικής δραστηριότητας των εσωτερικών οργάνων και των σωματικών ιστών. Τέτοιες βιολογικώς δραστικές ενώσεις περιλαμβάνουν ουσίες που απελευθερώνονται από τις νευρικές απολήξεις κατά το χρόνο μετάδοσης του νευρικού σήματος, καθώς και ορμόνες, βιταμίνες, αμινοξέα κλπ. Για κάθε ενδογενή βιολογικά δραστική ουσία, υπάρχουν αυστηρά συγκεκριμένοι υποδοχείς για αυτό. Έτσι, για παράδειγμα, η βιολογικά ενεργός ουσία που παράγεται στο σώμα, η αδρεναλίνη, μπορεί να ενεργοποιήσει αυστηρά συγκεκριμένες α - και β-αδρενεργικούς υποδοχείς και τα γλυκοκορτικοστεροειδή - ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων - αλληλεπιδρούν μόνο με τους υποδοχείς γλυκοκορτικοστεροειδών που είναι αυστηρά συγκεκριμένοι για αυτούς. Τα συνθετικά φάρμακα που πραγματοποιούν τα αποτελέσματά τους με αλληλεπίδραση με τη συσκευή υποδοχής του κυττάρου στη χημική τους δομή είναι περισσότερο ή λιγότερο παρόμοια με τις ενδογενείς βιολογικά δραστικές ενώσεις που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους υποδοχείς. Για παράδειγμα, τα συνθετικά αγγειοσυσταλτικά (προκαλούν αγγειοσυστολή) φάρμακα φαινυλεφρίνη είναι κοντά στη χημική της δομή με την ενδογενή βιολογικά δραστική ουσία νορεπινεφρίνη, επομένως, όπως η νορεπινεφρίνη, έχει την ικανότητα να διεγείρει α-αδρενεργικούς υποδοχείς. Μερικές φορές, λόγω των ιδιαιτεροτήτων της χημικής δομής τους, τα φάρμακα μπορούν να αλληλεπιδράσουν όχι με τον ίδιο τον υποδοχέα, αλλά με το παρακείμενο τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Εφόσον στην περίπτωση αυτή το φάρμακο δεν αλληλεπιδρά με τον ίδιο τον υποδοχέα, αλλά με το γειτονικό τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης, δεν μιλάει για ένα συναρπαστικό ή αποκλειστικό αποτέλεσμα στον υποδοχέα, αλλά allostrichesky(από Ελληνικά allos - άλλο, διαφορετικό) αποτέλεσμα ή αποτέλεσμα. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να συμβεί μια μεταβολή τόσο στη δομή της μεμβράνης γειτονικά προς τον υποδοχέα όσο και σε μεμονωμένα συστατικά του ίδιου του υποδοχέα, πράγμα που μπορεί να συνεπάγεται μεταβολή της ευαισθησίας του υποδοχέα σε μια βιολογικά δραστική ουσία που είναι ειδική γι 'αυτόν. Σε περιπτώσεις όπου αυξάνεται η ευαισθησία του υποδοχέα σε μια βιολογικά δραστική ουσία, μιλήστε ευαισθητοποίηση(από lat. sensus - αίσθημα) ή περίπου ευαισθητοποίηση(από lat. sensibilis - ευαισθησία) του υποδοχέα, και στις περιπτώσεις που η ευαισθησία του υποδοχέα μειώνεται, μιλήστε απευαισθητοποίησηυποδοχέα. Η ιδιαιτερότητα του αλλοστερικού αποτελέσματος έγκειται στο γεγονός ότι φάρμακα που έχουν αυτό το είδος μηχανισμού δράσης δεν επηρεάζουν άμεσα τη μετάδοση ενός νευρικού παλμού αλλά το τροποποιούν στην επιθυμητή κατεύθυνση. Για παράδειγμα, ο μηχανισμός δράσης των αγχολυτικών (φάρμακα κατά του άγχους, συνώνυμα: ηρεμιστικά), στη χημική δομή τους είναι παράγωγα της βενζοδιαζεπίνης, βασίζεται στο φαινόμενο της αλλοστερικής διέγερσης των μετασυναπτικών υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης. Η διέγερση του τελευταίου, με τη σειρά του, προάγει την ενεργοποίηση των ανασταλτικών μετασυναπτικών υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (υποδοχείς GABA), ο οποίος κλινικά εκδηλώνεται με την εξάλειψη των συμπτωμάτων νευρωτικών ασθενειών όπως άγχος, άγχος, φόβο κ.λπ. Οι υποδοχείς, αλληλεπιδρούν με τους οποίους, μια βιολογικώς δραστική ουσία ή φάρμακο με οποιονδήποτε τρόπο αλλάζουν τη λειτουργική κατάσταση του κυττάρου στόχου, καλούνται συγκεκριμένα. Εκτός από τους συγκεκριμένους υποδοχείς, που ονομάζονται μη ειδικέςγια τους υποδοχείς φαρμάκων. Στην εξειδικευμένη ιατρική βιβλιογραφία, αυτοί οι υποδοχείς ονομάζονται επίσης "τόπος απώλειας" φαρμάκων. Με την επαφή αυτών των υποδοχέων, τα φάρμακα δεν έχουν καμία βιολογική επίδραση, αλλά αυτοί καθίστανται βιολογικά αδρανείς. Ένα παράδειγμα αυτού του τύπου υποδοχέα μπορεί να χρησιμεύσει ως υποδοχείς που εντοπίζονται σε πρωτεΐνες πλάσματος, συγκεκριμένα σε υδατοδιαλυτές πρωτεΐνες - αλβουμίνη. Η δομή των υποδοχέων είναι αρκετά πολύπλοκη, αλλά τα περισσότερα από αυτά είναι μακρομόρια πρωτεΐνης ή γλυκοπρωτεΐνες, τα οποία μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν ιόντα, λιπίδια, νουκλεϊκά οξέα κ.λπ. Υποδοχέας δηλ. το πρωτεϊνικό μακρομόριο που το σχηματίζει χαρακτηρίζεται από μια ειδική, ειδική για κάθε υποδοχέα, χωρική διάταξη των χημικών ομάδων του. Το πρωτεϊνικό μακρομόριο που σχηματίζει τον υποδοχέα μπορεί να ενσωματωθεί (βυθισμένο) στη λιπιδική διπλοστοιβάδα της κυτταροπλασματικής μεμβράνης ή να εντοπιστεί μέσα στο κύτταρο. Η κύρια λειτουργία ενός κυτταρικού υποδοχέα είναι η «αναγνώριση» ενός χημικού σήματος που μεταδίδεται σε αυτό μέσω μιας ενδογενούς βιολογικώς δραστικής ουσίας ή / και φαρμάκων και μετασχηματίζεται σε μια αντίστοιχη βιοχημική και / ή βιοφυσική κυτταρική απόκριση. Παλαιότερα πιστεύεται ότι φάρμακα ή ενδογενείς βιολογικά δραστικές ουσίες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς τύπου "κλειδιού και κλειδώματος", δηλ. ο υποδοχέας έχει μια τέτοια δομή που επιτρέπει στο φάρμακο να βρει τον "δέκτη" σας, να συνδεθεί με αυτόν και, όπως ήταν, να "ενεργοποιήσει" και να το "απενεργοποιήσει". Ωστόσο, με την ανάπτυξη της ιατρικής επιστήμης, έγινε φανερό ότι αυτό δεν είναι απολύτως αληθές. Προς το παρόν, οι μοριακές διεργασίες της μετατροπής των εξωκυττάριων σημάτων σε ενδοκυτταρική ρυθμιστική κυτταρική λειτουργία έχουν ήδη μελετηθεί αρκετά καλά. μηχανισμούς που οδηγούν στην επίδραση της αλληλεπίδρασης ενδογενών βιολογικά δραστικών ουσιών ή φαρμάκων με υποδοχείς. Όταν αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα μιας ενδογενούς βιολογικώς δραστικής ουσίας και / ή ενός δραστικού φαρμάκου όπως συμβαίνει διαμόρφωση- μεταβολή του χώρου με τη μορφή ενός μακρομορίου πρωτεΐνης, η οποία είναι η διέγερση για διάφορες ενδοκυτταρικές διεργασίες που καθορίζουν την απόκριση ενός κυττάρου στόχου σε έναν μεσολαβητή και / ή ένα φάρμακο. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση β2-αδρενοϋποδοχέων του βρογχικού λείου μυός υπό την επίδραση μίας φαινοτερόλης b2-adreostimulator οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας του ενζύμου αδενυλική κυκλάση, η οποία συμβάλλει στη συσσώρευση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στο κύτταρο και, ως εκ τούτου, στη χαλάρωση των κυττάρων. Γενικά, οι κυτταρικοί υποδοχείς μπορούν να θεωρηθούν αυστηρά εξειδικευμένα «αισθητήρια όργανα» των κυττάρων, μέσω των οποίων αντιλαμβάνονται «πληροφορίες» που προέρχονται, για παράδειγμα, από το κεντρικό νευρικό σύστημα ή / και το ενδοκρινικό σύστημα. Παρά τον σημαντικό ρόλο της συσκευής υποδοχέα, οι υποδοχείς καταλαμβάνουν μόνο ένα ασήμαντο τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Για παράδειγμα, η συσκευή Μ-χολινεργικού υποδοχέα ενός κυττάρου δεν καταλαμβάνει περισσότερο από το 1/6 000 της επιφάνειας του. Η μελέτη των χαρακτηριστικών της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων με τον υποδοχέα αφενός μας επιτρέπει να κατανοήσουμε τη βάση του μοριακού μηχανισμού της δράσης του και αφετέρου παρέχει πληροφορίες σχετικά με τις αλλαγές που θα πρέπει να γίνουν στη δομή των φαρμάκων για την ενίσχυση της ικανότητάς του να αλληλεπιδρά με αυτόν τον υποδοχέα, επιτρέπει τη στοχοθετημένη σύνθεση νέων δραστικών φαρμάκων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, διαφορετικοί κυτταρικοί υποδοχείς δεν λειτουργούν ανεξάρτητα, αλλά βρίσκονται σε συνεχή αλληλεπίδραση μεταξύ τους, ρυθμίζοντας έτσι την ειδική δραστηριότητα του κυττάρου. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση καρδιακών β-αδρενεργικών υποδοχέων από την ενδογενή νορεπινεφρίνη προκαλεί, συγκεκριμένα, αύξηση του αριθμού των συστολών της καρδιάς και ενεργοποίηση των Μ-χολινεργικών υποδοχέων των καρδιακών κυττάρων από ενδογενή ακετυλοχολίνη, αντίθετα, προκαλεί μείωση του αριθμού των συστολών της καρδιάς. Μια μεγάλη συμβολή στην κατανόηση των μηχανισμών δράσης των φαρμάκων από τους υποδοχείς έγινε με την ανακάλυψη των προ- και μετασυναπτικών υποδοχέων. Sinap(από Ελληνικά σύνοψη - σύνδεση) είναι μια εξειδικευμένη ζώνη επαφής μεταξύ νευρικών κυττάρων ή άλλων εξωγενών δομών του σώματος, η οποία εξασφαλίζει τη μετάδοση των εισερχόμενων πληροφοριών και τη διατήρηση της πληροφοριακής τους σημασίας. Η μελέτη της δομής και του λειτουργικού ρόλου των συνάψεων άρχισε στα τέλη του 19ου αιώνα. αφού ο ισπαθολόγος S. Ramon-i-Cajal (S. Ramon στο Cajal) πρότεινε την ύπαρξη ενός εξειδικευμένου συστήματος μετάδοσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι συνάψεις πήραν το όνομά τους το 1897, όταν ο αγγλικός φυσιολόγος Χ. Sherrington πρότεινε αυτόν τον όρο να αναφέρεται στην περιοχή επαφής μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Επί του παρόντος, υπάρχουν τρεις τύποι συνάψεων: 1) "ηλεκτρικές" συνάψεις, στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες μεταφέροντας ένα ηλεκτρικό σήμα από μια προ-συναπτική μεμβράνη. Αυτός ο τύπος σύναψης καλείται efaps(από Ελληνικά ephapsis - στενή επαφή). 2) "χημικές" συνάψεις στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες μέσω ειδικών βιολογικά δραστικών ουσιών - νευροδιαβιβαστές(από Ελληνικά νευρώνα - νεύρο και lat. μεσολαβητή - ενδιάμεσος; συνώνυμα: μεσολαβητής). 3) "μικτές" συνάψεις στις οποίες μεταδίδονται πληροφορίες τόσο χημικά όσο και ηλεκτρικά. Τα φαρμακολογικά αποτελέσματα της μεγάλης πλειοψηφίας φαρμάκων που επηρεάζουν τις λειτουργίες των συνάψεων πραγματοποιούνται από την επίδρασή τους σε ένα συγκεκριμένο στάδιο μετάδοσης σήματος σε χημικές συνάψεις, δηλ. σε συνάψεις του δεύτερου είδους. Κατά κανόνα, οι χημικές συνάψεις ταξινομούνται από νευροδιαβιβαστές που μεταδίδουν νευρικές παλμίες σε αυτές, ως εξής: συνάψεις στις οποίες η ακετυλοχολίνη δρα ως μεσολαβητής ονομάζονται χολινεργικά. συνάψεις στις οποίες η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη δρουν ως μεσολαβητές ονομάζονται αδρενεργικά. συνάψεις στις οποίες το ΑΤΡ και η αδενοσίνη δρουν ως μεσολαβητές ονομάζονται πουρινεργικά. συνάψεις στις οποίες γ-αμινοβουτυρικό οξύ δρα ως μεσολαβητής ονομάζονται GABA-ergic, κλπ. Η δομή της συνάψεως είναι επί του παρόντος καλά κατανοητή. Η σύναψη αποτελείται από μια προσυναπτική διαδικασία ενός νευρικού κυττάρου (άκρο του άξονα) και μια συσκευή λήψης σήματος που βρίσκεται στη μεμβράνη ενός εκτελεστικού (εκτελεστικού) κυττάρου.
Φαρμακοδυναμική - φαρμακολογικές επιδράσεις, μηχανισμοί δράσης, εντοπισμός της δράσης, τύποι δράσης φαρμάκων.
Φαρμακολογικές επιδράσεις (π.χ. αυξημένες συστολές της καρδιάς, μείωση της αρτηριακής πίεσης, διέγερση πνευματικής δραστηριότητας, εξάλειψη του φόβου και της έντασης κλπ.).
Κάθε ουσία προκαλεί ορισμένες φαρμακολογικές επιδράσεις που είναι χαρακτηριστικές αυτής. Σε κάθε περίπτωση, χρησιμοποιούνται μόνο ορισμένα αποτελέσματα της φαρμακευτικής ουσίας, τα οποία ορίζονται ως το κύριο αποτελέσματα. Τα υπόλοιπα (μη χρησιμοποιούμενα, ανεπιθύμητα) φαρμακολογικά αποτελέσματα καλούνται εξασφαλίσεων.
Μηχανισμοί δράσης φάρμακα - οι τρόποι με τους οποίους οι ουσίες προκαλούν φαρμακολογικές επιδράσεις είναι πολύ διαφορετικοί. Οι κύριες επιλογές για τους μηχανισμούς δράσης περιλαμβάνουν δράσεις σχετικά με:
- ειδικούς υποδοχείς.
- ένζυμα ·
- κανάλια ιόντων.
- συστήματα μεταφορών.
Τα περισσότερα φάρμακα ενεργούν ειδικούς υποδοχείς. Αυτοί οι υποδοχείς αντιπροσωπεύονται συχνότερα από λειτουργικά ενεργά πρωτεϊνικά μόρια, η αλληλεπίδραση με τα οποία προκαλεί βιοχημικές αντιδράσεις που οδηγούν σε φαρμακολογικές επιδράσεις.
Υπάρχουν ειδικοί υποδοχείς που σχετίζονται με κυτταρικές μεμβράνες (μεμβράνη), και ενδοκυτταρικούς υποδοχείς (κυτταροπλασματικά, πυρηνικά).
Οι υποδοχείς μεμβράνης (υποδοχείς της κυτταροπλασματικής μεμβράνης) χωρίζονται σε:
- υποδοχείς που συνδέονται απευθείας με τους διαύλους ιόντων.
- υποδοχείς απευθείας συζευγμένοι με ένζυμα,
- υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες G.
Για να υποδοχείς απευθείας συζευγμένους με διαύλους ιόντων, περιλαμβάνουν, ειδικότερα, Ν-χολινεργικούς υποδοχείς και υποδοχείς GABA Α.
Όταν διεγείρονται Ν-χολινεργικοί υποδοχείς (χολινεργικοί υποδοχείς που είναι ευαίσθητοι στη νικοτίνη), τα κανάλια νατρίου που συνδέονται απευθείας με αυτά ανοίγουν. Η διέγερση των Ν-χολινεργικών υποδοχέων οδηγεί στην ανακάλυψη καναλιών Na +, στην είσοδο ιόντων Na + στο κύτταρο, στην αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και σε ένα συναρπαστικό αποτέλεσμα.
Οι υποδοχείς GABA A συνδέονται απευθείας με κανάλια χλωρίου. Η διέγερση των υποδοχέων GABA A οδηγεί στην ανακάλυψη των διαύλων Cl, στην είσοδο των ιόντων Cl, στην υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και στην ανασταλτική επίδραση.
Για να υποδοχείς που συνδέονται άμεσα με τα ένζυμαπεριλαμβάνουν, ειδικότερα, υποδοχείς ινσουλίνης απευθείας συζευγμένους με κινάση τυροσίνης.
Υποδοχείς G-πρωτεΐνης - Μ-χολινεργικοί υποδοχείς (μουσκαρινικοί ευαίσθητοι χολινεργικοί υποδοχείς), αδρενεργικοί υποδοχείς, υποδοχείς ντοπαμίνης, υποδοχείς οπιοειδών, κλπ.
Οι πρωτεΐνες G, δηλαδή οι πρωτεΐνες που δεσμεύονται με GTP, εντοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη και αποτελούνται από α-, β- και γ-υπομονάδες. Όταν ένα φάρμακο αλληλεπιδρά με έναν υποδοχέα, η α-υπομονάδα της Ο-πρωτεΐνης δεσμεύεται με GTP (GTP) και δρα επί ενζύμων ή διαύλων ιόντων.
Ένας υποδοχέας αλληλεπιδρά με αρκετές G-πρωτεΐνες και κάθε σύμπλοκο της α-υπομονάδας της G-πρωτεΐνης με GTP δρα σε διάφορα μόρια ενζύμου ή σε διάφορους διαύλους ιόντων. Έτσι, ο μηχανισμός ενός ενισχυτή (ενισχυτής) εφαρμόζεται: όταν ενεργοποιείται ένας υποδοχέας, η δραστηριότητα πολλών ενζυμικών μορίων ή πολλών διαύλων ιόντων αλλάζει.
Ένας από τους πρώτους που βρέθηκαν ήταν οι πρωτεΐνες G που σχετίζονται με β1-αδρενεργικούς υποδοχείς της καρδιάς. Όταν ενεργοποιείται η συμπαθητική εννεύρωση της καρδιάς, οι β1-αδρενοϋποδοχείς διεγείρονται. η αδενυλική κυκλάση ενεργοποιείται μέσω των πρωτεϊνών G. Το cAMP σχηματίζεται από την ΑΤΡ, ενεργοποιείται πρωτεϊνική κινάση, υπό την δράση της οποίας φωσφορυλιώνονται και ανοίγουν τα κανάλια Ca2 +.
Η αύξηση της εισόδου ιόντων Ca2 + στα κύτταρα του ανοσοποιητικού κόμβου επιταχύνει την τέταρτη φάση του δυναμικού δράσης, η συχνότητα των παραγόμενων παλμών αυξάνεται - οι συσπάσεις της καρδιάς γίνονται πιο συχνές.
Η ανακάλυψη καναλιών Ca2 + στις ίνες του μυοκαρδίου εργασίας οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του Ca2 + στο κυτταρόπλασμα (η εισαγωγή Ca2 + προάγει την απελευθέρωση του Ca2 + από το σαρκοπλασματικό δίκτυο). Τα ιόντα Ca2 + συνδέονται με την τροπονίνη C (συστατικό της τροπονίνης-τροπομυοσίνης). Έτσι, η ανασταλτική επίδραση της τροπονικίνης-τροπομυοσίνης στην αλληλεπίδραση της ακτίνης και της μυοσίνης μειώνεται - οι συστολές της καρδιάς εντείνονται (Εικ. 10).
Το Σχ. 10. Ο μηχανισμός αύξησης και ενίσχυσης των συσπάσεων της καρδιάς κατά τη διέγερση β1-αδρενοϋποδοχέα. AC - αδενυλική κυκλάση, PC - πρωτεϊνική κινάση, CA - κόμβος sinoatrial. Τμ - τροπονίνη-τροπομυοσίνη.
Όταν ενεργοποιείται η παρασυμπαθητική νεύρωση της καρδιάς (νεύρα του πνεύμονα), οι Μ2-χολινεργικοί υποδοχείς διεγείρονται και μέσω των πρωτεϊνών G αναστέλλεται η αδενυλική κυκλάση - οι συσπάσεις της καρδιάς εξασθενούν και εξασθενούν (κυρίως οι κολπικές συσπάσεις εξασθενούν, καθώς η παρασυμπαθητική νεύρωση των κοιλιών είναι σχετικά φτωχή).
Έτσι, οι πρωτεΐνες G μπορούν να έχουν ένα διεγερτικό και ανασταλτικό αποτέλεσμα στην αδενυλική κυκλάση. Οι διεγερτικές πρωτεΐνες G χαρακτηρίστηκαν ως πρωτεΐνες Gs (διέγερση) και ανασταλτικές G πρωτεΐνες (G-πρωτεΐνες (αναστολή) (Σχήμα 11).
Το Σχ. 11. Ο μηχανισμός των αλλαγών στη συχνότητα και τη δύναμη των συστολών της καρδιάς κατά τη διάρκεια της διέγερσης της συμπαθητικής και παρασυμπαθητικής εννεύρωσης.
Η τοξίνη της χολέρας ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Cs (αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης και στην χολέρα εκδηλώνεται με έκκριση υγρού μέσω του εντερικού επιθηλίου).
Η τοξίνη του κοκκύτη ενεργοποιεί πρωτεΐνες G i.
Όταν οι Μ1-χολινεργικοί υποδοχείς, οι Μ3-χολινεργικοί υποδοχείς, οι α1-αδρενοϋποδοχείς διεγείρονται μέσω πρωτεϊνών Gq, ενεργοποιείται η φωσφολιπάση C η οποία συμβάλλει στο σχηματισμό 1,4-τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διακυλογλυκερόλης από 4,5-διφωσφορικό φωσφατιδυλινοσιτόλη .
Το 1,4-τριφωσφορικό ινοσιτόλη δρα επί των υποδοχέων της μεμβράνης σαρκοπλασματικού δικτυώματος που είναι ευαίσθητο σε αυτό και διεγείρει την απελευθέρωση ιόντων Ca2 + από το σαρκοπλασματικό δίκτυο (Εικ. 12). Με την διέγερση των αι-αδρενεργικών υποδοχέων αιμοφόρων αγγείων, αυτό οδηγεί σε συστολή των λείων μυών των αγγείων και στο στένωση των αγγείων (Εικ. 13).
Το Σχ. 12. Η επίδραση της φωσφολιπάσης C στο επίπεδο της κυτταροπλασματικής C a2 +.
Η ευαισθησία των υποδοχέων στους αγωνιστές και ο αριθμός των υποδοχέων μεταβάλλονται συνεχώς. Έτσι, μετά την διέγερση των β1-αδρενοϋποδοχέων από έναν αγωνιστή β1-αδρενοϋποδοχέα, φωσφορυλιώνονται με ειδική κινάση υποδοχέα, δεσμεύονται με την πρωτεΐνη β-αρρεστίνης και σε αυτό το σύμπλεγμα χάνουν την ικανότητά τους να αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες G (δέκτης ευαισθητοποίησης του δέκτη). Το σύμπλοκο β1-αδρενοϋποδοχέων με β-αρρεστίνη απορροφάται από το κύτταρο με ενδοκύτωση (εσωτερικοποίηση υποδοχέων) και συλλαμβάνεται από ενδοσώματα και λυσοσώματα. Στα ενδοσωματικά μόρια, τα μόρια β1-ορετίνης αποσπώνται από τους υποδοχείς που ενσωματώνονται εκ νέου στην κυτταρική μεμβράνη. η ευαισθησία του υποδοχέα σε αγωνιστές αποκαθίσταται (επαναπροσδιορισμός υποδοχέα). Στα λυσοσώματα, συμβαίνει η καταστροφή των μορίων του υποδοχέα (ρύθμιση προς τα κάτω) (Σχήμα 14).
Το Σχ. 13. Ο μηχανισμός σύσπασης των λείων μυών των αιμοφόρων αγγείων κατά τη διάρκεια της διέγερσης της συμπαθητικής εννεύρωσης. FLS - φωσφολιπάση C, FIF 2 - 4,5-διφωσφορική φωσφατιδυλινοσιτόλη, Εάν 3 - ινοσιτόλη-1,4,5-τριφωσφορική; SR - σαρκοπλασματικό δίκτυο. KLCM - κινάση ελαφριών αλυσίδων μυοσίνης.
Το Σχ. 14. Απευαισθητοποίηση και ρύθμιση των β-αδρενεργικών υποδοχέων.
Για να ενδοκυτταρικούς υποδοχείς υποδοχείς κορτικοστεροειδών και ορμονών. Συγκεκριμένα, οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Μετά το συνδυασμό γλυκοκορτικοειδών με κυτοπλασματικούς υποδοχείς, το σύμπλοκο γλυκοκορτικοειδούς - υποδοχέα διεισδύει στον πυρήνα και επηρεάζει την έκφραση διαφόρων γονιδίων.
Η ικανότητα των ουσιών να συνδέονται με τους υποδοχείς (η τάση των ουσιών να συνδέονται με τους υποδοχείς) υποδεικνύεται από τον όρο " συγγένεια". Σε σχέση με τους ίδιους υποδοχείς, η συγγένεια διαφορετικών ουσιών μπορεί να είναι διαφορετική. Για να χαρακτηρίσετε τη συγγένεια, χρησιμοποιήστε τον δείκτη σK D είναι ο αρνητικός λογάριθμος της σταθεράς διάστασης, δηλαδή η συγκέντρωση της ουσίας στην οποία καταλαμβάνεται το 50% των υποδοχέων.
Εσωτερική δραστηριότητα - την ικανότητα των ουσιών να διεγείρουν τους υποδοχείς, που καθορίζεται από το μέγεθος της φαρμακολογικής επίδρασης που σχετίζεται με την ενεργοποίηση των υποδοχέων.
Υπό κανονικές συνθήκες, δεν υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ συγγένειας και εσωτερικής δραστηριότητας. Μια ουσία μπορεί να καταλάβει όλους τους υποδοχείς και να προκαλέσει ένα αδύναμο αποτέλεσμα και αντίστροφα, μια ουσία μπορεί να καταλάβει το 10% των υποδοχέων και να προκαλέσει το μέγιστο αποτέλεσμα για αυτό το σύστημα.
Αγωνιστές - ουσίες με συγγένεια και εσωτερική δραστηριότητα.
Πλήρεις αγωνιστές έχουν συγγένεια και μέγιστη εσωτερική δραστηριότητα (μπορούν να προκαλέσουν το μέγιστο αποτέλεσμα για ένα δεδομένο σύστημα), ακόμη και αν καταλαμβάνουν μέρος συγκεκριμένων υποδοχέων.
Μερικοί (μερικοί) αγωνιστές έχουν συγγένεια και λιγότερη από τη μέγιστη εσωτερική δραστηριότητα (μπορούν να προκαλέσουν μόνο λιγότερα από τα μέγιστα αποτελέσματα, ακόμη και αν καταλαμβάνουν το 100% των συγκεκριμένων υποδοχέων).
Ανταγωνιστέςέχουν συγγένεια αλλά δεν έχουν εσωτερική δράση και παρεμβαίνουν στη δράση πλήρων ή μερικών αγωνιστών (μετατοπίζουν αγωνιστές από την επικοινωνία με τους υποδοχείς).
Εάν η δράση του ανταγωνιστή εξαλειφθεί με αύξηση της δόσης του αγωνιστή, ένας τέτοιος ανταγωνισμός ονομάζεται ανταγωνιστικός.
Μερικοί αγωνιστές μπορεί να είναι ανταγωνιστές πλήρων αγωνιστών. Ελλείψει ενός πλήρους αγωνιστή, ένας μερικός αγωνιστής διεγείρει τους υποδοχείς και προκαλεί ένα ασθενές αποτέλεσμα. Όταν αλληλεπιδρά με έναν πλήρη αγωνιστή, ένας μερικός αγωνιστής καταλαμβάνει υποδοχείς και αναστέλλει τη δράση ενός πλήρους αγωνιστή. Σε αυτή την περίπτωση, το αποτέλεσμα ενός πλήρους αγωνιστή εξασθενεί.
Για παράδειγμα, η πινδολόλη, ένας μερικός αγωνιστής β-αδρενοϋποδοχέα, προκαλεί ασθενή ταχυκαρδία απουσία επιδράσεων συμπαθητικής εννεύρωσης στην καρδιά. Αλλά με την αύξηση του τόνου της συμπαθητικής εννεύρωσης, η πιντολόλη δρα ως ένας πραγματικός β-αναστολέας και προκαλεί βραδυκαρδία. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο μερικός αγωνιστής πινδολόλη αποδυναμώνει την επίδραση του μεσολαβητή νορεπινεφρίνη, ο οποίος είναι ένας πλήρης αγωνιστής σε σχέση με τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς της καρδιάς.
Ανταγωνιστές ανταγωνιστές - ουσίες που δρουν διαφορετικά σε υποτύπους των ίδιων υποδοχέων: διεγείρουν μερικούς υποτύπους υποδοχέα και εμποδίζουν άλλους. Για παράδειγμα, η ναρκωτική αναλγητική ναλβουφίνη έχει διαφορετικές επιδράσεις σε υποτύπους υποδοχέων οπιοειδών. Η ναλβουφίνη διεγείρει τους υποδοχείς κ (και επομένως μειώνει την ευαισθησία του πόνου) και μ υποδοχείς μπλοκάρει (και ως εκ τούτου λιγότερο επικίνδυνη από την άποψη της εξάρτησης από τα ναρκωτικά).
Ένα παράδειγμα της επίδρασης των ουσιών στις ένζυμα μπορεί να υπάρξει μια δράση αντιχολινεστερασικών παραγόντων που εμποδίζουν την ακετυλοχολινεστεράση (ένα ένζυμο που διασπά την ακετυλοχολίνη) και έτσι ενισχύει και επιμηκύνει τη δράση της ακετυλοχολίνης.
Γνωστές φαρμακευτικές ουσίες που διεγείρουν ή εμποδίζουν ιόντων καναλιών κυτταρικές μεμβράνες, δηλαδή κανάλια που εκτελούν εκλεκτικά ιόντα Να +, Κ +, Ca2 + (κανάλια νατρίου, καλίου, ασβεστίου) κλπ. Για παράδειγμα:
Τα τοπικά αναισθητικά εμποδίζουν τα κανάλια Na +.
Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας Ι (κινιδίνη, λιδοκαΐνη) αποκλείουν κανάλια Na +.
Το minoxidil ενεργοποιεί τους διαύλους Κ +.
Οι υπογλυκαιμικοί παράγοντες από την ομάδα των παραγώγων σουλφονυλουρίας δεσμεύουν τα εξαρτώμενα από την ΑΤΡ κανάλια Κ +
Το Verapamil, τα κανάλια Ca 2+ μπλοκάρουν τη νιφεδιπίνη.
Ένα παράδειγμα της επίδρασης των ουσιών στις συστήματα μεταφορών μπορεί να υπάρξει μια ενέργεια:
Reserpine (αποκλείει τη φυσαλιδώδη πρόσληψη ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης).
Καρδιακές γλυκοσίδες (αναστέλλουν Na + / K + -ATPase).
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (μπλοκ αντίστροφης νευρωνικής πρόσληψης νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης).
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, κλπ.).
Είναι δυνατοί και άλλοι μηχανισμοί δράσης. Για παράδειγμα, η δινουρητική μαννιτόλη αυξάνει τη διούρηση αυξάνοντας την οσμωτική πίεση στα νεφρικά σωληνάρια. Ο αντι-αθηροσκληρωτικός παράγοντας - colestipol - δεσμεύει (απομονώνονται) τα χολικά οξέα, αποτρέπει την απορρόφησή τους στο έντερο και ως εκ τούτου ο σχηματισμός χολικών οξέων από χοληστερόλη στο ήπαρ ενεργοποιείται και το επίπεδο χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα μειώνεται.
Οι μηχανισμοί δράσης διαφόρων φαρμάκων έχουν μελετηθεί σε ποικίλους βαθμούς. Κατά τη διαδικασία της μελέτης τους, οι ιδέες για τους μηχανισμούς δράσης δεν μπορούν μόνο να γίνουν πιο περίπλοκες, αλλά και να αλλάξουν σημαντικά.
Η έννοια του " εντοπισμός ενεργειών"Σημαίνει τον κύριο τόπο δράσης ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών. Για παράδειγμα, οι καρδιακοί γλυκοσίδες δρουν κυρίως στην καρδιά.
Στην έννοια του " τύπους δράσης»Συμπεριλάβετε τοπικές και γενικές (απορροφητικές) δράσεις, αντανακλαστική δράση, κύριες και παρενέργειες, άμεση και έμμεση δράση.
Ένα παράδειγμα τοπικής δράσης μπορεί να είναι η δράση τοπικών αναισθητικών.
Τα περισσότερα φάρμακα έχουν ένα γενικό (απορροφητικό) αποτέλεσμα, το οποίο συνήθως αναπτύσσεται μετά την απορρόφηση (απορρόφηση) μιας ουσίας στο αίμα και τη διανομή του στο σώμα.
Τόσο με τοπικές όσο και με απορροφητικές δράσεις, οι ουσίες μπορούν να διεγείρουν διάφορους ευαίσθητους υποδοχείς και να προκαλούν αντανακλαστικές αντιδράσεις.
Το κύριο αποτέλεσμα μιας φαρμακευτικής ουσίας είναι τα αποτελέσματά της, τα οποία χρησιμοποιούνται σε κάθε περίπτωση. Όλες οι άλλες επιδράσεις αξιολογούνται ως εκδηλώσεις παρενεργειών.
Οι φαρμακευτικές ουσίες μπορούν να έχουν άμεση επίδραση σε ορισμένα όργανα. Επιπλέον, η επίδραση των φαρμάκων μπορεί να είναι έμμεση. Για παράδειγμα, οι καρδιακές γλυκοσίδες έχουν άμεση επίδραση στην καρδιά, αλλά, βελτιώνοντας τη λειτουργία της καρδιάς, οι ουσίες αυτές αυξάνουν την παροχή αίματος και τις λειτουργίες άλλων οργάνων (έμμεση επίδραση).
