Veikimo mechanizmai vaistinės medžiagos - tai yra būdas, kuriuo medžiagos sukelia farmakologinį poveikį. Pagrindiniai narkotikų veikimo mechanizmai yra šie:
Fizinis.
Tiesioginės cheminės sąveikos mechanizmas.
Membranos (fizikiniai ir cheminiai).
Fermentinis (biocheminis).
Receptorius.
Fizinis veikimo mechanizmas. Vaistinės medžiagos veikimas susijęs su jos fizinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, aktyvuota anglis yra specialiai apdorota, todėl turi didelį paviršiaus aktyvumą. Tai leidžia jam absorbuoti dujas, alkaloidus, toksinus ir kt.
Tiesioginė cheminė sąveika. Tai gana retas vaistų veikimo mechanizmas, kurio esmė ta, kad vaistai tiesiogiai sąveikauja su organizmo molekulėmis ar jonais. Tokį veikimo mechanizmą turi, pavyzdžiui, unitiolis, priklausantis priešnuodžių grupei. Apsinuodijus tiolio nuodais, įskaitant sunkiųjų metalų druskas, unitiolis pradeda tiesioginę cheminę reakciją su jais, todėl susidaro netoksiški kompleksai, kurie išsiskiria su šlapimu. Taigi taip pat veikia antacidai, kurie tiesiogiai jungiasi su druskos rūgštimi, mažindami skrandžio sulčių rūgštingumą.
Membranos (fizikiniai ir cheminiai) mechanizmas. Tai siejama su vaistų poveikiu jonų srovėms (Na +, K +, Cl - ir kt.), Lemiančioms transmembraninį elektrinį potencialą. Pagal šį mechanizmą naudojami anestetikai, antiaritminiai vaistai, vietiniai anestetikai ir kt.
Fermentinis (biocheminis) mechanizmas. Šį mechanizmą lemia kai kurių vaistų gebėjimas aktyvuoti ar slopinti fermentus. Narkotikų, turinčių tokį veikimo mechanizmą, arsenalas yra labai platus. Pavyzdžiui, anticholinesterazės vaistai, monoaminooksidazės inhibitoriai, protonų siurblio blokatoriai ir kt.
Receptorių mechanizmas. Žmogaus kūne yra labai specifinių biologiškai aktyvių medžiagų (mediatorių), kurios sąveikauja su receptoriais ir keičia įvairių kūno organų ar audinių funkcijas.
Receptoriai yra makromolekulinės struktūros, turinčios selektyvų jautrumą tam tikriems cheminiams junginiams. Vaistams sąveikaujant su receptoriais, atsiranda biocheminių ir fiziologinių pokyčių organizme, kuriuos lydi vienas ar kitas klinikinis poveikis.
Vadinami mediatoriai ir vaistai, kurie aktyvina receptorius ir sukelia biologinį poveikį agonistai. Vaistinės medžiagos, kurios jungiasi su receptoriais, tačiau nesukelia jų aktyvacijos ir biologinio poveikio, mažina arba panaikina agonistų poveikį, vadinamos antagonistai. Paskirstykite taip pat antagonistų agonistai - medžiagos, kurios skirtingai veikia tų pačių receptorių potipius: stimuliuoja vienus receptorių potipius, o kitus blokuoja. Pvz., Narkotinis analgetikas nalufinas stimuliuoja opioidų kappa receptorius (todėl mažina jautrumą skausmui) ir blokuoja opioidų mu receptorius (todėl yra mažiau pavojingas priklausomybės nuo narkotikų atžvilgiu).
Medžiagų gebėjimas jungtis prie receptorių yra minimas terminu „giminingumas“. Tų pačių receptorių atžvilgiu skirtingų medžiagų afinitetas gali būti skirtingas.
Skiriami šie receptorių tipai:
Plazminės membranos receptoriai:
kanalo tipas: N tipo cholinerginiai receptoriai, raumenų tipo H cholinerginiai receptoriai, GABA receptoriai;
g-baltymų receptoriai: α- ir β-adrenerginiai receptoriai, M 3 -cholinoreceptoriai;
integracinio tipo receptoriai: NO receptorių.
Citozolinis.
Mitochondrijos.
Farmakodinamika yra skyrius bendroji farmakologijatiriant narkotikų veikimo ant kūno ypatybes. Būtent farmakodinamikos tyrimai:
- narkotikų veikimo mechanizmai;
- pabaiga farmakologinis poveikis;
- narkotikų veikimo priklausomybė nuo įvairių sąlygų;
- narkotikų poveikis pakartotinai vartojant;
- kombinuotas narkotikų veikimas;
- vaistų nesuderinamumas;
- šalutinis vaistų poveikis.
Veikimo mechanizmai vaistai
Vaistų veikimo mechanizmai yra būdai, kuriais medžiagos sukelia farmakologinį poveikį. Pagrindiniai narkotikų veikimo mechanizmai yra šie:
- Fizinis.
- Tiesioginės cheminės sąveikos mechanizmas.
- Membranos (fizikiniai ir cheminiai).
- Fermentinis (biocheminis).
- Receptorius.
Fizinis veikimo mechanizmas. Vaistinės medžiagos veikimas susijęs su jos fizinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, aktyvuota anglis yra specialiai apdorota, todėl turi didelį paviršiaus aktyvumą. Tai leidžia jam absorbuoti dujas, alkaloidus, toksinus ir kt.
Tiesioginė cheminė sąveika. Tai gana retas vaistų veikimo mechanizmas, kurio esmė ta, kad vaistai tiesiogiai sąveikauja su organizmo molekulėmis ar jonais. Tokį veikimo mechanizmą turi, pavyzdžiui, unitiolis, priklausantis priešnuodžių grupei. Apsinuodijus tiolio nuodais, įskaitant sunkiųjų metalų druskas, unitiolis pradeda tiesioginę cheminę reakciją su jais, todėl susidaro netoksiški kompleksai, kurie išsiskiria su šlapimu. Taigi taip pat veikia antacidai, kurie tiesiogiai jungiasi su druskos rūgštimi, mažindami skrandžio sulčių rūgštingumą.
Membranos (fizikiniai ir cheminiai) mechanizmas. Tai siejama su vaistų poveikiu jonų srovėms (Na +, K +, Cl - ir kt.), Lemiančioms transmembraninį elektrinį potencialą. Pagal šį mechanizmą naudojami anestetikai, antiaritminiai vaistai, vietiniai anestetikai ir kt.
Fermentinis (biocheminis) mechanizmas. Šį mechanizmą lemia kai kurių vaistų gebėjimas aktyvuoti ar slopinti fermentus. Narkotikų, turinčių tokį veikimo mechanizmą, arsenalas yra labai platus. Pavyzdžiui, anticholinesterazės vaistai, monoaminooksidazės inhibitoriai, protonų siurblio blokatoriai ir kt.
Receptorių mechanizmas. Žmogaus kūne yra labai specifinių biologiškai aktyvių medžiagų (mediatorių), kurios sąveikauja su receptoriais ir keičia įvairių kūno organų ar audinių funkcijas.
Receptoriai yra makromolekulinės struktūros, turinčios selektyvų jautrumą tam tikriems cheminiams junginiams. Vaistams sąveikaujant su receptoriais, atsiranda biocheminių ir fiziologinių pokyčių organizme, kuriuos lydi vienas ar kitas klinikinis poveikis.
Vadinami mediatoriai ir vaistai, kurie aktyvina receptorius ir sukelia biologinį poveikį agonistai. Vaistinės medžiagos, kurios jungiasi su receptoriais, tačiau nesukelia jų aktyvacijos ir biologinio poveikio, mažina arba panaikina agonistų poveikį, vadinamos antagonistai. Paskirstykite taip pat antagonistų agonistai - medžiagos, kurios skirtingai veikia tų pačių receptorių potipius: stimuliuoja vienus receptorių potipius, o kitus blokuoja. Pvz., Narkotinis analgetikas nalufinas stimuliuoja opioidų kappa receptorius (todėl mažina jautrumą skausmui) ir blokuoja opioidų mu receptorius (todėl yra mažiau pavojingas priklausomybės nuo narkotikų atžvilgiu).
Medžiagų gebėjimas jungtis prie receptorių yra minimas terminu „giminingumas“. Tų pačių receptorių atžvilgiu skirtingų medžiagų afinitetas gali būti skirtingas.
Skiriami šie receptorių tipai:
- Plazminės membranos receptoriai:
- kanalo tipas: N tipo cholinerginiai receptoriai, raumenų tipo H cholinerginiai receptoriai, GABA receptoriai;
- g-baltymų receptoriai: α- ir β-adrenerginiai receptoriai, M 3 -cholinoreceptoriai;
- integracinio tipo receptoriai: NO receptorių.
- Citozolinis.
- Mitochondrijos.
- Branduolinė
Plazminės membranos receptoriai.
Kanalo tipo receptoriai
N nervo tipo N-cholinerginiai receptoriai (CNS, autonominės ganglijos, sinokarotidinė zona, chromaffino antinksčių audiniai). Prijungus acetilcholinui (AX) su Hn-cholinerginiais receptoriais, Na + kanalai atsidaro ir Na bėga į ląstelę, turėdama teigiamą krūvį. Postinapsinė membrana depoliarizuota. Yra veikimo potencialas, kuris pasislenka išilgai neurono membranos, atverdamas elektriškai priklausomus Na + kanalus. Postganglioniniame pluošte atsiranda nervinis impulsas (6 pav.).
Fig. 6. N n-cholinerginiai receptoriai
N m - raumenų tipo cholinerginiai receptoriai (skeleto raumenų ląstelių membranos). Pradiniai procesai yra panašūs, tačiau atidaromi nuo elektrinių priklausomi Ca ++ kanalai. Ca ++ jonai patenka į raumenų skaidulą, Ca ++ išsiskiria iš sarkoplazminio retikulumo. Ca ++ lygis pakyla, o tai sukelia raumenų susitraukimą (7 pav.).
Fig. 7. N m-cholinerginiai receptoriai
GABA receptoriai. Tai yra γ-aminosviesto rūgšties (GABA) receptoriai. GABA sąveikauja su GABA receptoriais, kurių struktūroje yra chlorido kanalai. Dėl receptorių stimuliacijos atsidaro kanalai ir chloro jonai (Cl -) laisvai patenka į ląstelę. Chloro jonų koncentracijos padidėjimas ląstelės viduje lemia membranos hiperpolarizaciją ir neuronų aktyvumo sumažėjimą. Tokią ląstelę sunkiau sužadinti (8 pav.).
Fig. 8. GABA receptoriai:
GABA-R - GABA receptorius, BD-R - benzodiazepino receptorius, BR - barbitūratų receptorius
Receptorių, susijusių su G baltymas
G baltymai, t. Y. GTP jungiantys (guanozino trifosfatą surišantys) baltymai, yra lokalizuoti ląstelės membranoje ir susideda iš α-, β- ir γ-subvienetų. Jie (G-baltymai) reguliuoja specifinių efektorių (momentinių pasiuntinių, antrinių tarpininkų) veiklą. Šie pasiuntiniai gali būti enzimai (adenilato ciklazė, fosfolipazė); kalio, kalcio, natrio kanalai; kai kurie transportiniai baltymai. Kiekviena ląstelė gali turėti daug G baltymų, kiekviena iš jų reguliuoja įvairių pasiuntinių veiklą, tuo pačiu keisdama ląstelės funkciją.
M 3 -cholinerginiai receptoriai (lygiųjų raumenų membranos (MMC) ir egzokrininės liaukos ląstelės). Acetilcholinas stimuliuoja M3-XR, sujungtą su G baltymu. Suaktyvinamas fosfolipazė-C (FLS), kuris katalizuoja PIDP (fosfatidilinozitolio difosfato) skilimą į ITP (inozitolio trifosfatą) ir DAG (diacilglicerolį). ITF, patekęs į MMC citoplazmą, išskiria Ca ++ iš urvelių .
Fig. 9. M3-cholinerginiai receptoriai
Ca ++ jungiasi su kalmodulinu, aktyvina miozino kinazę (MK), kuri katalizuoja miozino lengvųjų grandinių fosforilinimąsi, o tai sukelia ląstelių susitraukimą (9 pav.). Panašiai impulsas perduodamas sekretorinių liaukų sinapsėse.
Norepinefrinas stimuliuoja α 1 -adrenoreceptoriusPradėjus šią įvykių grandinę:
Norepinefrinas (HA) → α 1 -adrenoreceptorius → G s-baltymo α-subvienetų aktyvinimas → FLS aktyvinimas → PIDF skilimas → ITF koncentracijos padidėjimas → Ca 2+ koncentracijos padidėjimas ląstelėje → Ca 2+ jungiasi su kalmodulinu → aktyvuota miozino kinazė → fosforiluojasi šviesos grandinės miozinas → miozinas sąveikauja su aktinu → išsivysto MMC sumažėjimas (10 pav.).
Fig. 10. α 1 -adrenoreceptorius
b 1 receptorius(11 pav.). Norepinefrinas → suaktyvina b 1 -AP → suaktyvina G-baltymo α-subvienetą → suaktyvina AC → padidina cAMP gamybą iš ATP → padidina cAMP koncentraciją kardiomiocituose → suaktyvina baltymų kinazes → fosforilina kalcio kanalų baltymus → padidina Ca 2+ patekimą per kanalus ir padidina Ca koncentraciją 2+ ląstelėje → padidėja širdies susitraukimų jėga.
Fig. 11. b 1 receptorių
b 2 receptorius(12 pav.). ĮJUNGTA → b 2 -AP → G-baltymo α-subvieneto aktyvacija → AC aktyvinimas → padidėjęs cAMP susidarymas → stimuliuojama baltymo kinazė → kinazė, katalizuojanti miozino kinazės fosforilinimą, yra suskaidoma, o pastarosios veikla prarandama → miozino fosforilinimas nevyksta → MMC atsipalaidavimas.
HA išsiskyrimą iš nervų galūnių reguliuoja pats neuromediatorius, sužadindamas α 2 -AP presinapsinę membraną. HA emisija mažėja.
Fig. 12. b 2 receptorių
Integruotojo tipo receptoriai
Tai yra receptoriai, kurie yra baltymai, prasiskverbiantys į membraną. Tokiu atveju išorinė baltymo dalis atlieka receptoriaus vaidmenį, o vidinė - katalizatoriaus vaidmenį (13 pav.).
Fig. 13. Integruotojo tipo receptoriai
Citozoliniai receptoriai
Fiziologinėmis sąlygomis tokie receptoriai yra skirti surišti steroidinius hormonus (lytinius hormonus, gliukokortikoidus). Šios medžiagos patenka į ląstelę ir prisijungia prie citozolinių receptorių. Šis kompleksas prasiskverbia į branduolį ir keičia ten esančio genomo darbą. Dėl to keičiasi baltymų sintezė ląstelėje (14 pav.).
Fig. 14. Citozolinis receptorius
Mitochondrijų receptoriai
Mitochondrijose yra ir receptorių, su kuriais sąveikauja vaistinės medžiagos, pavyzdžiui, trijodtironino hidrochloridas, kurie yra natūralaus hormono T 3 analogai. Dėl šios sąveikos padidėja ATP sintezė.
Branduoliniai receptoriai
T 3 prasiskverbia į branduolį ir ten sąveikauja su šio tipo receptoriais. Dėl to keičiasi genomo darbas ir sintetinami nauji baltymai.
Galutinis farmakologinis poveikis (pasak Vershinin)
Nepaisant narkotikų gausos, jų sukelti pokyčiai organizme yra vienodi (15 pav.). Bet kurio vaisto poveikį organams galima sumažinti iki penkių pagrindinių farmakologinių poveikių (pasak N.V. Vershinino):
- Raminantis - padidėjusios organų funkcijos susilpnėjimas iki normos (raminamųjų vartojimas).
- Užsispyrimas - sumažėjimas žemiau kūno funkcijos normos (vaistų vartojimas anestezijai).
- Paralyžius - sumažėjusios organų funkcijos nutraukimas (kvėpavimo slopinimas perdozavus narkotinių analgetikų).
- Tonizuoja - sumažėjusios funkcijos stiprinimas iki normalios (β 1 -adrenomimetikų vartojimas).
- Jaudulys - Organo funkcijos padidinimas, viršijantis normą (diuretikų vartojimas apsinuodijus, vaistus nuo atsikosėjimo).
Fig. 15. Galutinis farmakologinis poveikis
Narkotikų veikimo tipai
- Svarbiausia yra antraeilis dalykas.
Pagrindinis dalykas Veiksmas yra tas, kuris yra terapinio ar profilaktinio vaisto skyrimo pagrindas. Įkaitas - nepageidaujamas, pavojingas pacientui narkotikų veikimas.
- Grįžtamasis, negrįžtamasis.
Patekusios į organizmą, vaistinės medžiagos sąveikauja su tomis ląstelėmis, kurios turi biologinį substratą, galintį reaguoti su šia medžiaga. Ši sąveika priklauso nuo vaisto cheminės struktūros. Vaistinė medžiaga jungiasi su tinkamu substratu grįžtamasis jei jie (substratas ir vaistas) kurį laiką jungiasi vienas su kitu.
Retais atvejais reikia terapinio tikslo negrįžtamas išjungia struktūrą iš savo funkcijos. Tai taikoma, pavyzdžiui, daugumai antimikrobinių, priešvėžinių agentų, kurie sugeba sudaryti stiprius (kovalentinius) ryšius su DNR spiralės ląstelių elementais („sukryžiavimu“) ar bakteriniais fermentais, dėl to ląstelės praranda gebėjimą daugintis.
- Tiesioginis, netiesioginis (netiesioginis).
Tiesioginis veiksmas reiškia, kad terapinis poveikis atsiranda dėl tiesioginės vaisto sąveikos su sergančio organo biosubstratu ir tiesiogiai sukelia tam tikrus poslinkius. Jei dėl to organo (sistemos) funkcija pasikeičia antrą kartą tiesioginė įtaka vaistas ant kito organo, kitos sistemos, šis veiksmas vadinamas netiesioginiu (netiesioginiu). Širdies glikozidai pagerina miokardo kontraktilumą (tiesioginį poveikį) ir dėl to pagerėja kraujo apytaka kūne, o kartu pagerėja ir diurezė (netiesioginis poveikis).
Ypatingas netiesioginės veiklos atvejis yra refleksas veiksmas. Pavyzdžiui, kraujagyslių išsiplėtimas ir pagerėjęs trofinis audinys, dirginant jutimo odos nervų galus.
- Atrankinis, neselektyvusis.
Atrankinis veiksmas yra terapinių vaistų dozių poveikis specifiniams receptoriams. Pavyzdžiui, salbutamolio poveikis β 2 -adrenoreceptoriams. Reikėtų nepamiršti, kad vaistų selektyvumas yra santykinis, didėjant dozėms, jis išnyksta.
- Vietinis, rezorbcinis.
Vietinis vaisto poveikis atliekamas prieš absorbuojant į kraują (pavyzdžiui, tepalą).
Resorptive (sisteminis) veikimas vystosi absorbavus vaistą į kraują. Didžioji dauguma narkotikų turi šį poveikį.
Daugeliu atvejų, kad vaistinė medžiaga (ligandas) veiktų, ji turi atitikti specifinius organizmo komponentus - taikinius receptorius, baltymų molekulines struktūras, rečiau nukleorūgštis, lipidus ar kitas konfigūracijas, esančias ląstelių viduje arba paviršiuje, su kuriomis jis sąveikauja, pradėdamas biocheminių ir fizikinių-cheminių procesų grandinę, sukeliančią tam tikrą poveikį.
Yra dviejų tipų membraniniai receptoriai - jonų kanalai ir receptoriai, susiję su G baltymu. Pavyzdžiui, natrio kanalas būdingas adetilcholinui ir panašiems vaistams. Acetilcholinas sąveikauja su kanalo baltymais, sukeldamas konformacinius pokyčius jame, kurie prisideda prie kanalo atidarymo ir natrio jonų prasiskverbimo į ląstelę. Šis procesas sukelia nervinį jaudulį. Kai kurios vaistinės medžiagos, sąveikaudamos su natrio kanalo baltymais, neleidžia jam atsidaryti, todėl blokuoja nervo sužadinimo perdavimą.
Vadinamasis G baltymas yra pritvirtintas prie ląstelių plazminės membranos vidinės dalies, o tai užtikrina vaisto medžiagos sąveikos proceso sinchronizavimą kartu su atitinkamų tarpląstelinių tikslinių baltymų aktyvavimu. Kaip parodyta paveiksle, vaisto molekulė sąveikauja su receptoriais (P), esančiais išoriniame membranos paviršiuje, ir tai sukelia konformacinius receptoriaus baltymo pokyčius. Dėl šios priežasties G-baltymas keičia savo erdvinę struktūrą, migruoja membranos plokštumoje į fermentus, kurie ląstelės viduje yra neaktyvios būklės. G-baltymo sąveika su fermentais (T) lemia jų aktyvaciją (LV / P / T). Norepinefrinas, dopaminas ir kiti ligadai konkrečiai sąveikauja su receptoriais, susijusiais su G baltymu. Reikėtų pažymėti, kad acetilcholinas gali sąveikauti ne tik su kanalo baltymais, bet ir su receptoriais, susijusiais su G baltymu.
Kad vyktų sąveika tarp ligando ir bioreceptoriaus, būtina, kad jie papildytų vienas kitą, tai yra, tarp jų turi būti tam tikras giminiškumas arba giminystė (dydžio atitikimas, erdvinė konfigūracija, priešingų krūvių buvimas ir kt.). Pavyzdžiui, neigiamas receptoriaus krūvis turi atitikti teigiamą egzogeninio ligando krūvį, o nepoliniai medžiagos radikalai gali jungtis prie hidrofobinių receptoriaus vietų.
Tarp fizikinių ir cheminių vaistinių medžiagų, turinčių įtakos jų sąveikai su receptoriais, savybes, turėtume išskirti molekulės dydį, atsižvelgiant į tai, kuri medžiaga gali sąveikauti su visu receptoriumi ar sudedamąja jo dalimi. Jo prasiskverbimo per biologines membranas kinetika taip pat priklauso nuo vaisto molekulės dydžio. Paprastai, padidėjus molekulės dydžiui, padidėja jos lankstumas ir galimybė formuoti van der Waals ryšius su makromolekuliu partneriu. Be to, svarbi yra vaisto molekulės stereochemija. Farmakologinis aktyvumas priklauso nuo izomerinės vaisto formos. Ir reikia atsiminti: kuo kietesnė receptoriaus molekulės konformacija, tuo didesnis stereoizomerų veikimo skirtumas.
Vaistinės medžiagos - receptoriaus sąveika atsiranda dėl tarpmolekulinių jungčių. Iš pradžių cheminę medžiagą receptoriai traukia elektrostatinėmis jėgomis, o esant papildomumui, ji jungiasi su receptoriais, naudodama fizinę ir fizikocheminę sąveiką (būdinga vaistams, kurie iš organizmo išsiskiria nepakitę arba nepakitę) arba cheminę sąveiką (būdingą junginiams, kurie organizme vyksta cheminės transformacijos). Silpniausios van der Waals jėgos dalyvauja nustatant vaistinės medžiagos sąveikos su biocheminėmis reaktyviomis sistemomis specifiškumą. Vandenilio ryšiai dalyvauja atpažinimo ir medžiagos (ligando) fiksavimo prie biostruktūrų procesuose. Joninės jungtys atsiranda tais atvejais, kai vaistinėse medžiagose yra katijonų arba anijonų grupė, o bioreceptoriuose yra priešingos struktūros. Dažnai joniniai ryšiai susidaro pirmosiose farmakologinės reakcijos tarp medžiagų ir receptorių stadijose. Tokiais atvejais vaisto poveikis yra grįžtamas. Svarbu formuoti koordinacinius kovalentinius ryšius. Dalyvaujant susidaro stabilūs chelatų kompleksai, pvz., Unitiolas su arsenu arba tetacino kalcis su švinu, alkilinantys vaistai sąveikauja su biosubstratais, taip pat vaistai ir priešnuodžiai su metalais. Tokių medžiagų veikimas yra negrįžtamas.
Be to, vyksta hidrofobinė sąveika. Nors jo jungčių energija yra nedidelė, daugybės ilgų alifatinių grandinių sąveika lemia stabilių sistemų atsiradimą. Hidrofobinė sąveika vaidina svarbų vaidmenį stabilizuojant biopolimerų formaciją ir formuojant biologines membranas.
Aminorūgščių liekanose baltymo receptoriaus molekulėje yra polinės ir nepolinės grupės, kurios lemia polinių ir nepolinių ryšių susidarymą tarp jų ir vaistinių medžiagų. Polinės grupės (-OH, -NH, COO-, -N3H, \u003d O) suteikia daugiausia joninių ir vandenilio jungčių susidarymą. Nepolinės grupės (vandenilis, metilas, cikliniai radikalai ir kt.) Sudaro hidrofobinius ryšius su mažos molekulinės masės vaistinėmis medžiagomis.
Taigi vaistų sąveiką su specifiniais receptoriais galima pasiekti per įvairias nevienodo stiprumo chemines jungtis. Taigi apytiksliai į kurą panašių medžiagų, turinčių cholinerginius receptorius, elektrostatinės (joninės) sąveikos stiprumas yra 5 kcal / mol, dipolio jonų - 2–5 kcal / mol, dipolio-dipolio - 1–3 kcal / mol, vandenilio ryšiai - 2–5 kcal /. mol, van der Waals jungtys - 0,5 kcal / mol, hidrofobinės jungtys - 0,7 kcal kiekvienoje CH2 grupėje. Ryšio stiprumo sumažėjimas priklausomai nuo atstumo tarp atomų elektrostatinės sąveikos yra r -2, dipolio jonų yra r -3, dipolio dipolio yra r -4, vandenilio jungtis yra r -4, van der Waals jungtis yra r -7 . Toks ryšys gali nutrūkti, o tai užtikrina narkotikų veikimo grįžtamumą. Patvaresnės yra kovalentinės jungtys, kurios užtikrina ilgą ir dažnai negrįžtamą medžiagų poveikį, pavyzdžiui, alkilinančius priešnavikinius vaistus. Daugelis vaistų grįžtamai jungiasi prie receptorių. Tokiu atveju, kaip taisyklė, junginio pobūdis yra labai sudėtingas: joniniai, dipolio-dipolio, van der Waalso, hidrofobiniai ir kitokio tipo ryšiai gali tuo pat metu dalyvauti jame, o tai daugiausia lemia medžiagos ir receptoriaus komplementarumas ir atitinkamai jų konvergencijos laipsnis. aš pats.
Medžiagos jungimosi su receptoriais stiprumas žymimas terminu „afinitetas“.. Medžiagos, veikiančios tuos pačius receptorius, gali turėti skirtingą afinitetą joms. Tokiu atveju medžiagos, turinčios didesnį afinitetą, gali išstumti medžiagas, kurių afinitetas yra mažesnis, nuo junginio su receptoriais. Norint nustatyti pusiausvyros būseną tarp „užimtų“ receptorių (DR), laisvųjų receptorių ir laisvosios medžiagos (D), naudojama disociacijos konstanta (K D), kuri nustatoma pagal šią formulę:
K D \u003d [D] * [R] / [DR]
Neigiamas K D (pR D) logaritmas yra giminingumo rodiklis. Giminingumui apibūdinti dažnai naudojamas pD2 rodiklis, t. Y. Neigiamas EC 50 logaritmas (medžiagos koncentracija, kurioje jis sukelia 50% maksimalaus efekto).
Cheminės sąveikos jungčių įvairovė ir nevienodas jų stiprumas, arba afinitetas tarp ligandų ir bioreceptorių, paaiškinami sudėtinga vaistų, turinčių skirtingo reaktyvumo radikalus, turinčių daugiamatę tūrinę formą, struktūra, taip pat sąveikos procesų, kurie dažnai vyksta keliais etapais (fazėmis), sudėtingumu: komplekso formavimuisi. vaistinė medžiaga yra receptorius; intramolekulinis grupavimas; sudėtinga disociacija.
Taigi tik medžiagos, turinčios ryškų giminingumą bioreceptoriui, gali sukelti farmakologinį poveikį. Poveikio sunkumas priklauso nuo vaisto koncentracijos ir bendro receptorių skaičiaus.
Jei medžiagos turi pakankamą vidinį aktyvumą, tada jos vadinamos agonistais. Pagal vidinį aktyvumą suprantamas agonistų gebėjimas sukelti biologinį poveikį keičiant receptorių struktūrą, t. Y. Ligando gebėjimas suaktyvinti receptorius. Šis reiškinys laikomas agonistų-receptorių komplekso afinitetu su keitikliu; išorinių signalų konvertavimas į vidinius yra vadinamas transdukcija. Tarpląstelinis signalo perdavimas yra toks procesas, kaip raumenų skaidulų susitraukimas, ląstelių dalijimasis, proliferacija, diferenciacija ir tt Dabar nustatyta, kad ląstelėje yra daug medžiagų (hormonų, bioaktyviųjų peptidų, nukleotidų, steroidų, mažos molekulinės masės bioreguliatorių ir kt.). specifiniai receptoriai. Dėl šių medžiagų sąveikos su šiais specifiniais receptoriais susidaro antriniai pasiuntiniai (tarpininkai), kurie sužadina biocheminių reakcijų kaskadą.
Yra sąvoka „ daliniai agonistai"- vaistinės medžiagos, kurios prisijungdamos prie receptorių nesuteikia maksimalaus efekto. Tariamai šis nesuprantamas reiškinys atsiranda dėl neišsamios (mažesnės) priklausomybės nuo narkotikų-receptorių komplekso tranduktoriui. Pavyzdžiui, dalinis opiatų receptorių agonistas nalorfinas veikia panašiai kaip ir visas šių receptorių agonistas morfinas, nors ir silpnesnis už pastarąjį. Tuo pačiu metu, kai naudojamas kartu, nalorfinas silpnina arba pašalina morfino poveikį; visų pirma pašalinamas slopinamasis morfino poveikis kvėpavimui. Izoprenalinas yra tikras agonistas, o prenalterolis yra dalinis β-adrenerginių receptorių agonistas. Remiantis receptorių teorija, tikras agonistas gali sukelti maksimalų atsaką, net jei jis sąveikauja tik su dalimi receptorių.
Specifiniai receptoriai gali turėti tas pačias arba skirtingas agonistų ir antagonistų jungimosi vietas. Galimos skirtingos surišimo vietos skirtingiems agonistams. Tuo atveju, kai agonistas ir antagonistas turi tas pačias jungimosi vietas ir blokuojantis antagonisto poveikis receptoriui visiškai pašalinamas padidinus agonisto koncentraciją (pasiekiamas maksimalus agonisto poveikis), santykis tarp antagonisto ir agonisto yra paskiriamas kaip konkurencinis antagonizmas. Jei agonisto ir antagonisto jungimosi vietos yra skirtingos, tada ryšys tarp jų yra apibūdinamas kaip nekonkurencinis antagonizmas. Antagonistams apibūdinti dažnai naudojamas pA2 (neigiamas antagonisto molinės koncentracijos logaritmas, kai jo koncentracija turi būti padvigubinta, norint gauti standartinį agonisto poveikį).
Viso organizmo sąlygomis agonistai ir antagonistai sukelia tam tikrų fiziologinių funkcijų pokyčius. Tokiu atveju antagonistų veikimą lemia tai, kad jie slopina specifinių natūralių ligandų įtaką specifiniams receptoriams (pvz., Atropino M-cholinerginis antagonistas slopina jų acetilcholino agonisto poveikį). Pokyčiai, tiesiogiai susiję su medžiagų sąveika su specifiniais receptoriais, žymimi terminu „pirminė farmakologinė reakcija, kuri gali būti reakcijų, sukeliančių ar slopinančių tam tikras fiziologines funkcijas, serijos pradžia“.
Organų ar sistemų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, širdies susitraukimų stiprumo ir dažnio pokyčiai, vidaus organų lygiųjų raumenų tonusas, liaukų sekrecija, kraujospūdis ir kt.), Kuriuos sukelia vaistas, yra šios medžiagos farmakologinis poveikis. Taigi širdies glikozidų atveju pagrindinė farmakologinė reakcija yra miokardo skaidulų, gabenamų kaip galimas specifinis širdies glikozidų receptorių, transportavimo Na +, K-ATPazės aktyvumo slopinimas. Šiuo atžvilgiu sutrinka K + patekimas į raumenų skaidulas ir išėjimas iš Na + skaidulų, padidėja Ca2 + kiekis citoplazmoje, o tai skatina aktino ir miozino sąveiką. Šių pokyčių rezultatas yra širdies ritmo padidėjimas, kuris yra pagrindinis širdies glikozidų farmakologinis poveikis.
Ilgalaikis specifinių receptorių veikimas agonistais dažnai lydimas jų jautrumo sumažėjimo. Pastarosios gali būti susijusios su receptorių pasikeitimu, jų skaičiaus (tankio) sumažėjimu ar procesų, vykstančių po receptorių sužadinimo, sutrikimu. Tokiu atveju agonistų farmakologinis poveikis tampa silpnesnis.
Taigi daugumos vaistų farmakologinis poveikis yra susijęs su jų poveikiu atitinkamiems specifiniams receptoriams.
Medžiagos, turinčios didelį afinitetą bioreceptoriui ir mažą vidinį aktyvumą, vadinamos antagonistais arba blokatoriais, nes jos, nesukeldamos bioreceptoriaus struktūros pokyčių, trukdo endogeninių ir (arba) egzogeninių agonistų ligandų sąveikai su juo. Yra vadinamieji antriniai ar kvaili receptoriai, su kuriais vaistinės medžiagos jungiasi, tačiau neturi jokio farmakologinio poveikio. Tokių „nemandagių“ receptorių dažniausiai būna baltymuose ir kraujo plazmoje (tačiau jų galima rasti ir audiniuose). Ryšys su „nutildytais“ receptoriais sumažina laisvosios vaistinės medžiagos koncentraciją, taigi ir terapinį poveikį.
Daugybė šiuolaikinių teorijų, paaiškinančių ligandų ir receptorių sąveikos mechanizmą, pačių receptorių būklę, proporcingumo nebuvimą tarp užimtų receptorių skaičiaus ir galutinės reakcijos, signalo perdavimo efektyvumo pokyčius ir rezervinių receptorių bei dalinių agonistų egzistavimą ir kt., Sudarė pagrindą idėjoms apie įvairių atstovų veikimo mechanizmą. narkotikų grupės. Šios sąveikos skirstomos į receptorių sąveiką ir cheminę sąveiką.
Vaistų sąveikos su bioreceptoriumi mechanizmas gali būti pavaizduotas tokia schema: kiekvienas ligandas (vaistinė medžiaga arba fiziologinis substratas) jungiasi su konkrečia vieta tam tikrame receptoriuje. Aktyvuoti receptoriai tiesiogiai ar netiesiogiai reguliuoja jonų srautus (1) ir (arba) kitus ląstelėje vykstančius procesus (sekreciją ar raumenų susitraukimą) arba aktyvina guanino nukleotidus rišančių baltymų (G-baltymų) sistemą, o tai, savo ruožtu, sustiprina antrosios fermento-mediatoriaus sistemos aktyvaciją. Citoplazmoje veikia keli skirtingi antrieji mediatoriai, aktyvuodami įvairius baltymus, pavyzdžiui, baltymų kinazes. Pastarosios veikia specifinius substratus ir tarpina farmakologinį poveikį.
Iš pateikto aprašymo matyti, kad narkotikai veikia šiais mechanizmais:
- audinio fiziologines funkcijas (pavyzdžiui, sutraukiamąjį, sekrecinį) gali reguliuoti keli receptoriai, taigi ir įvairūs ligadai;
- tarp vaistinės medžiagos sąveikos su receptoriumi ir audinio ar organo reakcijos gali būti kelios tarpinės pakopos, ypač su antromis mediatoriais susijusių receptorių sistemų aktyvacija;
- mechanizmų, atsakingų už stimulo ir atsako seką, efektyvumas, taip pat receptorių tankis, gali skirtis įvairiuose audiniuose.
Gydomąjį kai kurių vaistų poveikį lemia jų tiesioginė (nesusijusi su specifiniais receptoriais) cheminė sąveika su endogeniniais junginiais ar kiti sąveikos mechanizmai (osmosinis slėgis, adsorbcija). Taigi osmosiniams diuretikams - manitoliui, karbamidui - nėra specifinių receptorių. Šios medžiagos padidina osmosinį slėgį inkstų kanalėliuose, dėl to sutrinka vandens reabsorbcija ir padidėja diurezė. Adsorbuojančių medžiagų, rūgštį formuojančių diuretikų veikimas nėra susijęs su specifiniais receptoriais.
Antacidai (pvz., Aliuminio arba magnio hidroksidai) reaguoja su druskos rūgštimi, sudarydami silpnų rūgščių savybes turinčius produktus. Chelatai, jungdamiesi su kai kuriais metalais, sudaro neaktyvius cheminius kompleksus.
Gilėjant žinioms apie receptorių struktūrą ir galimo vaistų farmakodinaminės sąveikos mechanizmą ląstelių lygyje, galima tikslingai juos sukurti, taip pat paaiškinti, kodėl vaistai gali turėti tokį poveikį, kuris iš pirmo žvilgsnio skiriasi savo struktūra. Tokio reiškinio pavyzdys yra estradiolis ir dietilstilbestrolio, sintetinio moters lytinių organų analogo, transizomeras. Jų struktūrinės molekulės yra skirtingos, tačiau jose yra tos pačios savybės ir dydžiai hidroksi grupės, panašiai išdėstytos ir orientuotos erdvėje, dėl kurių šių medžiagų molekulės gali sąveikauti su tuo pačiu receptoriumi ir turėti panašų farmakologinį poveikį.
Būdai, kuriais vaistinės medžiagos sukelia tam tikrą farmakologinį poveikį, žymimi terminu „veikimo mechanizmai“. Ši sąvoka naudojama paaiškinti vaistų poveikį molekuliniu, organiniu ir sisteminiu lygmenimis. Pavyzdžiui, anticholinesterazės agentų veikimo mechanizmas molekuliniame lygmenyje yra sumažinamas iki acetilcholinesterazės blokados, sąveikaujant su jo anijoniniais ir esterazės centrais. Tuo pačiu paaiškinant anticholinesterazinių vaistų hipotenzinio poveikio mechanizmą, nurodoma bradikardija ir kraujagyslių išsiplėtimas kaip šio poveikio priežastis, tai yra, jie apsvarsto šio poveikio mechanizmą organų lygiu.
Tęsiami narkotikų veikimo mechanizmų tyrimai, o idėjos apie narkotinės medžiagos veikimo mechanizmą gaunant naujus duomenis gali ne tik tapti detalesnės, bet ir reikšmingai pasikeisti.
