Kai kurie vaistai sustiprina arba slopina specifinių fermentų (tarpląstelinių ar tarpląstelinių) aktyvumą. Pagrindinį vaidmenį užtikrinant ląstelių funkcijas atlieka universali ląstelių adenilato ciklazės sistema, o daugelio vaistų poveikis yra susijęs su adenilato ciklazės arba fosfodiesterazės fermentų, reguliuojančių tarpląstelinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) koncentraciją, aktyvumu.
Vaistai gali stimuliuoti ar slopinti fermentus, sąveikauti su jais skirtingais laipsniais, grįžtamai ar negrįžtamai, o tai turi įtakos farmakologinio poveikio sunkumui ir trukmei.
Fizikinis ir cheminis vaistų poveikis ląstelių membranoms
Fizikinis ir cheminis poveikis ląstelių membranoms yra transmembraninio elektrinio potencialo pasikeitimas dėl įtakos jonų pernešimui per ląstelės membraną. Tai svarbu nervų ir raumenų sistemų ląstelių veiklai: sutrinka nervinių impulsų laidumas per sinapses, slopinamas ląstelių elektrinis aktyvumas.
Taigi veikia antiaritminiai, prieštraukuliniai vaistai, bendrosios anestezijos agentai ir vietiniai anestetikai.
Tiesioginis cheminis (citotoksinis) vaistų poveikis
Vaistai gali tiesiogiai sąveikauti su mažomis tarpląstelinėmis molekulėmis ar struktūromis, todėl gali sutrikti ląstelių veikla.
Panašus poveikis yra antibakteriniai vaistai, antivirusiniai ir citostatiniai vaistai.
Vaistų poveikis gali būti nesusijęs su ląstelių funkcijų pasikeitimu (pvz., Druskos rūgšties neutralizavimas antacidais arba aliejaus vidurius laisvinančių vaistų poveikis).
Vaistų selektyvumas
Vaistų veikimo selektyvumas pasiekiamas įvairiai paskirstant ir kaupiant vaistus organuose, audiniuose, ląstelėse ir pasirenkant jų veikimo mechanizmą.
Selektyvumas - tai gebėjimas daryti tam tikrą norimą poveikį ir nesukelti kitokio nepageidaujamo poveikio dėl poveikio atskiriems receptorių tipams ar potipiams. Pavyzdžiui, β-adrenoblokatoriai (metoprololis, atenololis), serotonino receptorių antagonistai (ketanserinas) veikia specifinį atitinkamų receptorių potipį, tačiau tokių vaistų selektyvumas dažniausiai yra santykinis ir padidėjus tų pačių β-adrenoreceptorių blokatorių dozei, jie gali būti iš dalies prarasti. Kitas būdas užtikrinti santykinį vaisto veikimo selektyvumą yra selektyvus atitinkamo LF skyrimas norimo poveikio vietoje (pavyzdžiui, nitroglicerino paskyrimas koronariniu būdu pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga).
Nėra vaistų, kurie selektyviai veiktų tam tikrą receptorių, organą ar patologinį procesą. Kuo didesnis vaisto selektyvumas, tuo jis efektyvesnis.
Vaistai, kurių silpnas selektyvumas, veikia daugelį audinių, organų ir sistemų, sukeldami daug nepageidaujamų reakcijų. Kiekvienas vaistas turi daugiau ar mažiau platų veikimo spektrą ir gali sukelti daugybę pageidaujamų ar nepageidaujamų reakcijų.
Pavyzdžiui, morfinas, turintis ryškų analgezinį poveikį, priklauso narkotinių analgetikų grupei. Tačiau jis slopina kvėpavimą, slopina kosulio refleksą, turi raminamąjį poveikį, sukelia vėmimą, vidurių užkietėjimą, bronchų spazmą, histamino išsiskyrimą, turi antidiurezinį poveikį ir kt.
Antinavikiniai vaistai, veikdami greitai dalijamas ląsteles, pažeidžia ne tik naviko audinį, bet ir kaulų čiulpus, žarnyno epitelį, išprovokuodami sunkias nepageidaujamas reakcijas.
Kuo didesnis vaistų veikimo selektyvumas, tuo geriau pacientai toleruoja ir tuo mažesnis nepageidaujamų reakcijų skaičius.
Pavyzdys yra trečiosios kartos H2 receptorių blokatoriai, M1-cholinerginiai blokatoriai ir H +, K + -ATPazės inhibitoriai.
Vaisto selektyvumas priklauso nuo jo dozės. Kuo jis didesnis, tuo mažiau selektyvus vaistas.
Taigi, selektyvūs β 1 -adrenerginiai blokatoriai daugiausia veikia miokardą, tačiau padidinus dozę, jie taip pat veikia β 2 -adrenerginius receptorius, esančius bronchuose, kraujagyslėse, kasoje ir kituose organuose, todėl gali išsivystyti nepageidaujamos reakcijos (bronchų spazmas, kraujagyslių susiaurėjimas).
Antivirusinių vaistų, tokių kaip acikloviras, veikimo selektyvumas taip pat priklauso nuo dozės: virusinės DNR polimerazės slopinimas vyksta esant 3000 kartų mažesnei vaisto koncentracijai nei tos, kurios veikia žmogaus ląstelių DNR polimerazę, todėl terapinėse dozėse vartojamas acikloviras nėra toksiškas.
5. VIETINIS IR RESORPTYVUS VAISTŲ VEIKSMAI. TIESIOGINĖ IR ATSISAKYMO VEIKLA. VEIKLOS LOKALIZACIJA IR MECHANIZMAS. VAISTŲ TIKSLAI. Grįžtamasis ir negrįžtamasis veiksmas. ATRANKINIS VEIKSMAS
5. VIETINIS IR RESORPTYVUS VAISTŲ VEIKSMAI. TIESIOGINĖ IR ATSISAKYMO VEIKLA. VEIKLOS LOKALIZACIJA IR MECHANIZMAS. VAISTŲ TIKSLAI. Grįžtamasis ir negrįžtamasis veiksmas. ATRANKINIS VEIKSMAS
Medžiagos veikimas jos taikymo vietoje yra vadinamas vietiniu. Pavyzdžiui, apgaubiantys agentai uždengia gleivinę, užkertant kelią dirginti aferentinių nervų galūnes. Paviršutiniškai nejautriai pritaikius vietinę nejautrą ant gleivinės, jutimo nervai baigiasi tik vaisto vartojimo vietoje. Tačiau tikras vietinis poveikis yra labai retas, nes medžiagos gali arba iš dalies absorbuotis, arba turėti refleksinį poveikį.
Medžiagos, atsirandančios po absorbcijos, patekimas į bendrąją kraują, o po to į audinį, veiksmas vadinamas rezorbciniu 2. Rezorbcinis veiksmas
1 Iš anglų kalbos klirensas- valymas.
2 Iš lat. resorbeo- Aš sugeriu.
poveikis priklauso nuo vartojimo būdo vaistai ir jų gebėjimas peržengti biologines kliūtis.
Vykdant vietinį ir rezorbcinį poveikį, vaistai turi tiesioginį arba refleksinį poveikį. Pirmasis yra realizuojamas tiesioginio medžiagos kontakto su audiniu vietoje. Esant refleksiniam medžiagos poveikiui, egzoerolai arba interceptoriai daro poveikį, o poveikis pasireiškia pasikeitus atitinkamų nervų centrų arba vykdomųjų organų būklei. Taigi garstyčių naudojimas kvėpavimo sistemos patologijoje reflektyviai pagerina jų trofizmą (eterinis garstyčių aliejus stimuliuoja odos eksteroceptorius). Į veną suleistas vaistas lobelinas daro jaudinantį poveikį miego miego arterijos chemoreceptoriams ir, refleksiškai stimuliuodamas kvėpavimo centrą, padidina kvėpavimo apimtį ir dažnį.
Pagrindinis farmakodinamikos uždavinys yra išsiaiškinti, kur ir kaip veikia vaistai, sukeldami tam tikrą poveikį. Tobulinus metodinius metodus, šie klausimai išsprendžiami ne tik sisteminiu ir organiniu, bet ir ląsteliniu, tarpląsteliniu, molekuliniu ir submolekuliniais lygmenimis. Taigi neurotropiniams vaistams yra nustatomos tos nervų sistemos struktūros, kurių sinapsinės formacijos yra jautriausios šiems junginiams. Medžiagoms, turinčioms įtakos metabolizmui, nustatoma fermentų lokalizacija skirtinguose audiniuose, ląstelėse ir tarpląstelinėse formacijose, kurių aktyvumas ypač stipriai keičiasi. Visais atvejais mes kalbame apie tuos biologinius substratus, „taikinius“, su kuriais vaistas sąveikauja.
Receptoriai, jonų kanalai, fermentai, transportavimo sistemos ir genai tarnauja kaip narkotikų „taikiniai“.
Receptoriai yra aktyvios substratų makromolekulių grupės, su kuriomis medžiaga sąveikauja. Vadinami receptoriai, teikiantys medžiagų veikimo pasireiškimą konkretus.
Skiriami šie 4 receptorių tipai (2 pav.
I. Receptoriai, tiesiogiai kontroliuojantys jonų kanalų funkciją. Šis receptorių tipas, tiesiogiai sujungtas su jonų kanalais, apima n-cholinerginius receptorius, GABA A receptorius ir gliutamato receptorius.
II. Receptoriai, konjuguoti prie efektoriaus per G-baltymų-antrinių siųstuvų arba G-baltymų-jonų kanalų sistemą. Tokie receptoriai yra prieinami daugeliui hormonų ir mediatorių (m-cholinerginiai receptoriai, adrenerginiai receptoriai).
III. Receptoriai, tiesiogiai kontroliuojantys efektoriaus fermento funkciją. Jie yra tiesiogiai susiję su tirozino kinaze ir reguliuoja baltymų fosforilinimą. Pagal šį principą yra išdėstyti insulino receptoriai, daugybė augimo faktorių.
IV. Receptoriai, kontroliuojantys DNR transkripciją. Skirtingai nei I-III tipo membraniniai receptoriai, tai yra ląstelių receptoriai (tirpūs citozoliniai arba branduoliniai baltymai). Steroidai ir skydliaukės hormonai sąveikauja su tokiais receptoriais.
Receptorių potipių (II.1 lentelė) ir susijusio poveikio tyrimas pasirodė esąs vaisingas. Tarp pirmųjų tokio pobūdžio tyrimų buvo daugelio β blokatorių, kurie plačiai naudojami sergant įvairiomis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, sintezės darbai. Tuomet atsirado histamino H 2 receptorių blokatoriai, veiksmingi skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opoms gydyti. Vėliau ji buvo susintetinta
Fig.Agonistų veikimo procesai, kuriuos kontroliuoja receptoriai.
Aš - tiesioginė įtaka dėl jonų kanalų pralaidumo (n-cholinerginiai receptoriai, GABA-A receptoriai); II - netiesioginis poveikis (per G-baltymus) jonų kanalų pralaidumui arba fermentų, reguliuojančių antrinių siųstuvų (m-cholinerginius receptorius, adrenerginius receptorius), aktyvumui; III - tiesioginį poveikį tirozinkinazės efektoriaus fermento (insulino receptoriai, daugelio augimo faktorių receptoriai) aktyvumui; IV - poveikis DNR transkripcijai (steroidiniai hormonai, skydliaukės hormonai).
tačiau daugelis kitų vaistų, veikiančių skirtingus α-adrenerginius receptorius, dopaminą, opioidinius receptorius ir kt. Šie tyrimai vaidino didelį vaidmenį kuriant naujas selektyviai veikiančių vaistų grupes, plačiai naudojamas medicinos praktikoje.
Atsižvelgiant į medžiagų poveikį postsinapsiniams receptoriams, reikia atkreipti dėmesį į tai, kad visos medžiagos gali būti surištos endogeninių (pvz., Glicino) ir egzogeninių (pvz., Benzodiazepinų serijos anksiolitikai; žr. 11.4 skyrių, 11.3 pav.). Allosteric 1 sąveika su receptoriais nesukelia „signalo“. Tačiau yra pagrindinio tarpininko efekto moduliacija, kuri gali tiek didėti, tiek mažėti. Tokio tipo medžiagų sukūrimas atveria naujas galimybes reguliuoti centrinės nervų sistemos funkcijas. Alosterinio veikimo neuromoduliatorių bruožas yra tas, kad jie nedaro tiesioginio poveikio pagrindiniam tarpininko perdavimui, o tik modifikuoja jį norima linkme.
Svarbų vaidmenį suprantant sinapsių perdavimo reguliavimo mechanizmus vaidino presinapsinių receptorių atradimas (II.2 lentelė). Buvo tiriami homotropinio autoreguliacijos būdai (sekretuojančio mediatoriaus poveikis tų pačių nervų galūnių presinapsiniams receptoriams) ir mediatorių išsiskyrimo heterotropinis reguliavimas (presinapsinis reguliavimas dėl kito mediatoriaus), kurie leido iš naujo įvertinti daugelio medžiagų veikimo ypatybes. Ši informacija taip pat buvo pagrindas tikslingai ieškoti daugybės narkotikų (pavyzdžiui, prazosino).
1 Iš graikų kalbos. alos- skirtingi, skirtingi, stereosistemos- erdvinis.
II.1 lentelėKai kurių receptorių ir jų potipių pavyzdžiai
Medžiagos afinitetas receptoriui, dėl kurio gali susidaryti „medžiagos-receptoriaus“ kompleksas, žymimas terminu „afinitetas“ 1. Medžiagos gebėjimas sąveikaujant su receptoriais ją stimuliuoti ir sukelti tam tikrą poveikį vadinamas vidiniu aktyvumu.
1 Iš lat. afinis- gimininga.
Medžiagos, kurios, sąveikaudamos su specifiniais receptoriais, sukelia jose pokyčius, kurie sukelia biologinį poveikį, vadinamos 1 agonistais (jos taip pat turi vidinį aktyvumą). Stimuliuojantis agonisto poveikis receptoriams gali suaktyvinti arba slopinti ląstelių funkciją. Jei agonistas, sąveikaujantis su receptoriais, sukelia maksimalų efektą, jis vadinamas visišku agonistu. Priešingai nei pastarieji, daliniai agonistai, sąveikaujantys su tais pačiais receptoriais, nesukelia maksimalaus efekto. Medžiagos, kurios jungiasi prie receptorių, bet jų nestimuliuoja, vadinamos antagonistais 2. Jie neturi vidinio aktyvumo (lygus 0). Jų farmakologinis poveikis atsiranda dėl antagonizmo su endogeniniais ligadais (mediatoriais, hormonais), taip pat su egzogeninėmis agonistų medžiagomis. Jei jie užima tuos pačius receptorius, su kuriais sąveikauja agonistai, tada mes kalbame apie konkurenciniai antagonistaijei - kitos makromolekulės dalys, nesusijusios su konkrečiu receptoriumi, bet susijusios su juo, tada - nekonkurencingi antagonistai.Kai medžiaga veikia kaip vieno receptorių potipio agonistas, o kito - kaip antagonistas, ji yra vadinama antagonistine agoniste. Pavyzdžiui, analgetikas pentazocinas yra μ antagonistas ir δ bei κ opioidų receptorių agonistas.
„Medžiagos ir receptoriaus“ sąveika vykdoma dėl tarpmolekulinių jungčių. Viena iš patvariausių jungčių yra kovalentinė. Jis žinomas dėl nedidelio skaičiaus vaistų (α blokatorių fenoksibenzaminas, kai kurie anti-sprogdinimo agentai). Mažiau stabilus yra plačiai paplitęs joninis ryšys dėl elektrostatinės medžiagų sąveikos su receptoriais. Pastaroji būdinga ganglionų blokatoriams, kreatriforminiams agentams, acetilcholinui. Svarbų vaidmenį vaidina van der Waalso jėgos, sudarančios hidrofobinės sąveikos, taip pat vandenilio ryšius (II.3 lentelė).
II.3 lentelė.Medžiagų sąveikos su receptoriais tipai
1 Tai reiškia nepolinių molekulių sąveiką vandeninėje terpėje. * 0,7 kcal (3 kJ) kiekvienoje CH2 grupėje.
Atsižvelgiant į „medžiagos – receptoriaus“ jungties stiprumą, skiriamas grįžtamasis poveikis (būdingas daugumai medžiagų) ir negrįžtamas (dažniausiai kovalentinio ryšio atveju).
1 Iš graikų kalbos. agonuoja- varžovas (agon- kova).
2 Iš graikų kalbos. antagonizmas- kova, varžymasis (anti- prieš agonas- kova).
Jei medžiaga sąveikauja tik su funkciškai unikaliais tam tikros lokalizacijos receptoriais ir nedaro įtakos kitiems receptoriams, tada tokios medžiagos veikimas laikomas selektyviu. Taigi kai kurie į curariformą panašūs agentai gana selektyviai blokuoja galinės plokštelės cholinerginius receptorius, sukeldami skeleto raumenų atsipalaidavimą. Tokiomis dozėmis, kurios turi mioparalytinį poveikį, jos nedaro jokio poveikio kitiems receptoriams.
Veiksmo selektyvumo pagrindas yra medžiagos afinitetas (afinitetas) receptoriui. Taip yra dėl tam tikrų funkcinių grupių buvimo, taip pat dėl \u200b\u200bbendro struktūros struktūros, tinkamiausios sąveikai su šiuo receptoriumi, t. jų papildomumas. Dažnai terminas „selektyvusis veiksmas“ dėl pateisinamos priežasties pakeičiamas terminu „lengvatinis veiksmas“, nes absoliutus medžiagų veikimo selektyvumas praktiškai neegzistuoja.
Vertinant medžiagų sąveiką su membranos receptoriais, kurie perduoda signalą iš išorinio membranos paviršiaus į vidų, taip pat būtina atsižvelgti į tas tarpines grandis, kurios jungia receptorius prie efektoriaus. Svarbiausi šios sistemos komponentai yra G-baltymai 1, fermentų grupė (adenilato ciklazė, guanilato ciklazė, fosfolipazės C) ir antriniai siųstuvai (cAMP, cGMP, IF 3, DAG, Ca 2+). Padidėjęs antrinių siųstuvų formavimasis suaktyvina baltymų kinazes, kurios suteikia ląstelėje svarbių reguliuojančių baltymų fosforilinimą ir sukuria įvairius efektus.
Daugelis šios sudėtingos kaskados nuorodų gali būti farmakologinių medžiagų veikimo taškas. Tačiau tokių pavyzdžių vis dar yra gana nedaug. Taigi, kalbant apie G baltymus, yra žinomi tik toksinai, kurie prie jų jungiasi. Su gs -proteino choleros vibrio toksinas sąveikauja ir su Gi -proteinas - kokliušo lazdelių toksinas.
Yra atskirų medžiagų, kurios tiesiogiai veikia fermentus, dalyvaujančius antrinių siųstuvų biosintezės reguliavime. Taigi augalinės kilmės forskolino diterpenas, naudojamas eksperimentiniuose tyrimuose, stimuliuoja adenilato ciklazę (tiesioginį poveikį). Fosfodiesterazė slopina metilksantinus. Abiem atvejais cAMP koncentracija ląstelėje padidėja.
Vienas iš svarbiausių „veikimo“ principų, susijusių su medžiagomis, yra jonų kanalai. Pažanga šioje srityje daugiausia susijusi su atskirų jonų kanalų funkcijos registravimo metodų kūrimu. Tai paskatino ne tik pagrindinius joninių procesų kinetikos tyrimus, bet ir prisidėjo prie naujų vaistų, reguliuojančių jonų sroves, kūrimo (II.4 lentelė).
Jau XX amžiaus viduryje buvo nustatyta, kad vietiniai anestetikai blokuoja potencialiai priklausomus Na + kanalus. Na + kanalų blokatoriai apima daugybę antiaritminių vaistų. Be to, buvo parodyta, kad nemažai vaistų nuo epilepsijos (difeninas, karbamazepinas) taip pat blokuoja potencialiai priklausomus Na + kanalus, o jų antikonvulsinis aktyvumas, matyt, yra susijęs su tuo.
1 Kai kurių G baltymų tipai ir jų funkcijos: G S - sužadinančių receptorių konjugacija su adenilato ciklaze; G i - slopinamųjų receptorių konjugacija su adenilato ciklaze; G o - receptorių konjugacija su jonų kanalais (sumažinta Ca 2+ srovė); Gq- receptorių, kurie aktyvina fosfolipazės C, konjugacija; G baltymai yra sudaryti iš 3 subvienetų - α, β ir γ.
II.4 lentelė.Priemonės, veikiančios jonų kanalus
Per pastaruosius 30–40 metų daug dėmesio buvo skiriama Ca 2+ kanalų blokatoriams, kurie sutrikdo Ca 2+ jonų patekimą į ląstelę nuo įtampos priklausomais Ca 2+ kanalais. Padidėjęs susidomėjimas šia medžiagų grupe daugiausia susijęs su tuo, kad Ca 2+ jonai dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų: raumenų susitraukime, ląstelių sekreciniame aktyvume, neuromuskuliniame perdavime, trombocitų veikime ir kt.
Daugelis šios grupės vaistų buvo labai veiksmingi gydant tokias įprastas ligas kaip krūtinės angina, širdies aritmijos ir arterinė hipertenzija. Plačiai pripažinti vaistai, tokie kaip verapamilis, diltiazemas, fenigidinas ir daugelis kitų.
Dėmesį taip pat patraukia Ca 2+ kanalų aktyvatoriai, pavyzdžiui, dihidropiridino dariniai. Tokios medžiagos gali būti naudojamos kaip kardiotonikai, vazokonstriktoriai, medžiagos, skatinančios hormonų ir mediatorių išsiskyrimą, taip pat kaip centrinės nervų sistemos stimuliatoriai.
Ypatingas susidomėjimas yra Ca 2+ kanalų blokatorių ir aktyvatorių, darančių įtaką širdžiai, skirtingų sričių (smegenų, širdies ir kt.) Kraujagyslėms, centrinei nervų sistemai, paieška. Tam yra tam tikros prielaidos, nes Ca 2+ kanalai yra nevienalyčiai.
Pastaraisiais metais medžiagos, reguliuojančios K + kanalų funkciją, sulaukė didelio dėmesio. Parodyta, kad kalio kanalai yra labai skirtingi savo funkcinėmis savybėmis. Viena vertus, tai labai apsunkina farmakologinius tyrimus, kita vertus, sukuria realias prielaidas ieškoti selektyviai aktyvių medžiagų. Yra žinomi tiek aktyvatoriai, tiek kalio kanalų blokatoriai.
Kalio kanalų aktyvatoriai prisideda prie jų atidarymo ir K + jonų išsiskyrimo iš ląstelės. Jei tai įvyksta lygiuose raumenyse, vystosi membranos hiperpolarizacija ir sumažėja raumenų tonusas. Dėl šio mechanizmo minoksidilas ir diazoksidas yra naudojami kaip antihipertenziniai vaistai, taip pat antianginalinis vaistas nikorandilis.
Kalio kanalų blokatoriai yra svarbūs kaip antiaritminiai vaistai (amjodaronas, ornidas, sotalolis).
ATP priklausomų kalio kanalų blokatoriai kasoje padidina insulino sekreciją. Pagal šį principą veikia sulfonilkarbamido grupės antidiabetiniai vaistai (chlorpropamidas, butamidas ir kt.).
Stimuliuojantis aminopiridinų poveikis centrinei nervų sistemai ir neuromuskuliniam perdavimui taip pat yra susijęs su jų blokuojamuoju poveikiu kalio kanalams.
Taigi jonų kanalų poveikis yra įvairių vaistų poveikis.
Svarbus medžiagų veikimo „taikinys“ yra fermentai. Jau buvo pastebėta galimybė paveikti fermentus, kurie reguliuoja antrinių siųstuvų (pvz., CAMP) susidarymą. Nustatyta, kad nesteroidinių vaistų nuo uždegimo veikimo mechanizmas yra dėl ciklooksigenazės slopinimo ir prostaglandinų biosintezės sumažėjimo. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (kaptoprilis ir kiti) naudojami kaip antihipertenziniai vaistai. Anticholinesterazės agentai, kurie blokuoja acetilcholinesterazę ir stabilizuoja acetilcholiną, yra gerai žinomi.
Antiblastinis agentas metotreksatas (folio rūgšties antagonistas) blokuoja dihidrofolato reduktazę, užkertant kelią tetrahidrofolato susidarymui, kuris yra būtinas purino nukleotido, timidilato sintezei. Antiherpetinis vaistas acikloviras, paverstas acikloviro trifosfatu, slopina viruso DNR polimerazę.
Kitas galimas narkotikų veikimo „taikinys“ yra polinių molekulių, jonų ir mažų hidrofilinių molekulių transportavimo sistemos. Tai apima vadinamuosius transportinius baltymus, kurie perneša medžiagas per ląstelės membraną. Jie turi endogeninių medžiagų atpažinimo vietas. Šios svetainės gali sąveikauti su narkotikais. Taigi, tricikliai antidepresantai blokuoja norepinefrino pasisavinimą neuronuose. Reserpinas blokuoja norepinefrino nusėdimą pūslelėse. Vienas reikšmingų laimėjimų yra protonų siurblio inhibitorių sukūrimas skrandžio gleivinėje (omeprazolas ir kt.), Kurie, kaip įrodyta, yra labai veiksmingi esant skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opoms, taip pat esant hiperacidiniam gastritui.
Neseniai, atsižvelgiant į žmogaus genomo iššifravimą, buvo atlikti intensyvūs tyrimai, susiję su naudojimu kaip taikiniu genai.Nėra jokios abejonės genų terapijayra viena iš svarbiausių šiuolaikinės ir būsimos farmakologijos sričių. Tokios terapijos idėja yra sureguliuoti genų, kurių etopatogenetinis vaidmuo buvo įrodytas, funkciją. Pagrindiniai genų terapijos principai yra padidinti, sumažinti ar išjungti genų ekspresiją, taip pat pakeisti mutanto geną.
Šių problemų sprendimas tapo realus dėl galimybės klonuoti grandines su tam tikra nukleotidų seka. Tokių modifikuotų grandinių įvedimas yra skirtas normalizuoti baltymų, kurie lemia šią patologiją, sintezę ir atitinkamai atstatyti sutrikusią ląstelių funkciją.
Pagrindinė sėkmingo genų terapijos vystymosi problema yra nukleorūgščių pristatymas į tikslines ląsteles. Nukleorūgštys turi patekti į plazmą iš tarpląstelinių erdvių, o tada, eidamos pro ląstelių membranas, prasiskverbia pro branduolį ir įsilieja į chromosomas. Siūloma kai kuriuos virusus (pavyzdžiui, retrovirusus, adenovirusus) naudoti kaip pernešėjus ar pernešėjus. Be to, pasitelkdami genų inžineriją, vektoriniai virusai praranda gebėjimą daugintis, t. iš jų nesudaromi virionai. Buvo pasiūlytos kitos transportavimo sistemos - DNR kompleksai su liposomomis, baltymais, plazmidės DNR ir kitomis mikrodalelėmis bei mikrosferomis.
Natūralu, kad integruotas genas turi veikti pakankamai ilgai, t. genų raiška turi būti nuolatinė.
Galima genų terapija susijusi su daugeliu paveldimų ligų. Tai apima imunodeficito būsenas, kai kurias kepenų patologijos rūšis (įskaitant hemofiliją), hemoglobinopatijas, plaučių ligas (pvz., Cistinę fibrozę), raumenų audinius (Duchenne raumenų distrofija) ir kt.
Šiuo metu vykdomi tyrimai siekiant išsiaiškinti galimus genų terapijos taikymo būdus navikų ligoms gydyti. Šios galimybės yra blokuoti onkogeninių baltymų ekspresiją; aktyvinant genus, galinčius slopinti naviko augimą; skatinant specialių fermentų susidarymą navikuose, kurie paverčia provaistus į junginius, toksiškus tik naviko ląstelėms; kaulų čiulpų ląstelių atsparumo anti-blastomos agentų slopinančiam poveikiui didinimas; stiprinti imunitetą nuo vėžio ląstelių ir kt.
Tais atvejais, kai reikia blokuoti tam tikrų genų ekspresiją, naudojama speciali vadinamųjų antisense (antisense) oligonukleotidų technologija. Pastarosios yra palyginti trumpos nukleotidų grandinės (nuo 15–25 bazių), kurios papildo nukleorūgšties sritį, kurioje yra tikslinis genas. Dėl sąveikos su antisense oligonukleotidu, šio geno ekspresija yra slopinama. Šis veikimo principas yra įdomus gydant virusines, navikines ir kitas ligas. Pirmasis vaistas iš antisense nukleotidų grupės vitravenas (fomivirsenas) yra lokaliai naudojamas retinitui, kurį sukelia citomegalovirusinė infekcija. Šis vaistas pasirodė mieloidinės leukemijos ir kitų kraujo ligų gydymui. Jie atliekami klinikiniai tyrimai.
Šiuo metu genų, kaip farmakologinio poveikio taikinių, naudojimo problema iš esmės yra pagrindinių tyrimų stadijoje. Ikiklinikiniai ir pradiniai klinikiniai tyrimai atlikti tik kelioms perspektyvioms šio tipo medžiagoms. Tačiau neabejojama, kad šiame amžiuje atsiras daugybė veiksmingų priemonių ne tik paveldimų, bet ir įgytų ligų genų terapijai. Tai bus iš esmės nauji vaistai navikams, virusinėms ligoms, imunodeficito būsenoms, hematopoezės ir kraujo krešėjimo sutrikimams, aterosklerozei ir kt. Gydyti.
Pateikti savo gerą darbą žinių bazėje nesunku. Naudokite žemiau esančią formą
Studentai, magistrantai, jaunieji mokslininkai, kurie naudojasi žinių baze studijose ir darbe, bus jums labai dėkingi.
Paskelbta http://www.allbest.ru/
GOU VPO "Rusijos Federacijos Sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos Nižnij Novgorodo valstybinė medicinos akademija"
Bendrosios ir klinikinės farmakologijos skyrius
Veiksmai narkotikų
1. Vietinis ir rezorbcinis narkotikų poveikis
Medžiagos veikimas jos taikymo vietoje yra vadinamas vietiniu. Pavyzdžiui, apgaubiantys agentai uždengia gleivinę, užkertant kelią dirginti aferentinių nervų galūnes. Paviršutiniškai nejautriai pritaikius vietinę nejautrą ant gleivinės, jutimo nervai baigiasi tik vaisto vartojimo vietoje. Tačiau tikras vietinis poveikis yra labai retas, nes medžiagos gali arba iš dalies absorbuotis, arba turėti refleksinį poveikį.
Medžiagos, atsirandančios po absorbcijos, patekimas į bendrąją kraują, o po to į audinį, veikimas vadinamas rezorbciniu. Rezorbcinis poveikis priklauso nuo vaistų vartojimo būdo ir jų sugebėjimo prasiskverbti pro biologinius barjerus.
2. Tiesioginis ir refleksinis veiksmas
Vykdant vietinį ir rezorbcinį poveikį, vaistai turi tiesioginį arba refleksinį poveikį. Pirmasis yra realizuojamas tiesioginio medžiagos kontakto su audiniu vietoje. Esant refleksiniam efektui, medžiagos veikia eksteroceptorius arba interoceptorius, o poveikis pasireiškia pasikeitus atitinkamų nervų centrų arba vykdomųjų organų būklei. Taigi garstyčių naudojimas kvėpavimo sistemos patologijoje reflektyviai pagerina jų trofizmą (eterinis garstyčių aliejus stimuliuoja odos eksteroceptorius). Į veną suleistas vaistas lobelinas daro jaudinantį poveikį miego miego arterijos chemoreceptoriams ir, refleksiškai stimuliuodamas kvėpavimo centrą, padidina kvėpavimo apimtį ir dažnį.
grįžtamoji selektyviojo vaisto farmakodinamika
3. Lokalizavimas ir veikimo mechanizmas
Pagrindinis farmakodinamikos uždavinys yra išsiaiškinti, kur ir kaip veikia vaistai, sukeldami tam tikrą poveikį. Tobulinus metodinius metodus, šie klausimai išsprendžiami ne tik sisteminiu ir organiniu, bet ir ląsteliniu, tarpląsteliniu, molekuliniu ir submolekuliniais lygmenimis. Taigi neurotropiniams vaistams yra nustatomos tos nervų sistemos struktūros, kurių sinapsinės formacijos yra jautriausios šiems junginiams. Medžiagoms, turinčioms įtakos metabolizmui, nustatoma fermentų lokalizacija skirtinguose audiniuose, ląstelėse ir tarpląstelinėse formacijose, kurių aktyvumas ypač stipriai keičiasi. Visais atvejais mes kalbame apie tuos biologinius substratus, „taikinius“, su kuriais vaistas sąveikauja.
4. „Tikslai“ narkotikams
Receptoriai, jonų kanalai, fermentai, transportavimo sistemos ir genai tarnauja kaip narkotikų „taikiniai“.
Receptoriai yra aktyvios substratų makromolekulių grupės, su kuriomis medžiaga sąveikauja. Vadinami receptoriai, teikiantys medžiagų veikimo pasireiškimą konkretus.
Skiriami šie 4 receptorių tipai (2 pav.
I. Receptoriai, tiesiogiai kontroliuojantys jonų kanalų funkciją. Šis receptorių tipas, tiesiogiai sujungtas su jonų kanalais, apima n-cholinerginius receptorius, GABAA receptorius, gliutamato receptorius.
II. Receptoriai, konjuguoti prie efektoriaus per G-baltymų-antrinių siųstuvų arba G-baltymų-jonų kanalų sistemą. Tokie receptoriai yra prieinami daugeliui hormonų ir mediatorių (m-cholinerginiai receptoriai, adrenerginiai receptoriai).
III. Receptoriai, tiesiogiai kontroliuojantys efektoriaus fermento funkciją. Jie yra tiesiogiai susiję su tirozino kinaze ir reguliuoja baltymų fosforilinimą. Pagal šį principą yra išdėstyti insulino receptoriai, daugybė augimo faktorių.
IV. Receptoriai, kontroliuojantys DNR transkripciją. Skirtingai nei I-III tipo membraniniai receptoriai, tai yra ląstelių receptoriai (tirpūs citozoliniai arba branduoliniai baltymai). Steroidai ir skydliaukės hormonai sąveikauja su tokiais receptoriais.
Atsižvelgiant į medžiagų poveikį postsinapsiniams receptoriams, reikia atkreipti dėmesį į tai, kad gali būti endosgeninių (pvz., Glicino) ir egzogeninių (pvz., Anksiolitinių benzodiazepinų serijų) medžiagų alosterinis jungimasis. Allosterinė sąveika su receptoriais nesukelia „signalo“. Tačiau yra pagrindinio tarpininko efekto moduliacija, kuri gali tiek didėti, tiek mažėti. Tokio tipo medžiagų sukūrimas atveria naujas galimybes reguliuoti centrinės nervų sistemos funkcijas. Alosterinio veikimo neuromoduliatorių bruožas yra tas, kad jie nedaro tiesioginio poveikio pagrindiniam tarpininko perdavimui, o tik modifikuoja jį norima linkme.
Presinapsinių receptorių atradimas vaidino svarbų vaidmenį suprantant sinapsių perdavimo reguliavimo mechanizmus. Buvo tiriami homotropinio autoreguliacijos būdai (sekretuojančio mediatoriaus poveikis tų pačių nervų galūnių presinapsiniams receptoriams) ir mediatorių išsiskyrimo heterotropinis reguliavimas (presinapsinis reguliavimas dėl kito mediatoriaus), kurie leido iš naujo įvertinti daugelio medžiagų veikimo ypatybes. Ši informacija taip pat buvo pagrindas tikslingai ieškoti daugybės narkotikų (pavyzdžiui, prazosino).
Medžiagos afinitetas receptoriui, dėl kurio gali susidaryti „medžiagos-receptoriaus“ kompleksas, yra žymimas terminu „afinitetas“. Medžiagos gebėjimas sąveikaujant su receptoriais ją stimuliuoti ir sukelti tam tikrą poveikį vadinamas vidiniu aktyvumu.
5. Grįžtamasis ir negrįžtamasis veiksmas. atrankinis veiksmas
Atsižvelgiant į „medžiagos – receptoriaus“ jungties stiprumą, skiriamas grįžtamasis poveikis (būdingas daugumai medžiagų) ir negrįžtamas (dažniausiai kovalentinio ryšio atveju).
Jei medžiaga sąveikauja tik su funkciškai unikaliais tam tikros lokalizacijos receptoriais ir nedaro įtakos kitiems receptoriams, tada tokios medžiagos veikimas laikomas selektyviu. Taigi kai kurie į curariformą panašūs agentai gana selektyviai blokuoja galinės plokštelės cholinerginius receptorius, sukeldami skeleto raumenų atsipalaidavimą. Tokiomis dozėmis, kurios turi mioparalytinį poveikį, jos nedaro jokio poveikio kitiems receptoriams.
Veiksmo selektyvumo pagrindas yra medžiagos afinitetas (afinitetas) receptoriui. Taip yra dėl tam tikrų funkcinių grupių buvimo, taip pat dėl \u200b\u200bbendro struktūros struktūros, tinkamiausios sąveikai su šiuo receptoriumi, t. jų papildomumas. Dažnai terminas „selektyvusis veiksmas“ dėl pateisinamos priežasties pakeičiamas terminu „lengvatinis veiksmas“, nes absoliutus medžiagų veikimo selektyvumas praktiškai neegzistuoja.
Paskelbta svetainėje Allbest.ru
Panašūs dokumentai
Bendras narkotikų poveikis. Vitaminai K, E, B2, B6, C, P: biologinis vaidmuo, indikacijos. Priemonės, reguliuojančios susitraukiančią gimdos funkciją: klasifikacija ir veikimo mechanizmas. Antisifilitiniai ir antivirusiniai vaistai.
testas, pridėtas 2011 09 13
Vaistų veikimo molekulinių taikinių tipai. Optinio izomerizmo poveikis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo biologiniam aktyvumui. Geometrinis izomerizmas. Geometrinio izomerizmo poveikis jų farmakologiniam poveikiui.
kursinis darbas pridėtas 2013-11-20
Skaitmeninis vaistų kodavimas. Įvairių veiksnių įtaka vartotojų savybėms ir kokybei, prekių apsaugos būdai gyvenimo ciklo metu. Farmakologinis poveikis, indikacijos vaistai remiantis chaga.
kursinis darbas, pridėtas 2011 12 28
Nootropinių vaistų apibrėžimas ir atsiradimo istorija, jų klasifikacija pagal veikimo mechanizmą ir cheminę struktūrą. Nootropinių vaistų veikimo mechanizmas ir pagrindinis poveikis. Šių vaistų vartojimo efektyvumas medicinos praktikoje.
anotacija, pridėta 2012 12 12
Bendra mikozių savybė. Priešgrybelinių vaistų klasifikacija. Priešgrybelinių vaistų kokybės kontrolė. Imidazolo ir triazolo dariniai, polietileniniai antibiotikai, alilaminai. Priešgrybelinių vaistų veikimo mechanizmas.
kursinis darbas, pridėtas 2014-10-14
Farmakodinamika kaip viena iš pagrindinių farmakologijos šakų. Skirtumas tarp pagrindinio ir šalutinio narkotikų poveikio. Joninių jungčių vaidmuo narkotikų veikimo mechanizme. Terapinio indekso nustatymas. Išorinių veiksnių įtaka vaisto reakcijai.
anotacija, pridėta 2010 07 28
Vaistų farmakokinetikos grupės klasifikacija, veikimo mechanizmas ir farmakodinamika, šalutinis poveikis, atpalaidavimo formos ir dozės, farmakoterapinės vaistų savybės: acetilsalicilo rūgštis (aspirinas), ciprofloksacinas, formoterolis.
bandomasis darbas, pridėtas 2015-12-22
Pagrindiniai farmakologijos tikslai: vaistų sukūrimas; narkotikų veikimo mechanizmų tyrimas; vaistų farmakodinamikos ir farmakokinetikos tyrimas eksperimentinėje ir klinikinėje praktikoje. Sinaptotropinių vaistų farmakologija.
pristatymas papildytas 2013-08-04
Antibiotikų atradimo istorija. Farmakologinis selektyvaus ir neselektyvaus veikimo antibakterinių vaistų kaip vaistų formų aprašymas. Racionalaus chemoterapijos principai ir antimikrobinių chemoterapinių medžiagų savybės.
pristatymas, pridėtas 2015 04 28
Farmakoterapija - ekspozicija vaistinės medžiagos - remiantis vaistų deriniais, jų simptominio poveikio sudėtis. Vaistų sąveika: fizinė, cheminė, farmakokinetinė, farmakodinaminė.
