Greitai veikiantys antihistamininiai vaistai. Antihistamininių vaistų klasifikacija

Histamino ir patofizilo patologijaH 1histamino receptoriai

Histaminas ir jo poveikis vyksta per H 1 receptorius

Stimuliuojant H 1 receptorius žmonėms, padidėja lygiųjų raumenų tonusas, kraujagyslių pralaidumas, atsiranda niežėjimas, sulėtėja atrioventrikulinis laidumas, tachikardija, suaktyvėja kvėpavimo takus inervuojančios nervo šakos, padidėja cGMP lygis, padidėja prostaglandinų susidarymas ir kt. Lentelėje. Parodyta 19-1 lokalizacija H 1receptorius ir per juos perduodamą histamino poveikį.

19-1 lentelė.Lokalizavimas H 1receptorius ir per juos perduodamą histamino poveikį

Histamino vaidmuo alergijų patogenezėje

Histaminas vaidina pagrindinį vaidmenį plėtojant atopinį sindromą. Dėl alerginių reakcijų, kurias sukelia IgE, didelis kiekis histamino patenka į audinius iš putliųjų ląstelių ir, veikdamas H 1 receptorius, sukelia toliau nurodytą poveikį.

Didelių kraujagyslių, bronchų ir žarnyno lygiuose raumenyse aktyvinant H 1 receptorius pasikeičia Gp baltymo formacija, o tai savo ruožtu skatina fosfolipazės C aktyvaciją, kuri katalizuoja inozitolio difosfato hidrolizę į inozitolio trifosfatą ir diacilglicerolius. Padidėjus inozitolio trifosfato koncentracijai, EPR atsidaro kalcio kanalai („kalcio depas“), dėl kurio kalcis išsiskiria į citoplazmą ir padidėja jo koncentracija ląstelėje. Tai sąlygoja miozino lengvųjų grandinių kinazės, aktyvios nuo kalcio / kalmodulino, ir atitinkamai sumažėja lygiųjų raumenų ląstelių skaičius. Eksperimento metu histaminas sukelia dvifazį trachėjos lygiųjų raumenų susitraukimą, kurį sudaro greitas fazės susitraukimas ir lėtas tonizuojantis komponentas. Eksperimentais buvo parodyta, kad greita šių lygiųjų raumenų susitraukimo fazė priklauso nuo tarpląstelinio kalcio, o lėtoji - nuo tarpląstelinio kalcio patekimo per lėtus kalcio kanalus, kurių neužstoja kalcio antagonistai. Veikdamas per H 1 receptorius, histaminas sumažina kvėpavimo takų, įskaitant bronchus, lygiuosius raumenis. Viršutiniuose kvėpavimo takuose yra daugiau histamino H 1 receptorių nei apatiniuose, o tai reikšminga bronchų bronchų spazmo sunkumui histamino sąveikos su šiais receptoriais metu. Histaminas sukelia bronchų obstrukciją dėl tiesioginio poveikio kvėpavimo takų lygiesiems raumenims, reaguodamas su histamino H 1 receptoriais. Be to, per H 1 receptorius histaminas padidina skysčių ir elektrolitų sekreciją kvėpavimo takuose ir padidina gleivių gamybą bei kvėpavimo takų edemą. Pacientai, sergantys bronchine astma, atlikdami histamino provokacijos testą, yra 100 kartų jautresni histaminui nei sveiki asmenys.

Mažų kraujagyslių endotelyje (kapiliarinės venulės) kraujagysles plečiantis histamino poveikis perduodamas per H1 receptorius reaginio tipo alerginėse reakcijose (per venų lygiųjų raumenų ląstelių H2 receptorius, per adenilato ciklazės kelią). Aktyvinus H 1 receptorius (palei fosfolipazės kelią) padidėja tarpląstelinis kalcio lygis, kuris kartu su diacilgliceroliu aktyvina fosfolipazę A 2, sukeldamas toliau nurodytą poveikį.

Vietinis endotelio atpalaiduojančio faktoriaus išsiskyrimas. Jis prasiskverbia į kaimynines lygiųjų raumenų ląsteles ir aktyvina guanilato ciklazę. Dėl to padidėja nuo cGMP priklausomos baltymo kinazės aktyvuojančios cGMP koncentracija, dėl kurios sumažėja tarpląstelinis kalcis. Tuo pačiu metu sumažėjus kalcio kiekiui ir padidėjus cGMP lygiui, poodinių kapiliarų venulų lygiųjų raumenų ląstelės atsipalaiduoja, todėl vystosi edema ir eritema.

Suaktyvinus fosfolipazės A2, padidėja prostaglandinų, daugiausia prostaciklino vazodilatatoriaus, sintezė, o tai taip pat prisideda prie edemos ir eritemos susidarymo.

Antihistamininių vaistų klasifikacija

Yra keletas antihistamininių vaistų klasifikacijų (histamino H 1 receptorių blokatoriai), nors nė viena iš jų nėra priimtina. Pagal vieną populiariausių klasifikacijų antihistamininiai vaistai iki sukūrimo yra suskirstyti į I ir II kartų vaistus. I kartos vaistai taip pat vadinami sedatyviaisiais (dėl dominuojančio šalutinio poveikio), priešingai nei antros kartos neraminamieji vaistai. Pirmos kartos antihistamininiai vaistai yra: difenhidraminas (difenhidraminas *), prometazinas (diprazinas *, pipolfenas *), klemastinas, chloropiraminas (suprastinas *), chifenadinas (fenkarolis *), sekifenadinas (bikarfenas *). II kartos antihistamininiai vaistai: terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, loratadinas, ebastinas, ciproheptadinas, oksatomidas * 9, azelastinas, akrivastinas, mebhidrolinas, dimetindenas.

Šiuo metu įprasta išskirti III kartos antihistamininius vaistus. Tai apima iš esmės naujus vaistus - aktyvius metabolitus, kurie pasižymi ne tik dideliu antihistamininiu aktyvumu, raminamojo poveikio nebuvimu ir kardiotoksiniu poveikiu, būdingu antros kartos vaistams. Trečiosios kartos antihistamininiai vaistai yra feksofenadinas (telfast *), desloratadinas.

Be to, antihistamininių vaistų cheminė struktūra yra padalinta į kelias grupes (etanolaminai, etilendiaminai, alkilaminai, alfacarbolino dariniai, chinuklidinas, fenotiazinas *, piperazinas * ir piperidinas *).

Antihistamininių vaistų veikimo mechanizmas ir pagrindinis farmakodinaminis poveikis

Dauguma naudojamų antihistamininių vaistų turi specifines farmakologines savybes, kurios apibūdina juos kaip atskirą grupę. Tai apima šiuos poveikius: antiprurizinis, dekongesinis, antispastinis, anticholinerginis, antiserotoninas, raminamieji ir vietiniai anestetikai, taip pat histamino sukelto bronchų spazmo prevencija.

Antihistamininiai vaistai yra histamino H 1 receptorių antagonistai, o jų afinitetas šiems receptoriams yra žymiai mažesnis nei histamino (19-2 lentelė). Štai kodėl šie vaistai nesugeba išstumti histamino, susijusio su receptoriais, jie tik blokuoja neužimtus ar išsiskyrusius receptorius.

19-2 lentelė.Lyginamasis antihistamininių vaistų veiksmingumas atsižvelgiant į blokados laipsnį H 1histamino receptoriai

Atitinkamai, blokatoriai H 1histamino receptoriai yra veiksmingiausi siekiant užkirsti kelią neatidėliotino tipo alerginėms reakcijoms, o išsivysčiusiai reakcijai užkirsti kelią naujų histamino porcijų išsiskyrimas. Antihistamininių vaistų prisijungimas prie receptorių yra grįžtamas, o užblokuotų receptorių skaičius yra tiesiogiai proporcingas vaisto koncentracijai receptoriaus vietoje.

Molekulinį antihistamininių vaistų veikimo mechanizmą galima pavaizduoti schema: H1 receptoriaus blokada - fosfoinositido kelio blokada ląstelėje - histamino poveikio blokada. Vaistų prisijungimas prie histamino H 1 receptorių sukelia receptorių blokadą, t. trukdo histamino prisijungimui prie receptorių ir kaskados pradėjimui ląstelėje fosfoinositido keliu. Taigi, antihistamininių vaistų prisijungimas prie receptorių sulėtėja fosfolipazės C aktyvacija, dėl kurios sumažėja inozitolio trifosfato ir diacilglicerolio susidarymas iš fosfatidilinozitolio, todėl sulėtėja kalcio išsiskyrimas iš tarpląstelinių depo. Sumažėjęs kalcio išsiskyrimas iš tarpląstelinių organelių į citoplazmą įvairių tipų ląstelėse lemia aktyvuotų fermentų, tarpininkaujančių histamino poveikiui šiose ląstelėse, dalį. Lygiuose bronchų raumenyse (taip pat virškinimo trakte ir dideliuose induose) sulėtėja miozino lengvųjų grandinių kinazės, aktyvios nuo kalcio, nuo kalmodulino, aktyvumas. Tai apsaugo nuo histamino sukeltų lygiųjų raumenų susitraukimų, ypač sergantiems astma. Tačiau sergant bronchine astma, histamino koncentracija plaučių audinyje yra tokia didelė, kad šiuolaikiniai N 1 blokatoriai nesugeba užblokuoti histamino poveikio bronchams šiuo mechanizmu. Visų postkapiliarinių venų endotelio ląstelėse antihistamininiai vaistai slopina kraujagysles plečiantį histamino (tiesiogiai ir per prostaglandinus) poveikį vietinėse ir generalizuotose alerginėse reakcijose (histaminas taip pat veikia per lygiųjų raumenų ląstelių histamino H 2 receptorius).

venulė palei adenilato ciklazės kelią). Histamino H 1 receptorių blokada šiose ląstelėse užkerta kelią padidėjusiam tarpląsteliniam kalcio kiekiui, galiausiai sulėtindama fosfolipazės A2 aktyvaciją, o tai lemia šių reiškinių vystymąsi:

Lėtėja endotelio atpalaiduojančio faktoriaus vietinis išsiskyrimas, kuris prasiskverbia į kaimyninių lygiųjų raumenų ląsteles ir aktyvina guanilato ciklazę. Dėl guanilato ciklazės aktyvacijos slopinimo sumažėja cGMP koncentracija, tada sumažėja aktyvuoto nuo cGMP priklausomo baltymo kinazės dalis, kuri neleidžia mažėti kalcio kiekiui. Tuo pačiu metu kalcio ir cGMP normalizavimas neleidžia atsipalaiduoti poodinių kapiliarų venulų lygiųjų raumenų ląstelėms, tai yra, užkerta kelią edemos ir eritemos, kurią sukelia histaminas, vystymuisi;

Sumažinus aktyvuotą fosfolipazės A2 frakciją ir sumažinant prostaglandinų (daugiausia prostaciklino) sintezę, užsikemša kraujagyslių išsiplėtimas, kuris neleidžia atsirasti edemai ir eritemai, kurią sukelia histaminas, veikdamas antruoju šių ląstelių veikimo mechanizmu.

Remiantis antihistamininių vaistų veikimo mechanizmu, šie vaistai turėtų būti skirti, kad būtų išvengta reagino tipo alerginių reakcijų. Šių vaistų paskyrimas su išsivysčiusia alergine reakcija nėra toks efektyvus, nes jie nepašalina išsivysčiusių alergijos simptomų, tačiau užkerta kelią jų atsiradimui. Histamino H 1 receptorių blokatoriai užkerta kelią bronchų lygiųjų raumenų reakcijai į histaminą, sumažina niežėjimą ir užkerta kelią mažų kraujagyslių išsiplėtimui ir jų pralaidumui, kurį sukelia histaminas.

Antihistamininių vaistų farmakokinetika

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatorių farmakokinetika iš esmės skiriasi nuo antros kartos vaistų farmakokinetikos (19-3 lentelė).

Pirmosios kartos antihistamininių vaistų prasiskverbimas pro BBB lemia ryškų raminamąjį poveikį, kuris laikomas reikšmingu šios grupės vaistų trūkumu ir žymiai riboja jų vartojimą.

II kartos antihistamininiai vaistai pasižymi santykiniu hidrofiliškumu, todėl neprasiskverbia į BBB ir todėl nesukelia raminamojo poveikio. Yra žinoma, kad 80% astemizolio * išsiskiria po 14 dienų po paskutinės dozės, o terfenadinas * - po 12 dienų.

Aktyvi difenhidramino jonizacija esant fiziologinėms pH reikšmėms ir aktyvi nespecifinė sąveika su serumu

geriamasis albuminas nustato jo poveikį histamino H 1 receptoriams, esantiems įvairiuose audiniuose, o tai sukelia gana ryškų šio vaisto šalutinį poveikį. Kraujo plazmoje didžiausia vaistų koncentracija nustatoma praėjus 4 valandoms po jo suvartojimo ir yra lygi 75–90 ng / l (vartojant 50 mg dozę). Pusinės eliminacijos laikas yra 7 valandos.

Didžiausia Clemastine koncentracija pasiekiama per 3–5 valandas, išgėrus vienkartinę 2 mg dozę. Pusinės eliminacijos laikas yra 4–6 valandos.

Nurijus, terfenadinas * greitai absorbuojamas. Metabolizuojamas kepenyse. Didžiausia koncentracija audiniuose nustatoma praėjus 0,5–1–2 valandoms po vaisto vartojimo, jo pusinės eliminacijos laikas yra

Didžiausias nepakitusios astemizolo * kiekis pastebimas per 1-4 valandas po vaisto vartojimo. Maistas sumažina astemizolo * absorbciją 60%. Didžiausia vaistų koncentracija kraujyje, vartojant vieną kartą per burną, susidaro po 1 valandos. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 104 valandos. Hidroksiastemizolis ir norastemizolis yra jo aktyvūs metabolitai. Astemizolis * nedideliais kiekiais prasiskverbia per placentą į motinos pieną.

Didžiausia oksatomido * koncentracija kraujyje nustatoma praėjus 2–4 valandoms po vartojimo. Pusinės eliminacijos laikas yra 32-48 valandos. Pagrindinis metabolizmo būdas yra aromatinis hidroksilinimas ir oksidacinis aztilo dealkilinimas. 76% absorbuoto vaisto prisijungia prie plazmos albumino, nuo 5 iki 15% išsiskiria į motinos pieną.

19-3 lentelė.Kai kurių antihistamininių vaistų farmakokinetiniai parametrai

Didžiausias cetirizino kiekis kraujyje (0,3 μg / ml) nustatomas praėjus 30–60 minučių po šio vaisto išgėrimo 10 mg dozės. Inkstai

cetirizino klirensas yra 30 mg / min., jo pusinės eliminacijos laikas yra apie 9 val. Vaistas stabiliai jungiasi su kraujo baltymais.

Didžiausia akrivastino koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama praėjus 1,4–2 valandoms po vartojimo. Pusinės eliminacijos laikas yra 1,5–1,7 valandos. Du trečdaliai nepakitusios formos vaisto išsiskiria per inkstus.

Loratadinas gerai absorbuojamas virškinamajame trakte ir po 15 minučių nustatomas kraujo plazmoje. Maistas neturi įtakos vaistų absorbcijos laipsniui. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 24 valandos.

1-os kartos antihistamininiai vaistai

Kai kurie H 1 histamino receptorių receptorių blokatoriai yra būdingi.

Sedatyvus veiksmas.Dauguma pirmosios kartos antihistamininių vaistų, lengvai tirpstantys lipiduose, gerai prasiskverbia pro BBB ir jungiasi prie H1 receptorių smegenyse. Matyt, raminamasis poveikis pasireiškia blokuojant centrinius serotonino ir m-cholinerginius receptorius. Raminamojo poveikio išsivystymo laipsnis svyruoja nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus ir sustiprėja, kai jis derinamas su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie šios grupės vaistai vartojami kaip migdomieji vaistai (doksilaminas). Retai vietoj sedacijos atsiranda psichomotorinis sujaudinimas (dažniau esant vidutinėms terapinėms dozėms vaikams ir didelėms toksiškoms dozėms suaugusiesiems). Dėl raminamojo vaistų poveikio jie negali būti naudojami darbo, reikalaujančio dėmesio, laikotarpiu. Visi H1 histamino I receptorių receptorių blokatoriai stiprina raminamųjų ir migdomųjų vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoaminooksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.

Anksiolitinis poveikisbūdingi hidroksizinui. Šis poveikis, galbūt, atsiranda dėl to, kad hidroksizinas slopina kai kurių smegenų subkortikinių formacijų dalis.

Atropiną primenantis veiksmas.Šis poveikis siejamas su m-cholinerginių receptorių, labiausiai būdingų etanolaminų ir etilenediaminų, blokavimu. Būdinga burnos džiūvimas, šlapimo susilaikymas, vidurių užkietėjimas, tachikardija ir regos sutrikimai. Nealerginio rinito metu šių vaistų efektyvumas padidėja dėl m-cholinerginių receptorių blokados. Tačiau įmanoma padidinti bronchų obstrukciją dėl padidėjusio skreplių klampumo, kuris yra pavojingas bronchinei astmai. I kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai gali paūmėti glaukomą ir sukelti ūminį šlapimo susilaikymą prostatos adenomos atvejais.

Antiemetinis ir antipumpuojantis veiksmas.Šis poveikis taip pat gali būti susijęs su centriniu šių vaistų m-anticholinerginiu poveikiu. Difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas *, mekli-

zine * sumažina vestibuliarinių receptorių stimuliaciją ir slopina labirinto funkcijas, todėl gali būti naudojamas judant.

Kai kurie histamino H 1 receptorių blokatoriai sumažina parkinsonizmo simptomus dėl centrinių m-cholinerginių receptorių blokados.

Priešnavikinis poveikis.Labiausiai būdingas difenhidraminas, jis realizuojamas dėl tiesioginio poveikio kosulio centrui medulinės oblongatos srityje.

Antiserotonino veikimas.Cyproheptadinas jį turi daugiausia, todėl jis vartojamas nuo migrenos.

1-adrenalino receptorių blokada, sukelianti periferinę kraujagyslių išsiplėtimą, ypač būdinga fenotiazino preparatams. Tai gali sukelti laikiną kraujospūdžio sumažėjimą.

Vietinis anestetikasveiksmas būdingas daugumai šios grupės narkotikų. Vietinės nejautros difenhidramino ir prometazino poveikis yra stipresnis nei novokaino *.

Tachifilaksija- sumažėjęs antihistamininis poveikis ilgai vartojant, patvirtinantis poreikį vartoti pakaitinius vaistus kas 2-3 savaites.

Histamino I kartos blokatorių farmakodinamika

Visi I histamino I kartos H1 receptorių blokatoriai yra lipofiliniai ir be histamino H1 receptorių taip pat blokuoja m-cholinerginius ir serotonino receptorius.

Paskiriant histamino receptorių blokatorius, reikia atsižvelgti į alerginio proceso fazę. Histamino H 1 histamino receptorių blokatoriai daugiausia turėtų būti naudojami patogenezinių pokyčių prevencijai, jei pacientas tikisi susitikti su alergenu.

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai neturi įtakos histamino sintezei. Didelės koncentracijos šie vaistai gali sukelti putliųjų ląstelių degranuliaciją ir histamino išėjimą iš jų. Histamino H 1 receptorių blokatoriai yra efektyvesni užkertant kelią histamino veikimui, nei pašalinant jo padarinius. Šie vaistai slopina bronchų lygiųjų raumenų reakciją į histaminą, mažina niežėjimą, užkerta kelią kraujagyslių histamino išsiplėtimui ir padidina jų pralaidumą, mažina endokrininių liaukų sekreciją. Įrodyta, kad histamino I kartos H 1 receptorių blokatoriai turi tiesioginį bronchus plečiantį poveikį, o svarbiausia, jie užkerta kelią histamino išsiskyrimui iš putliųjų ląstelių ir kraujo bazofilų, o tai laikoma šių vaistų vartojimo pagrindu.

kaip profilaktinės priemonės. Terapinėmis dozėmis jie nedaro reikšmingos įtakos širdies ir kraujagyslių sistemai. Naudojant priverstinai į veną, jie gali sumažinti kraujospūdį.

I kartos H1 receptorių blokatoriai yra veiksmingi siekiant išvengti ir gydyti alerginį rinitą (efektyvumas apie 80%), konjunktyvitą, niežėjimą, dermatitą ir dilgėlinę, angioneurozinę edemą, kai kurių rūšių egzemą, anafilaksinį šoką, esant edemai, kurią sukelia hipotermija. Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai yra naudojami kartu su simpatomimetikais alerginės rinorėjos atvejais. Piperazino * ir fenotiazino * dariniai yra naudojami siekiant išvengti pykinimo, vėmimo ir galvos svaigimo, atsirandančio dėl staigių judesių, sergant Meniere liga, vemiant po anestezijos, sergant radiacijos liga ir rytiniu vėmimu nėščioms moterims.

Vietinis šių vaistų taikymas atsižvelgia į jų antiparazitinį, anestezijos ir analgezinį poveikį. Nerekomenduojama jų vartoti ilgą laiką, nes daugelis iš jų gali sukelti padidėjusį jautrumą ir turi šviesai jautrų poveikį.

I kartos histamino I blokatorių farmakokinetika

H1 histamino I receptorių receptorių blokatoriai skiriasi nuo antros kartos vaistų trumpu veikimo laikotarpiu ir gana greitai pasireiškia klinikiniu poveikiu. Šių vaistų poveikis atsiranda vidutiniškai per 30 minučių po vaisto vartojimo, o didžiausia pasiekiama per 1–2 valandas. Pirmos kartos antihistamininių vaistų veikimo trukmė yra 4–12 valandų. Trumpa pirmosios kartos antihistamininių vaistų klinikinio poveikio trukmė visų pirma siejama su greitu metabolizmą ir išsiskyrimą pro inkstus.

Dauguma pirmosios kartos histamino H 1 receptorių blokatorių yra gerai absorbuojami virškinamajame trakte. Šie vaistai prasiskverbia pro BBB, placentą, taip pat patenka į motinos pieną. Didžiausia šių vaistų koncentracija yra plaučiuose, kepenyse, smegenyse, inkstuose, blužnyje ir raumenyse.

Dauguma H1 receptorių H1 receptorių blokatorių metabolizuojami kepenyse 70–90%. Jie indukuoja mikrosominius fermentus, kurie ilgą laiką vartojant gali sumažinti jų gydomąjį poveikį, taip pat kitų vaistų poveikį. Daugelio antihistamininių vaistų metabolitai išsiskiria su šlapimu per 24 valandas ir tik nedideli jų kiekiai nepakinta.

Šalutinis poveikis ir kontraindikacijos

Šalutinis poveikis, kurį sukelia histamino I kartos H1 receptorių blokatoriai, pateiktas lentelėje. 19-4.

19-4 lentelė.Nepageidaujamos pirmosios kartos antihistamininių vaistų reakcijos

Didelės Histamino H 1 receptorių blokatorių dozės gali sukelti sujaudinimą ir traukulius, ypač vaikams. Esant šiems simptomams, barbitūratai negali būti naudojami, nes tai sukels papildomą poveikį ir reikšmingai slopins kvėpavimo takus. Ciklizinas * ir chlorociklinas * turi teratogeninį poveikį, todėl jų negalima vartoti vemiant nėščioms moterims.

Vaistų sąveika

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai sustiprina narkotinių analgetikų, etanolio, migdomųjų, trankvilizatorių poveikį. Gali sustiprinti CNS stimuliatorių veikimą vaikams. Ilgai vartojant šie vaistai mažina steroidų, antikoaguliantų, fenilbutazono (butadiono *) ir kitų kepenyse metabolizuojamų vaistų efektyvumą. Jų bendras vartojimas su anticholinerginiais vaistais gali stipriai sustiprinti jų poveikį. MAO inhibitoriai sustiprina antihistamininių vaistų poveikį. Kai kurie pirmosios kartos vaistai sustiprina adrenalino ir norepinefrino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Histamino I kartos H 1 receptorių blokatoriai skiriami alergijos, ypač rinito, dažnai lydimo atopinės bronchinės astmos, klinikiniams simptomams, siekiant palengvinti anafilaksinį šoką.

II ir III antihistamininiai vaistai

Antros kartos vaistams priskiriami terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, mekvipazinas *, feksofenadinas, loratadinas, ebastinas, o trečiosios kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai - feksofenadinas (telfast *).

Galima išskirti šiuos histamino II ir III kartos H1 receptorių blokatorių požymius:

Didelis specifiškumas ir didelis afinitetas histamino H 1 receptoriams, nedarantis įtakos serotonino ir m-cholinerginiams receptoriams;

Greitas klinikinio poveikio atsiradimas ir veikimo trukmė, kuri paprastai pasiekiama dėl didelio prisijungimo prie baltymų, vaisto ar jo metabolito kaupimosi organizme ir uždelsto pašalinimo;

Minimali sedacija vartojant vaistus terapinėmis dozėmis; kai kuriems pacientams gali pasireikšti vidutinis mieguistumas, o tai retai būna narkotikų nutraukimo priežastis;

Ilgalaikio vartojimo tachifilaksijos nebuvimas;

Gebėjimas blokuoti širdies laidžiosios sistemos ląstelių kalio kanalus, kurie yra susiję su intervalo prailginimu Q-Tir širdies ritmo pažeidimas (piruetinio tipo skilvelinė tachikardija).

Lentelėje. 19-5 pateikia lyginamąją kai kurių H1 receptorių Histamino II kartos receptorių blokatorių charakteristiką.

19-5 lentelė.Lyginamosios H1 receptorių histamino II kartos blokatorių charakteristikos

Lentelės pabaiga. 19-5

Histamino II kartos H receptorių blokatorių farmakodinamika

Astemizolis * ir terfenadinas * neturi cholino ir β blokuojančio aktyvumo. Astemizolis * blokuoja α-adreno- ir serotonino receptorius tik didelėmis dozėmis. II geno histamino H 1 receptorių blokatoriai turi silpną terapinį poveikį sergant bronchine astma, nes ne tik histaminas, bet ir leukotrienai, trombocitų aktyvacijos faktorius, citokinai ir kiti mediatoriai, sukeliantys ligos vystymąsi, veikia lygiuosius bronchų ir bronchų liaukų raumenis. Vien tik histamino H 1 receptorių blokatorių vartojimas negarantuoja visiško alerginės genezės bronchų spazmo palengvėjimo.

Histamino II kartos H1 receptorių blokatorių farmakokinetikaVisi II kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai veikia ilgai (24–48 valandas), o efekto išsivystymo laikas yra mažas - 30–60 minučių. Apie 80% astemizolio * išsiskiria per 14 dienų po paskutinės dozės, o terfenadinas * - po 12 dienų. Kaupiamasis šių vaistų poveikis, tęsiantis nekeičiant centrinės nervų sistemos funkcijų, leidžia juos plačiai naudoti ambulatorinėje praktikoje pacientams, sergantiems pollinoze, dilgėline, rinitu, neurodermatitu ir kt. II kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai yra naudojami pacientams, sergantiems bronchine astma, individualiai parenkant dozę.

Antrosios kartos H1 receptorių H1 receptorių blokatoriams kardiotoksinis poveikis atsiranda dėl bloko

kalio kanalai kardiomiocitai ir išreiškiami prailginant intervalą Q-Tir aritmija ant elektrokardiogramos.

Šio šalutinio poveikio rizika padidėja derinant antihistamininius vaistinius preparatus su citochromo P-450 3A4 izofermento inhibitoriais (1.3 priedas): priešgrybeliniais vaistais (ketokonazolu ir intrakonazolu *), makrolidais (eritromicinu, oleandomicinu ir klaritromicinu), antidepressino-feromitromino-eritromino-eritromino-eritromino-eritromino-eritromino-etriinmetrinu , vartojant greipfrutų sultis, taip pat pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla. Aukščiau išvardytų makrolidų vartojimas kartu su astemizoliu * ir terfenadinu * 10% atvejų sukelia kardiotoksinį poveikį, susijusį su intervalo pailginimu. Q-T.Azitromicinas ir diritromicinas * yra makrolidai, kurie neslopina 3A4 izofermento, todėl nesukelia intervalo pratęsimo Q-Tkartu vartodamas antros kartos histamino H 1 receptorius kartu su blokatoriais.

I.V. Smolenovas, N.A. Smirnovas

Volgogrado medicinos akademijos Klinikinės farmakologijos skyrius

Pastaraisiais metais pastebimai padidėjo alerginių ligų ir reakcijų dažnis bei sunkumas. Taip yra dėl aplinkos taršos, padidėjusios ozono koncentracijos ir pasikeitusio žmonių gyvenimo būdo. Taip pat labai padidėja atopine astma, alerginiu rinitu ir atopiniu dermatitu sergančių pacientų gydymo išlaidos. Šios sąlygos, kaip taisyklė, nėra pavojingos gyvybei, tačiau reikalauja aktyvios terapinės intervencijos, kuri turėtų būti veiksminga, saugi ir gerai toleruojama pacientų.

Plėtojant alergines reakcijas, nemažą vaidmenį vaidina įvairių cheminių struktūrų mediatoriai - biogeniniai aminai (histaminas, serotoninas), leukotrienai, prostaglandinai, kininai, chemotoksiniai faktoriai, katijoniniai baltymai ir kt. Pastaraisiais metais buvo sintetinami ir išbandyti nauji vaistai, turintys priešmedžio efektą - leukotrienų receptorių antagonistai. (zafirlukastas, montelukastas), 5-lipoksigenazės inhibitoriai (zeliutonas), antichemotoksiniai vaistai. Tačiau vaistai, turintys antihistamininį poveikį, plačiausiai pritaikyti klinikinėje praktikoje.

Antihistamininių vaistų vartojimas įvairioms alerginėms ligoms (dilgėlinei, atopiniam dermatitui, alerginiam rinitui ir konjunktyvitui, alerginei gastropatijai) yra įmanomas dėl plataus spektro histamino poveikio. Šis tarpininkas gali paveikti kvėpavimo takus (sukeliančius nosies gleivinės patinimą, bronchų spazmus, gleivių hipersekreciją), odą (niežėjimą, pūslelių ir hiperemijos reakciją), virškinimo traktą (žarnyno dieglius, skrandžio sekrecijos stimuliavimą), širdies ir kraujagyslių sistemą (kapiliarų išsiplėtimą). kraujagyslės, padidėjęs kraujagyslių pralaidumas, hipotenzija, širdies ritmo sutrikimas), lygieji raumenys (spazmas).

Pirmieji vaistai, konkurencingai blokuojantys histamino receptorius, buvo pradėti naudoti klinikinėje praktikoje 1947 m. Vaistai, konkuruojantys su histaminu tikslinių organų H 1 receptorių lygyje, yra klasifikuojami kaip H 1 blokatoriai, H 1 receptorių blokatoriai arba antihistamininiai vaistai. Šios klasės vaistai silpnai veikia H 2 ir H 3 receptorius.

Antihistamininiai vaistai slopina simptomus, susijusius su endogeniniu histamino išsiskyrimu, slopina hiperreaktyvumo vystymąsi, tačiau neturi įtakos alergenų jautrinančiam poveikiui ir nedaro įtakos eozinofilų infiltracijai į gleivinę. Pavėluotai skiriant antihistamininius preparatus, kai alerginė reakcija jau yra reikšmingai išreikšta ir susieti dauguma histamino receptorių, klinikinis šių vaistų veiksmingumas yra menkas.

Pastaraisiais dešimtmečiais buvo kuriami vaistai, galintys ne tik blokuoti H 1 receptorius, bet ir turėti papildomą poveikį alerginio uždegimo procesams. Papildomų farmakodinaminių efektų buvimas šiuolaikiniuose antihistamininiuose preparatuose buvo pagrindas juos suskaidyti į tris pagrindines kartas (1 lentelė).

Pirmos kartos antihistamininių vaistų veiksmingumas gydant alerginį rinokonjunktivitą, dilgėlinę ir kitas alergines ligas buvo nustatytas ilgą laiką. Vis dėlto, nors visi šie vaistai greitai (paprastai per 15–30 minučių) palengvina alergijos simptomus, dauguma jų turi ryškų raminamąjį poveikį ir vartodami rekomenduojamas dozes gali sukelti nepageidaujamų reakcijų, taip pat sąveikauja su kitais narkotikais ir alkoholiu. Raminamasis poveikis atsiranda dėl pirmosios kartos antihistamininių vaistų gebėjimo prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą. Jų vartojimas taip pat gali sukelti virškinimo trakto apraiškas: pykinimą, vėmimą, vidurių užkietėjimą ir viduriavimą.

Šiuo metu pirmosios kartos antihistamininiai vaistai daugiausia naudojami ūminėms alerginėms reakcijoms palengvinti tais atvejais, kai vyrauja ankstyvosios alerginio uždegimo fazės, o papildomas antialerginis poveikis nėra privalomas:

ūminė alerginė dilgėlinė;

anafilaksinis ar anafilaktoidinis šokas, alerginė Quincke edema (parenteraliai, kaip papildoma priemonė);

narkotikų sukeltų alerginių ir pseudoallerginių reakcijų prevencija ir gydymas;

sezoninis alerginis rinitas (epizodiniai simptomai ar paūmėjimų trukmė<2 недель);

ūminės alerginės reakcijos į maistą;

serumo liga.

Kai kurie pirmosios kartos antihistamininiai vaistai turi ryškų anticholinerginį poveikį, taip pat turi galimybę blokuoti muskarininius cholinerginius receptorius. Dėl šios priežasties 1-osios kartos vaistai taip pat gali būti veiksmingi šiose situacijose:

Su ARVI(vaistai, turintys anticholinerginį poveikį, „sausina“ gleivinę):

Feniraminas ( Avilis); Fervex). Prometazinas ( Pipolphen, Diprazin); Paracetamolis + dekstrometorfanas ( Coldrex Nite). Chloropiraminas ( Suprastinas). Chlorfenaminas; Paracetamolis + askorbo rūgštis ( Antigripinas); Paracetamolis + pseudoefedrinas ( Theraflu, Antiflu); Biclotimolis + fenilefrinas ( Hexapneumine); Fenilpropanolaminas ( CONTAC 400); + fenilpropanolaminas + acetilsalicilo rūgštis   (HL-šalta). Difenhidraminas ( Dimimedrol).

Dėl kosulio slopinimo:

Difenhidraminas ( Dimimedrol) Prometazinas ( Pipolphen, Diprazin)

Miego sutrikimų korekcijai(pagerina užmigimą, miego gylį ir kokybę, tačiau poveikis trunka ne ilgiau kaip 7–8 dienas):

Difenhidraminas ( Dimimedrol); Paracetamolis ( Naktinis naktinis vaikų priežiūra „Efferalgan“). Norėdami skatinti apetitą: Ciproheptadinas ( Peritolis); Astemizolis ( Hismanal).

Pykinimo ir galvos svaigimo, atsirandančio dėl labirinito ar Meniere'o ligos, prevencijai, taip pat siekiant sumažinti judesio ligos pasireiškimus:

Difenhidraminas ( Dimimedrol) Prometazinas ( Pipolphen, Diprazin)

Nėščiųjų vėmimo gydymui:

Difenhidraminas ( Dimimedrol)

Norėdami sustiprinti analgetikų ir vietinių anestetikų (sedacija, lizinių mišinių komponentas) poveikį:

Difenhidraminas ( Dimimedrol) Prometazinas ( Pipolphen, Diprazin)

Mažų pjūvių, nudegimų, vabzdžių įkandimų gydymui(vietiškai vartojamų vaistų veiksmingumas nėra griežtai įrodytas, nerekomenduojama vartoti\u003e 3 savaites, nes padidėja vietinio sudirginimo rizika): Bamipinas ( „Soventol“).

Antrosios kartos antihistamininių vaistų pranašumai apima platesnį vartojimo indikacijų spektrą (bronchinę astmą, atopinį dermatitą, šienligę, alerginį rinitą) ir papildomą antialerginį poveikį: gebėjimą stabilizuoti putliųjų ląstelių membranas, slopinti PAT sukeltą eozinofilų kaupimąsi kvėpavimo takuose.

Vis dėlto mintis apie antrosios kartos antihistamininių vaistų veiksmingumą gydant bronchinę astmą ir atopinį dermatitą grindžiama nedaugeliu nekontroliuojamų tyrimų. Ketotifenas nebuvo registruotas daugelyje šalių (ypač JAV), nes nebuvo pateikta įtikinamų duomenų apie jo veiksmingumą. Vaisto veikimas vystosi gana lėtai (per 4–8 savaites), o antros kartos vaistų farmakodinaminis poveikis įrodytas tik daugiausia in vitro. Tarp šalutinio ketotifeno poveikio yra raminamasis poveikis, dispepsiniai simptomai, padidėjęs apetitas ir trombocitopenija.

Neseniai buvo sukurti 3-osios kartos antihistamininiai vaistai, pasižymintys dideliu selektyvumu, veikiantys tik periferinius H 1 receptorius. Šie vaistai nepraleidžia kraujo-smegenų barjero, todėl neturi centrinio nervų sistemos šalutinio poveikio. Be to, šiuolaikiniai antihistamininiai vaistai turi reikšmingą papildomą antialerginį poveikį: jie mažina adhezijos molekulių (ICAM-1) ekspresiją ir slopina eozinofilų sukeltą IL-8, GM-CSF ir sICAM-1 sekreciją iš epitelio ląstelių, mažina alergenų sukeltą bronchų spazmą. sumažinti bronchų hiperaktyvumo reiškinį.

Trečiosios kartos antihistamininiai vaistai yra labiau pateisinami ilgalaikio alerginių ligų gydymo metu, kurių genetiškai reikšmingą vaidmenį vaidina vėlyvosios alerginio uždegimo fazės tarpininkai:

ištisus metus trunkantis alerginis rinitas;

sezoninis alerginis rinitas (konjunktyvitas), kurio sezoniniai paūmėjimai trunka\u003e 2 savaites;

lėtinė dilgėlinė;

atopinis dermatitas;

alerginis kontaktinis dermatitas;

ankstyvas atopinis sindromas vaikams.

Antihistamininių vaistų farmakokinetinės savybės labai skiriasi. Daugelis pirmosios kartos vaistų veikia trumpą laiką (4–12 valandų) ir jiems reikia kartoti dozavimą. Šiuolaikiniai antihistamininiai vaistai turi ilgą veikimo trukmę (12-48 valandas), todėl juos galima skirti 1-2 kartus per dieną. Maksimalų pusinės eliminacijos periodą turi astemizolis (apie 10 dienų), kuris 6-8 savaites slopina odos reakcijas į histaminą ir alergenus.

Buvo aprašytas sunkus kardiotoksinis šalutinis poveikis, pasireiškiantis sunkiomis širdies aritmijomis, dviem trečiosios kartos antihistamininiais vaistais (terfenadinu ir astemizoliu). Šių šalutinių reiškinių atsiradimo tikimybė padidėja tuo pat metu skiriant vaistus su makrolidais (eritromicinu, oleandomicinu, azitromicinu, klaritromicinu), priešgrybeliniais vaistais (ketokanozoliu ir intrakanozoliu), antiaritminiais vaistais (chinidinu, novokainamidu, disopiramidu) ir kai kuriomis antidepresantais, taip pat ir hiperkalemija. Jei reikia kartu vartoti aukščiau išvardytas vaistų grupes kartu su terfenadinu ar astemizoliu, pirmenybė teikiama priešgrybeliniams preparatams flukonazolui (diflukanas) ir terbenafinui (lamisilis), antidepresantams paroksetenui ir sertralinui, antiaritmikams ir kitų grupių antibiotikams. Šiuolaikinių antihistamininių vaistų savybės, jų dozavimo ypatybės ir lyginamosios gydymo išlaidos yra parodytos 2 lentelėje.

„Senų“ ir „naujų“ preparatų afinitetas H1 histamino receptoriams yra maždaug vienodas. Todėl vaisto pasirinkimą lemia gydymo pasikeitimo greitis, šalutinio poveikio tikimybė ir papildomo antialerginio poveikio vaistui klinikinė galimybė. 3 lentelėje pateikiama informacija apie racionalaus antihistamininių vaistų pasirinkimo kriterijus.

Pastaraisiais metais aktualūs antihistamininiai vaistai, visų pirma aceclastinas (alergodilas), užėmė didelę vietą gydant alerginį rinitą. Šis vaistas turi greitą (per 20-30 minučių) simptominį poveikį, pagerina mukociliarinį klirensą, neturi reikšmingo sisteminio šalutinio poveikio. Jo klinikinis veiksmingumas gydant alerginį rinitą yra bent jau palyginamas su 3 kartos geriamaisiais antihistamininiais vaistais.

Perspektyviausi geriamieji antihistamininiai vaistai („auksinis“ terapijos standartas) pelnytai laikomi loratadinu ir cetirizinu.

Loratadinas (klaritinas) yra dažniausiai skiriamas „naujas“ antihistamininis preparatas, kuris neturi raminamojo poveikio, reikšmingos vaistų sąveikos, įskaitant sąveiką su alkoholiu, ir yra rekomenduojamas vartoti visų amžiaus grupių pacientams. Puikus klaritino saugumo pobūdis leido vaistą įtraukti į ne biržos vaistų sąrašą.

Cetirizinas (zyrtec) yra vienintelis vaistas, kuris pasirodė esąs efektyvus gydant lengvą bronchinę astmą, kuris leidžia jį vartoti kaip pagrindinį vaistą, ypač mažiems vaikams, kai sunku įkvėpti. Įrodyta, kad ilgalaikis cetirizino vartojimas vaikams, sergantiems ankstyvu atopiniu sindromu, gali sumažinti atopinių ligų progresavimo riziką ateityje.

Literatūra

Ataskaita apie tarptautinį sutarimą dėl rinito diagnozavimo ir gydymo. Rusijos rinologija. - 1996. - Nr. 4. - S. 2-44.

Amentas P., Patersonas A. Vaistų sąveika su neišgeriančiais antihistamininiais vaistais. \\\\ Amerikos šeimos gydytojas. - 1997. - 56 v. - N1.- p.223-228.

Bermanas S. Vaikų sprendimų priėmimas. Antrasis leidimas. Filadelfija .: B.C. „Decker, Inc.“ 1991.480 p.

„Canonica W. Antialerginio gydymo mechanizmai. \\\\ ACI žinios. 1994 m. Supl.3.p.11-13.

Daviesas R. Rhinitis: mechanizmai ir valdymas. In: Mackay I. Karališkoji medicinos paslaugų draugija. 1989 metai.

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistamininiai vaistai: senasis ir naujasis. \\\\ Amerikos šeimos gydytojas. - 1995. - 52 v. - N.2. - 593–600 psl.

(P. Creticos, 1993).

1 karta  - veikia periferinius ir centrinius H 1 histamino receptorius, sukelia raminamąjį poveikį, neturi papildomo antialerginio poveikio.

• bamipinas ( „Soventol“tepalas)
• dimetindenas ( Fenistil)
• difenhidraminas ( Dimimedrol, Benadrilas)
• clemastine ( Tavegylas)
• mebhidrolinas ( Diazolinas, Omerilis)
• oksatomidas ( Tinsetas)
• prometazinas ( Pipolphenas, Diprazinas)
• feniraminas ( Avilis)
• chifenadinas ( Fenkarolis)
• chloropiraminas ( Suprastinas)

su antiserotonino veikimu

• dimebonas ( Dimebonas)
• setastinas ( Loderix)
• ciproheptadinas ( Peritolis)

2 karta - veikia histamino receptorius ir stabilizuoja kaulas ląstelių membraną.

• ketotifenas ( Zaditenas  ir tt)

3 karta  - veikia tik periferinius H 1 histamino receptorius, nesukelia raminamojo poveikio, stabilizuoja stiebo ląstelių membraną ir turi papildomą antialerginį poveikį.

• acrivastinas ( Semprex)
• astemizolis ( „Hismanal“, „Histalong“, „Astemisan“, „Astelong“)
• terfenadinas ( Treksilas, Teridinas, Tofrinas)
• feksofenadinas ( Telfastas)
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zyrtec)
• ebastinas ( Kestine)
• acelastinas ( Alergodilis)
• levocabastinas ( Histimet)

2 lentelė. Šiuolaikinių antihistamininių vaistų apibūdinimas.

3 lentelė. Antihistamininių vaistų pasirinkimo kriterijai

1. Galimas pasirinkimas vaisto, turinčio papildomą antialerginį poveikį:

• ištisus metus trunkantis alerginis rinitas;
• sezoninis alerginis rinitas (konjunktyvitas), kurio sezoniniai paūmėjimai trunka\u003e 2 savaites;
• lėtinė dilgėlinė;
• atopinis dermatitas;
• alerginis kontaktinis dermatitas;
• ankstyvas atopinis sindromas vaikams.

2. Pacientas turi specifinių problemų:

• vaikai iki 12 metų:
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zyrtec)
• terfenadinas ( Treksilas)
• astemizolis ( Hismanal)
• dimetindenas ( Fenistil)
• 1-4 metų vaikai su ankstyvu atopiniu sindromu:
• cetirizinas ( Zyrtec)
• loratadinas ( Claritinas)
• nėščios moterys:
• loratadinas ( Claritinas)
• feksofenadinas ( Telfastas)
• astemizolis ( Hismanal)
• moterys laktacijos metu:
• clemastine ( Tavegylas)
• feniraminas ( Avil)
• pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu:
• loratadinas ( Claritinas)
• astemizolis ( Hismanal)
• terfenadinas ( Treksilas)
• pacientams, kurių sutrikusi kepenų veikla:
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zytrec)
• feksofenadinas ( Telfastas)

· Antihistamininiai vaistai

• ... istoriškai terminas „antihistamininiai vaistai“ reiškia vaistus, blokuojančius H1-histamino receptorius, ir vaistus, kurie veikia H2-histamino receptorius ir kurie yra naudojami kaip antisekreciniai vaistai (cimetidinas, ranitidinas, famotidinas ir kt.), vadinami H2 - histamino blokatoriai.

  1942 m. Buvo sukurti pirmieji N receptorių antagonistai, kurie atitiko vaistų reikalavimus. Nuo šio laikotarpio prasidėjo masinio antihistamininių vaistų vartojimo plačioje medicinos praktikoje era.

  Klasikiniai N-receptorių antagonistai (arba pirmosios kartos vaistai)  atstovaujama daugiausia 6 grupių cheminių junginių, gautų iš etanolamino, fenotiazino, etilengndiamino, alkilamino, piperazino, piperidino. Tuo pačiu metu pasaulinėje vaistų rinkoje buvo iki kelių dešimčių šių vaistų.

  Tokią situaciją sukėlė kai kurios bendrosios pirmosios kartos H-receptorių antagonistų savybės. Svarbiausius iš jų galima apibendrinti taip. Šie vaistiniai preparatai, vartojami gydomosiomis dozėmis, santykinai silpnai suriša H-receptorius, būdami konkuruojančiais histamino antagonistais, o tai paaiškina santykinai trumpalaikį jų veikimo poveikį ir poreikį vartoti pakartotines terapines dozes dienos metu.

  Pirmos kartos vaistai neturi labai didelio veiksmų selektyvumo, todėl terapinėmis dozėmis jie taip pat gali blokuoti kitų mediatorių receptorius (M-cholinerginius receptorius, 5HT receptorius, α-adrenerginius receptorius, D receptorius), o tai yra susiję su daugybe nepageidaujamų šalutinių reiškinių (širdies ir kraujagyslių sistemai). , virškinimo traktas, regėjimas, gleivinės ir kt.). Šių vaistų, kurie kerta kraujo-smegenų barjerą ir turi raminamąjį poveikį, taip pat stimuliuoja apetitą, pagrindinis poveikis yra gerai žinomas. Labai svarbi nepageidaujama pirmos kartos vaistų savybė yra tachifilaksija, tai yra, antihistamino poveikio sumažėjimas, vartojant ilgą laiką (daugiau nei 7-10 dienų). Štai kodėl norint, kad ilgai trunkantis gydymas galėtų pakeisti vieną vaistą kitu, vaistų rinkoje reikėjo daug H-receptorių antagonistų.

  Nepaisant minėtų 1-osios kartos H-receptorių antagonistų nepageidaujamų savybių, šie vaistai vis dar yra plačiai naudojami, o kai kuriais atvejais net dėl \u200b\u200bpažangių medicininių priežasčių. Sukaupus klinikinę ir farmakologinę patirtį paaiškėjo, kad tam tikrose klinikinėse situacijose terapinėmis priemonėmis gali būti naudojamos nepageidaujamos savybės (raminamasis poveikis, gebėjimas blokuoti kitų tipų receptorius, trumpa veikimo trukmė), kai dozė gali būti dalijama dalimis. Neabejotinas pirmosios kartos H receptorių antagonistų pranašumas yra vaisto formų, įskaitant injekcines, įvairovė. Be to, negalima tik atsižvelgti į didžiulę medicinos patirtį, taip pat į palyginti mažas šių vaistų išlaidas, palyginti su naujausios kartos vaistais.

  1-os kartos antihistamininiai vaistai: difenhidraminas (difenhidraminas, benadrilas, alergenas), Clemastinas (tavegilis), doksilaminas (dekaprinas, donormilas), difenilpiralinas, bromodifenhidraminas, dimenhidrinatas (dedalonas, dramaminas), chloropiraminas (suprastinas), pirilaminas, antefenaminaminas, antefenaminas, antefenaminas, antefenaminas, antefenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antirfenaminas, antirfenaminas feniraminas (avilis), mebidrololinas (diazolinas), kifenadinas (fenkarolis), sekifenadinas (bikarfenas), prometazinas (fenerganas, diprazinas, pipolfenas), trimeprazinas (teralenas), oksemazinas, alimemazinas, ciklizinas, hidroksizinas (atizinas). ciproheptadinas (peritolis).

  1-os kartos antihistamininiams vaistams (raminamiesiems) būdingiausios šios farmakologinės savybės:
  Sedatyvus veiksmas, lemia tai, kad dauguma pirmosios kartos antihistamininių vaistų, lengvai tirpstantys lipiduose, gerai prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir jungiasi prie smegenų H1 receptorių. Galbūt jų raminamąjį poveikį sudaro centrinių serotonino ir acetilcholino receptorių blokavimas. Pirmos kartos raminamojo poveikio pasireiškimo laipsnis skiriasi skirtingais vaistais ir skirtingais pacientais nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus ir padidėja derinant su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie iš jų vartojami kaip migdomosios tabletės (doksilaminas). Retai vietoj sedacijos atsiranda psichomotorinis sujaudinimas (dažniau esant vidutinėms terapinėms dozėms vaikams ir didelėms toksiškoms dozėms suaugusiesiems). Dėl raminamojo poveikio dauguma vaistų negali būti naudojami dirbant darbą, kuriam reikia dėmesio. Visi pirmosios kartos vaistai stiprina raminamųjų ir migdomųjų vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoaminooksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.
  Anksiolitinis poveikisbūdingą hidroksizinui, gali atsirasti dėl to, kad slopinamas aktyvumas tam tikrose subkortikinės centrinės nervų sistemos srityse.
  Atropiną primenančios reakcijossusijusios su vaistų anticholinerginėmis savybėmis, būdingiausios etanolaminams ir etilenediaminams. Pasireiškia burnos džiūvimu ir nosiarykle, šlapimo susilaikymu, vidurių užkietėjimu, tachikardija ir regos sutrikimais. Šios savybės suteikia aptariamų vaistų nuo nealerginio rinito efektyvumą. Kartu jie gali padidinti bronchinės astmos obstrukciją (dėl padidėjusio skreplių klampumo), sukelti glaukomos paūmėjimą ir sukelti infraversinę obstrukciją prostatos adenomoje ir kt.
  Antiemetinis ir kosulį mažinantis poveikistaip pat tikriausiai susijęs su pagrindiniu vaistų anticholinerginiu poveikiu. Kai kurie antihistamininiai vaistai (difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas, meklizinas) sumažina vestibuliarinių receptorių stimuliaciją ir slopina labirinto funkciją, todėl gali būti naudojami judėjimo ligoms gydyti.
  Daugybė H1-histamino blokatorių sumažina parkinsonizmo simptomusdėl centrinio acetilcholino poveikio slopinimo.
  Priešnavikinis poveikislabiausiai būdingas difenhidraminas, jis realizuojamas dėl tiesioginio poveikio kosulio centrui medulla oblongatoje.
  Antiserotonino poveikis, pirmiausia būdingas ciproheptadinui, lemia jo vartojimą migrenos metu.
  α1 blokuojantis poveikisdėl periferinės kraujagyslių išsiplėtimo, ypač būdingo antihistamininio fenotiazino serijai, jautriems asmenims gali praeiti laikinas kraujospūdžio sumažėjimas.
  Vietinis anestetikas (panašus į kokainą)būdingas daugumai antihistamininių vaistų (atsiranda dėl membranų pralaidumo natrio jonams sumažėjimo). Difenhidraminas ir prometazinas yra stipresni vietiniai anestetikai nei novokainas. Tačiau jie turi sisteminį chinidino poveikį, pasireiškiantį pailginus ugniai atsparią fazę ir išsivysčius skilvelinei tachikardijai.
  Tachifilaksija: antihistamino aktyvumo sumažėjimas ilgą laiką vartojant, patvirtinantis poreikį pakaitomis vartoti vaistą kas 2–3 savaites.
  Reikėtų pažymėtikad pirmosios kartos antihistamininiai vaistai nuo antros kartos skiriasi per trumpą veikimo laiką ir gana greitai pasireiškia klinikinis poveikis. Daugelis jų yra parenteralinės formos.

  Naujų antihistamininių vaistų kūrimo strategija pasikeitė po to, kai 60-ųjų pabaigoje buvo nustatytas H receptorių heterogeniškumas. Paaiškėjo, kad išorinius alergijos pasireiškimus skatina histamino veikimas pirmojo tipo receptoriams. Nors šiuo metu žinomi 4 šių receptorių tipai, vis dar akivaizdu, kad išorinės alerginės reakcijos apraiškos yra histamino poveikio 1 tipo receptoriams (H1 receptoriams) rezultatas. Todėl užduotis buvo sukurti labai selektyvius H1 receptorių blokatorius, nesant kitų receptorių blokados ir prarandant kitas nepageidaujamas savybes, ypač sedaciją ir tachofilaksiją.

  70-ųjų pabaigoje buvo rastas junginys (terfenadinas), kuris atsitiktinai atitiko aukščiau nurodytus reikalavimus. Vėliau tokių savybių turinčių junginių sąrašas buvo papildytas naujais agentais, kurie sudarė antros kartos H1 receptorių antagonistų grupę, kuri tuo metu apėmė astemizolį, loratadiną, citteriziną, ebastiną. Terfenadinas ir astemizolis dabar paliko farmacijos rinką dėl žinomo nepageidaujamo šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai.

  Visi antrosios kartos vaistų, priklausančių skirtingiems cheminių junginių tipams, atstovai turi panašias savybes, nurodant jų pranašumus prieš pirmosios kartos vaistus. Antros kartos vaistai turi didelį afinitetą H1 receptoriams, dauguma jų yra nekonkurencingi blokatoriai. pastaroji savybė reikalauja trumpo paaiškinimo. Hipotezė, kad blokada nėra konkurencinga dėl selektyvaus H1 receptoriaus jungimosi, atrodo pagrįsta, tačiau ne aktyvių centrų, atsakingų už prisijungimą prie histamino, srityje, bet kitose srityse. Todėl histaminas negali išstumti prie receptoriaus surišto antagonisto, kuris ilgą laiką laikomas surištoje būsenoje, trukdydamas formuotis receptoriui, atsirandančiam, kai jis sąveikauja su mediatoriumi (histaminu) ir yra būtinas signalo perdavimui į ląstelę.

  Taigi antrosios kartos vaistams būdinga didelis afinitetas H1 receptoriui. Antagonisto ir H1 receptoriaus jungimosi stiprumas užtikrina jo veikimo trukmę, taigi ir galimybę per dieną sušvirkšti vieną vaisto dozę. Dėl didelio H1 receptorių blokados selektyvumo II kartos vaistai terapinėmis dozėmis neužblokuoja kitų mediatorių receptorių ir atitinkamai neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, būdingo 1-osios kartos H1 receptorių antagonistams. Fizikinės ir cheminės antros kartos vaistų savybės gali praktiškai panaikinti arba žymiai sumažinti jų įsiskverbimą per kraujo-smegenų barjerą ir taip pašalinti centrinį poveikį, įskaitant sedaciją. Net cetirizinui, kuris daugelyje tyrimų parodė raminamąjį poveikį šiek tiek didesne procentine dalimi nei placebo grupėse, šis poveikis yra nepalyginamai silpnesnis nei cetirizino pirmtako - hidroksizino - atžvilgiu. Galiausiai šie vaistai dažniausiai nerodo tachifilaksijos, tai yra, ilgą laiką pacientai gali juos vartoti nepakeisdami kitų antihistamininių vaistų. Šie vaistai taip pat gali būti naudojami platesnėms klinikinėms indikacijoms: esant lėtinėms alerginėms ligoms, nekeičiant vieno antagonisto prie kito, esant bronchinei astmai, kartu su apraiškomis, reikalaujančiomis skirti H1 receptorių antagonistus. galiausiai, sukūrus antrosios kartos H1 receptorių antagonistus, atsirado galimybė antihistamininius vaistus naudoti žmonėms, užsiimantiems veikla, kuriai reikia didesnio dėmesio, o tai ypač svarbu mūsų laikais.

  Kai kurie pirmosios kartos vaistai savo individualiomis savybėmis yra artimi antrosios kartos vaistams. Taigi, pavyzdžiui, akrivastinas, kurio vartojimas dalijamas (3 kartus per dieną), yra gana labai selektyvus H1 receptorių blokatorius, metabolizuojamas tik iš dalies ir retai turi raminamąjį poveikį. Originali antihistamininių vaistų klasė, kurią sukūrė vidaus tyrėjai (M. D. Mashkovsky, M. E. Kaminka), yra chinuklidino dariniai. Žinomas šios grupės vaistas fenkarolis (chifenadinas) taip pat primena antros kartos vaistus, turinčius didelį afinitetą H1 receptoriams, žemą sedaciją ir gerą saugumo profilį. Be antagonistinio poveikio H1 receptoriams, jis padidina diaminoksidazės (histaminozės) aktyvumą, todėl turi papildomą antialerginį poveikį, nes sunaikina histaminą, išsiskiriantį alerginės reakcijos metu.

  II kartos antihistamininiai vaistai: akrivastinas (semprex), astemizolis (gismanalis), dimetindenas (fenistilis), oksatomidas (alaviklis), terfenadinas (bronzinis, histadinas), azelastinas (alergodilis), levocabastinas (histimetas), misolastinas, loratadinas (klaritinas), epinas, epinas bastinas (kestinas), bamipinas (soventolis).

  Dažniausiai II kartos antihistamininiai vaistai (ne raminamieji) turi šias savybes:
  Didelis specifiškumas ir didelis afinitetas H1 receptoriamsnesant įtakos cholino ir serotonino receptoriams.
  Greitas klinikinio poveikio atsiradimas  ir veikimo trukmė. Pailgėjimą galima pasiekti dėl didelio prisijungimo prie baltymų, vaisto ir jo metabolitų kaupimosi organizme bei uždelsto išsiskyrimo.
  Minimali sedacijavartojant vaistus terapinėmis dozėmis. Tai paaiškinama silpnu kraujo-smegenų barjero praleidimu dėl šių agentų struktūrinių ypatybių. Kai kurie ypač jautrūs asmenys gali patirti vidutinį mieguistumą, o tai retai būna narkotikų vartojimo nutraukimo priežastis.
  Tachifilaksijos nebuvimasilgai vartojant.
  Gebėjimas blokuoti širdies raumens kalio kanalus, kuris yra susijęs su QT intervalo pailgėjimu ir širdies ritmo sutrikimu. Šio šalutinio poveikio rizika padidėja derinant antihistamininius vaistus nuo priešgrybelinių (ketokonazolo ir intrakonazolo), makrolidais (eritromicinu ir klaritromicinu), antidepresantais (fluoksetinu, sertralinu ir paroksetinu), vartojant greipfrutų sultis, taip pat pacientams, sergantiems sunkia kepenų veikla.
  Parenteralinės formos nebuvimastačiau kai kurie iš jų (azelastinas, levocabastinas, bamipinas) tiekiami vietine forma.

  III kartos antihistamininiai vaistai (metabolitai). Deja, neigiamos aplinkybės paskatino kitus būdus, kaip pagerinti H1 receptorių antagonistus. Faktas yra tas, kad dauguma šios serijos vaistų buvo provaistai, tai yra, iš pirminės formos organizme susidaro farmakologiškai aktyvūs metabolitai, turintys metabolinį poveikį. Jei pradinis junginys, skirtingai nei jo metabolitai, davė nepageidaujamą poveikį, tada sąlygos, kuriomis padidėjo jo koncentracija organizme, gali sukelti rimtų pasekmių. Būtent taip nutiko vienu metu su narkotikais terfenadinu ir astemizoliu. Iš tuo metu žinomų H1 receptorių antagonistų tik cetirizinas nebuvo vaistas, o tikrasis vaistas. Tai yra galutinis farmakologiškai aktyvus pirmosios kartos hidroksizino metabolitas. Panaudojus cetirizino pavyzdį, buvo parodyta, kad nedidelis pradinės molekulės metabolinis modifikavimas leidžia gauti kokybiškai naują farmakologinį preparatą. Panašus metodas buvo naudojamas gaunant naują antihistamininį vaistą feksofenadiną, sukurtą remiantis galutiniu farmakologiškai aktyviu terfenadino metabolitu. Taigi pagrindinis skirtumas tarp III kartos antihistamininių vaistų yra tas, kad jie yra aktyvūs ankstesnės kartos antihistamininių medžiagų metabolitai. Pagrindinis jų bruožas yra negalėjimas paveikti QT intervalo. Šiuo metu trečiosios kartos preparatams atstovauja cetirizinas ir feksofenadinas. Šie vaistai nepraleidžia kraujo-smegenų barjero, todėl neturi centrinio nervų sistemos šalutinio poveikio. Be to, šiuolaikiniai antihistamininiai vaistai turi reikšmingą papildomą antialerginį poveikį: jie mažina adhezijos molekulių (ICAM-1) ekspresiją ir slopina eozinofilų sukeltą IL-8, GM-CSF ir sICAM-1 sekreciją iš epitelio ląstelių, mažina alergenų sukeltą bronchų spazmą. sumažinti bronchų hiperaktyvumo reiškinį.

  III kartos antihistamininiai vaistai: cetirizinas (zirtec), feksofenadinas (telfast).

  Tokiu būdu, antihistamininiai vaistai yra iš tikrųjų neišnaudotų antialerginių vaistų. Mokslinių tyrimų pastangų didinimas, viena vertus, šių junginių afiniškumui H1 receptoriams, ir, kita vertus, išplėsti ir sustiprinti gebėjimą slopinti tikslinių ląstelių funkciją, kita vertus, leis produktyviai įgyvendinti antialerginių daugiafunkcinių vaistų, galinčių atsisakyti gliukokortikosteroidų, idėją kaip geresnio saugumo profilį turinčius vaistus.

Profesorius L.A. Goryachkina
  RMAPO, Maskva

Jau 60 metų antihistamininiai vaistai (AGP)  vartojamas gydant šias alergines ligas:

• alerginis rinitas (sezoninis ir ištisus metus)
• alerginis konjunktyvitas
• alerginės odos ligos (atopinis dermatitas, ūminė ir lėtinė dilgėlinė, Quincke edema ir kt.)
• alerginės reakcijos į vabzdžių įkandimus ir įgėlimus
• komplikacijų su SIT ir kitomis prevencija.

Bandymai naudoti naujai gautus antihistamininius preparatus plačiau nei logiškai pateisinami diskredituoja net tuos vaistus, kurių veiksmingumas gydant histaminerginius simptomus yra ypač didelis.

Alerginės ligos, ypač alerginis rinitas, atopinė astma, lėtinė idiopatinė dilgėlinė, atopinis dermatitas, yra vienos iš labiausiai paplitusių patologinių sąlygų žmonėms. Nors šios ligos paprastai nekelia pavojaus gyvybei, vis dėlto jos gali smarkiai pabloginti pacientų gyvenimo kokybę. Alerginių ligų patogenezė yra panaši ir iš tikrųjų gali būti laikoma vietinio sisteminio alerginio uždegimo pasireiškimais. Histaminas yra vienas pagrindinių alerginių reakcijų tarpininkų, todėl H1 histamino receptorių blokatoriai išlieka pasirinkimo priemone gydant alergines ligas, ypač rinitą ir lėtinę dilgėlinę.