Antihistamininiai vaistai ilgalaikiam vartojimui. Antihistamininių vaistų klasifikacija

21. Antihistamininiai vaistai: klasifikacija, veikimo mechanizmas, vartojimo indikacijos, kontraindikacijos ir šalutinis poveikis.

Antihistamininiai vaistai  - grupė vaistų, vykdančių organizme konkurencinę histamino receptorių blokadą, dėl kurios slopinamas jo poveikis.

Padalintas į 2 grupes : 1) H2-histamino receptorių blokatoriai ir 2) H2-histamino receptorių blokatoriai. H1 receptorių blokatoriai   turi antialerginių savybių. Tai apima difenhidraminą, dipraziną, suprastiną, tavegilį, diazoliną, fenkarolį. Jie yra konkurenciniai histamino antagonistai ir pašalina jo poveikį: lygiųjų raumenų spazmą, hipotenziją, padidėjusį kapiliarų pralaidumą, edemos, hiperemijos ir odos niežėjimo vystymąsi. Skrandžio liaukų sekrecija neturi įtakos.

Pagal poveikį centrinei nervų sistemai galima atskirti depresiją sukeliančius vaistus (difenhidraminą, dipraziną, suprastiną) ir vaistus, kurie nepaveikia centrinės nervų sistemos (diazoliną). Fenkarolis ir tavegilis turi silpną raminamąjį poveikį. Difenhidraminas, difrazija ir suprastinas turi raminamąjį ir migdomąjį poveikį. Jie vadinami „naktiniais“ narkotikais; jie taip pat turi antispazminį ir blokuojantį poveikį, o difenhidraminas yra ganglionus blokuojantis poveikis, todėl jie gali sumažinti kraujospūdį. Diazolinas vadinamas „dienos metu“ vartojamu antihistamininiu vaistu.

Šie vaistai   taikyti  su neatidėliotino tipo alerginėmis reakcijomis. Su anafilaksiniu šoku jie nėra labai veiksmingi. Vaistus, slopinančius centrinę nervų sistemą, galima skirti nemigai, stiprinti nejautrą, nuskausminamuosius, vietinius anestetikus, nėščioms moterims vemti, parkinsonizmui, chorėjai ir vestibuliariniams sutrikimams gydyti.   PE:  burnos džiūvimas, mieguistumas. Narkotikai, turintys sedacinių savybių, nerekomenduojami asmenims, susijusiems su operatyviniu darbu, darbu su transportu ir pan.

Kam blokatoriai H2-histamino receptoriai   susieti ranitidinas  ir cimetidinas. Jie naudojami sergant skrandžio ir dvylikapirštės žarnos ligomis. Su alerginėmis ligomis jie neveiksmingi

Narkotikai, obstrukcinis paleisti histamino ir kiti alergijos veiksniai. Tai apima natrio kromoliną (intalį), ketotifeną (zaditą) ir gliukokortikoidus (hidrokortizoną, prednizoloną, deksametazoną ir kt.). Natrio kromolinas ir ketotifenas stabilizuoja putliųjų ląstelių membranas, slopina kalcio patekimą ir stiebo ląstelių degranuliaciją, todėl sumažėja histamino, lėtai veikiančios anafilaksijos medžiagos ir kitų veiksnių, išsiskyrimas. Jie naudojami sergant bronchine astma, alerginiu bronchitu, rinitu, šienlige ir kt.

Kortikosteroidai daro įvairiapusį poveikį metabolizmui. Desensibilizuojantis antialerginis poveikis susijęs su imunogenezės slopinimu, putliųjų ląstelių, bazofilų, neutrofilų degranuliacija ir anafilaksijos veiksnių išsiskyrimo sumažėjimu (žr. 28 paskaitą).

Norint pašalinti sunkias bendrąsias anafilaksijos apraiškas (ypač anafilaksinį šoką, kolapsą, gerklų edemą, stiprų bronchų spazmą), prireikus naudojami adrenalinas ir aminofilinas - strofantinas, korglikonas, digoksinas, prednizolonas, hidrokortizonas, plazmą pakeičiantys tirpalai (hemodezė, reopolosemlyly).

Atidėjusio tipo alergijoms (autoimuninėms ligoms) gydyti naudojami vaistai, slopinantys imunogenezę, ir vaistai, mažinantys audinių pažeidimus. 1-ajai grupei priklauso gliukokortikoidai, ciklosporinas ir citostatikai, kurie yra imunosupresantai. MD gliukokortikoidai yra susiję su T-limfocitų proliferacijos slopinimu, antigeno „atpažinimo“ procesu, žudančių T-limfocitų („žudikų“) toksiškumo sumažėjimu ir su makrofagų migracijos pagreitėjimu. Citostatikai (azatioprinas ir kiti) daugiausia slopina imuninio atsako proliferacinę fazę. Ciklosporinas yra antibiotikas. MD yra susijęs su interleukino susidarymo slopinimu ir T-limfocitų proliferacija. Skirtingai nuo citostatikų, jis nedaug veikia kraujodaros procesą, tačiau turi nefrotoksiškumą ir hepatoksiškumą. Imunosupresantai yra naudojami siekiant pašalinti audinių nesuderinamumą organų ir audinių transplantacijų metu bei sergant autoimuninėmis ligomis (raudonąja vilklige, nespecifiniu reumatoidiniu poliartritu ir kt.).

Vaistams, mažinantiems audinių pažeidimus   kai yra aseptinio alerginio uždegimo židinių, į steroidinius (gliukokortikoidus) ir nesteroidinius priešuždegiminius vaistus (salicilatus, ortofeną, ibuprofeną, naprokseną, indometaciną ir kt.)

Yra 3 antihistamininių vaistų kartos:

1. I kartos antihistamininiai vaistai   Gydymui naudojami difenhidraminas, Suprastinas, Tavegilis, Diazolinas ir kt.) alerginės reakcijos suaugusiesiems ir vaikams: dilgėlinė, atopinis dermatitas  egzema, odos niežėjimas, alerginis rinitas, anafilaksinis šokas  , Quincke edema ir kt. Jie greitai veikia, tačiau greitai pašalinami iš organizmo, todėl skiriami iki 3-4 kartų per dieną.

2. 2 kartos antihistamininiai vaistai   (Erius, Zirtek, Claritin, Telfast ir kt.) Neslopina nervų sistemos ir nesukelia mieguistumo. Vaistai naudojami dilgėlinei gydyti, alerginė sloga, odos niežėjimas, bronchinė astma ir kt. Antrosios kartos antihistamininiai vaistai turi ilgesnį poveikį, todėl skiriami 1–2 kartus per dieną.

3. 3 kartos antihistamininiai vaistai   (Terfenadinas, astemizolis), kaip taisyklė, yra naudojami ilgalaikiam alerginių ligų gydymui: bronchinei astmai, atopiniam dermatitui, ištisus metus trunkančiam alerginiam rinitui ir kt. Šie vaistai turi ilgalaikį poveikį ir organizme atidedami kelioms dienoms.

Kontraindikacijos: Padidėjęs jautrumas, uždaro kampo glaukoma, prostatos hiperplazija, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa, šlapimo pūslės kaklo stenozė, epilepsija. Atsargiai. Bronchinė astma.
Šalutinis poveikis: Mieguistumas, burnos džiūvimas, burnos gleivinės nutirpimas, galvos svaigimas, drebulys, pykinimas, galvos skausmas, astenija, sumažėjęs psichomotorinių reakcijų dažnis, jautrumas šviesai, jautrumas parezei, sutrikusi judesių koordinacija.

Histamino ir patofizilo patologijaH 1histamino receptoriai

Histaminas ir jo poveikis vyksta per H 1 receptorius

Stimuliuojant H 1 receptorius žmonėms, padidėja lygiųjų raumenų tonusas, kraujagyslių pralaidumas, atsiranda niežėjimas, sulėtėja atrioventrikulinis laidumas, tachikardija, suaktyvėja kvėpavimo takus inervuojančios nervo šakos, padidėja cGMP lygis, padidėja prostaglandinų susidarymas ir kt. Lentelėje. Parodyta 19-1 lokalizacija H 1receptorius ir per juos perduodamą histamino poveikį.

19-1 lentelė.Lokalizavimas H 1receptorius ir per juos perduodamą histamino poveikį

Histamino vaidmuo alergijų patogenezėje

Histaminas vaidina pagrindinį vaidmenį plėtojant atopinį sindromą. Alerginių reakcijų, kurias sukelia IgE, metu daug audinių iš histamino patenka į audinius iš putliųjų ląstelių, sukeldamos šį poveikį veikdamos H 1 receptorius.

Didelių kraujagyslių, bronchų ir žarnyno lygiuose raumenyse aktyvinant H 1 receptorius pasikeičia Gp baltymo formacija, o tai savo ruožtu skatina fosfolipazės C aktyvaciją, kuri katalizuoja inozitolio difosfato hidrolizę į inozitolio trifosfatą ir diacilglicerolius. Padidėjus inozitolio trifosfato koncentracijai, EPR atsidaro kalcio kanalai („kalcio depas“), dėl kurio kalcis patenka į citoplazmą ir padidėja jo koncentracija ląstelėje. Tai sąlygoja miozino lengvųjų grandinių kinazės, aktyvios nuo kalcio / kalmodulino, ir atitinkamai sumažėja lygiųjų raumenų ląstelių skaičius. Eksperimento metu histaminas sukelia dvifazį trachėjos lygiųjų raumenų susitraukimą, kurį sudaro greitas fazės susitraukimas ir lėtas tonizuojantis komponentas. Eksperimentais buvo parodyta, kad greita šių lygiųjų raumenų susitraukimo fazė priklauso nuo tarpląstelinio kalcio, o lėtoji - nuo tarpląstelinio kalcio patekimo per lėtus kalcio kanalus, kurių neužstoja kalcio antagonistai. Veikdamas per H 1 receptorius, histaminas sukelia kvėpavimo takų lygiųjų raumenų, įskaitant bronchus, susitraukimą. Viršutiniuose kvėpavimo takuose yra daugiau histamino H 1 receptorių nei apatiniuose, o tai reikšminga bronchų bronchų spazmo sunkumui histamino sąveikos su šiais receptoriais metu. Dėl histamino susidaro obstrukcija bronchuose tiesioginė įtaka  į lygiųjų kvėpavimo takų raumenis, reaguodama su histamino H 1 receptoriais. Be to, per H 1 receptorius histaminas padidina skysčių ir elektrolitų sekreciją kvėpavimo takuose ir padidina gleivių gamybą bei kvėpavimo takų edemą. Pacientai, sergantys bronchine astma, atlikdami histamino provokacijos testą, yra 100 kartų jautresni histaminui nei sveiki asmenys.

Mažų kraujagyslių endotelyje (kapiliarinės venulės) kraujagysles plečiantis histamino poveikis perduodamas per H1 receptorius reaginio tipo alerginėse reakcijose (per venų lygiųjų raumenų ląstelių H2 receptorius, per adenilato ciklazės kelią). Aktyvinus H 1 receptorius (palei fosfolipazės kelią) padidėja tarpląstelinis kalcio lygis, kuris kartu su diacilgliceroliu aktyvina fosfolipazę A 2, sukeldamas toliau nurodytą poveikį.

Vietinis endotelio atpalaiduojančio faktoriaus išsiskyrimas. Jis prasiskverbia į kaimynines lygiųjų raumenų ląsteles ir aktyvina guanilato ciklazę. Dėl to padidėja nuo cGMP priklausomos baltymo kinazės aktyvuojančios cGMP koncentracija, dėl kurios sumažėja tarpląstelinis kalcis. Tuo pačiu metu sumažėjus kalcio kiekiui ir padidėjus cGMP lygiui, poodinių kapiliarų venulų lygiųjų raumenų ląstelės atsipalaiduoja, todėl vystosi edema ir eritema.

Suaktyvinus fosfolipazės A2, padidėja prostaglandinų, daugiausia prostaciklino vazodilatatoriaus, sintezė, o tai taip pat prisideda prie edemos ir eritemos susidarymo.

Antihistamininių vaistų klasifikacija

Yra keletas antihistamininių vaistų (histamino H 1 receptorių blokatorių) klasifikacijų, nors nė viena iš jų nėra visuotinai priimta. Pagal vieną iš populiariausių klasifikacijų, antihistamininiai vaistai  sukūrimo metu yra suskirstyti į I ir II kartos vaistus. I kartos vaistai taip pat vadinami sedatyviaisiais (dėl dominuojančio šalutinio poveikio), priešingai nei antros kartos neraminamieji vaistai. Pirmos kartos antihistamininiai vaistai yra: difenhidraminas (difenhidraminas *), prometazinas (diprazinas *, pipolfenas *), klemastinas, chloropiraminas (suprastinas *), chifenadinas (fenkarolis *), sekifenadinas (bikarfenas *). II kartos antihistamininiai vaistai: terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, loratadinas, ebastinas, ciproheptadinas, oksatomidas * 9, azelastinas, akrivastinas, mebhidrolinas, dimetindenas.

Šiuo metu įprasta išskirti III kartos antihistamininius vaistus. Tai apima iš esmės naujus vaistus - aktyvius metabolitus, kurie pasižymi ne tik dideliu antihistamininiu aktyvumu, raminamojo poveikio nebuvimu ir kardiotoksiniu poveikiu, būdingu antros kartos vaistams. Trečiosios kartos antihistamininiai vaistai yra feksofenadinas (telfast *), desloratadinas.

Be to, pagal cheminę struktūrą antihistamininiai vaistai yra suskirstyti į kelias grupes (etanolaminai, etilendiaminai, alkilaminai, alfacarbolino dariniai, chinuklidinas, fenotiazinas *, piperazinas * ir piperidinas *).

Antihistamininių vaistų veikimo mechanizmas ir pagrindinis farmakodinaminis poveikis

Dauguma naudojamų antihistamininių vaistų turi specifines farmakologines savybes, kurios apibūdina juos kaip atskirą grupę. Tai apima šiuos poveikius: antiprurizinis, dekongesinis, antispastinis, anticholinerginis, antiserotoninas, raminamieji ir vietiniai anestetikai, taip pat histamino sukelto bronchų spazmo prevencija.

Antihistamininiai vaistai yra histamino H 1 receptorių antagonistai, o jų afinitetas šiems receptoriams yra žymiai mažesnis nei histamino (19-2 lentelė). Štai kodėl šie vaistai nesugeba išstumti histamino, susijusio su receptoriais, jie tik blokuoja neužimtus ar išsiskyrusius receptorius.

19-2 lentelė.Lyginamasis antihistamininių vaistų veiksmingumas atsižvelgiant į blokados laipsnį H 1histamino receptoriai

Atitinkamai, blokatoriai H 1histamino receptoriai yra veiksmingiausi siekiant užkirsti kelią neatidėliotinos rūšies alerginėms reakcijoms, o išsivysčiusiai reakcijai užkirsti kelią naujų histamino porcijų išsiskyrimas. Antihistamininių vaistų prisijungimas prie receptorių yra grįžtamas, o užblokuotų receptorių skaičius yra tiesiogiai proporcingas vaisto koncentracijai receptoriaus vietoje.

Molekulinį antihistamininių vaistų veikimo mechanizmą galima pavaizduoti schema: H1 receptoriaus blokada - fosfoinositido kelio blokada ląstelėje - histamino poveikio blokada. Vaistų prisijungimas prie histamino H 1 receptorių sukelia receptorių blokadą, t. užkerta kelią histamino prisijungimui prie receptorių ir kaskados pradėjimui ląstelėje fosfoinositido keliu. Taigi, antihistamininių vaistų prisijungimas prie receptorių sulėtina fosfolipazės C aktyvaciją, dėl kurios sumažėja inozitolio trifosfato ir diacilglicerolio susidarymas iš fosfatidilinozitolio, todėl sulėtėja kalcio išsiskyrimas iš ląstelių vidų. Sumažėjęs kalcio išsiskyrimas iš tarpląstelinių organelių į citoplazmą įvairių tipų ląstelėse lemia aktyvuotų fermentų, tarpininkaujančių histamino poveikiui šiose ląstelėse, dalį. Lygiuose bronchų raumenyse (taip pat virškinimo trakte ir dideliuose induose) sulėtėja miozino lengvųjų grandinių kinazės, aktyvios nuo kalcio, nuo kalmodulino, aktyvumas. Tai apsaugo nuo histamino sukeltų lygiųjų raumenų susitraukimų, ypač sergantiems astma. Tačiau sergant bronchine astma, histamino koncentracija plaučių audinyje yra tokia didelė, kad šiuolaikiniai H 1 blokatoriai nesugeba užblokuoti histamino poveikio bronchams šiuo mechanizmu. Visų postkapiliarinių venų endotelio ląstelėse antihistamininiai vaistai slopina kraujagysles plečiantį histamino (tiesiogiai ir per prostaglandinus) poveikį vietinėse ir generalizuotose alerginėse reakcijose (histaminas taip pat veikia per lygiųjų raumenų ląstelių histamino H 2 receptorius).

venulė palei adenilato ciklazės kelią). Histamino H 1 receptorių blokada šiose ląstelėse užkerta kelią padidėjusiam tarpląsteliniam kalcio kiekiui, galiausiai sulėtindama fosfolipazės A2 aktyvaciją, o tai lemia šių reiškinių vystymąsi:

Lėtėja endotelio atpalaiduojančio faktoriaus vietinis išsiskyrimas, kuris prasiskverbia į kaimyninių lygiųjų raumenų ląsteles ir aktyvina guanilato ciklazę. Dėl guanilato ciklazės aktyvacijos slopinimo sumažėja cGMP koncentracija, tada sumažėja aktyvuoto nuo cGMP priklausomo baltymo kinazės dalis, kuri neleidžia mažėti kalcio kiekiui. Tuo pačiu metu, normalizavus kalcio ir cGMP lygį, neleidžiama atsipalaiduoti poodinių kapiliarų venulų lygiųjų raumenų ląstelėms, tai yra, jis neleidžia vystytis histamino sukeltai edemai ir eritemai;

Sumažinus aktyvuotą fosfolipazės A2 frakciją ir sumažinant prostaglandinų (daugiausia prostaciklino) sintezę, blokuojama kraujagyslių išsiplėtimas, kuris neleidžia atsirasti edemai ir eritemai, kurią sukelia histaminas, veikdamas antruoju šių ląstelių veikimo mechanizmu.

Remiantis antihistamininių vaistų veikimo mechanizmu, šie vaistai turėtų būti skirti, kad būtų išvengta reagino tipo alerginių reakcijų. Šių vaistų paskyrimas su išsivysčiusia alergine reakcija yra mažiau efektyvus, nes jie nepašalina išsivysčiusių alergijos simptomų, bet užkerta kelią jų atsiradimui. Histamino H 1 receptorių blokatoriai užkerta kelią bronchų lygiųjų raumenų reakcijai į histaminą, sumažina niežėjimą ir užkerta kelią mažų kraujagyslių išsiplėtimui ir jų pralaidumui, kurį sukelia histaminas.

Antihistamininių vaistų farmakokinetika

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatorių farmakokinetika iš esmės skiriasi nuo antros kartos vaistų farmakokinetikos (19-3 lentelė).

Pirmosios kartos antihistamininių vaistų prasiskverbimas pro BBB lemia ryškų raminamąjį poveikį, kuris laikomas reikšmingu šios grupės vaistų trūkumu ir žymiai riboja jų vartojimą.

II kartos antihistamininiai vaistai pasižymi santykiniu hidrofiliškumu, todėl neprasiskverbia į BBB ir todėl nesukelia raminamojo poveikio. Yra žinoma, kad 80% astemizolio * išsiskiria po 14 dienų po paskutinės dozės, o terfenadinas * - po 12 dienų.

Aktyvi difenhidramino jonizacija esant fiziologinėms pH reikšmėms ir aktyvi nespecifinė sąveika su serumu

geriamasis albuminas nustato jo poveikį histamino H 1 receptoriams, esantiems įvairiuose audiniuose, o tai sukelia gana ryškų šio vaisto šalutinį poveikį. Kraujo plazmoje didžiausia vaistų koncentracija nustatoma praėjus 4 valandoms po jo suvartojimo ir yra lygi 75–90 ng / l (vartojant 50 mg dozę). Pusinės eliminacijos laikas yra 7 valandos.

Didžiausia Clemastine koncentracija pasiekiama per 3–5 valandas, išgėrus vienkartinę 2 mg dozę. Pusinės eliminacijos laikas yra 4–6 valandos.

Nurijus, terfenadinas * greitai absorbuojamas. Metabolizuojamas kepenyse. Didžiausia koncentracija audiniuose nustatoma praėjus 0,5–1–2 valandoms po vaisto vartojimo, jo pusinės eliminacijos laikas yra

Didžiausias nepakitusios astemizolo * kiekis pastebimas per 1-4 valandas po vaisto vartojimo. Maistas sumažina astemizolo * absorbciją 60%. Didžiausia vaistų koncentracija kraujyje, vartojant vieną kartą per burną, susidaro po 1 valandos. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 104 valandos. Hidroksiastemizolis ir norastemizolis yra jo aktyvūs metabolitai. Astemizolis * nedideliais kiekiais prasiskverbia per placentą į motinos pieną.

Didžiausia oksatomido * koncentracija kraujyje nustatoma praėjus 2–4 valandoms po vartojimo. Pusinės eliminacijos laikas yra 32-48 valandos. Pagrindinis metabolizmo būdas yra aromatinis hidroksilinimas ir oksidacinis aztilo dealkilinimas. 76% absorbuoto vaisto prisijungia prie plazmos albumino, nuo 5 iki 15% išsiskiria į motinos pieną.

19-3 lentelė.Kai kurių antihistamininių vaistų farmakokinetiniai parametrai

Didžiausias cetirizino kiekis kraujyje (0,3 μg / ml) nustatomas praėjus 30–60 minučių po šio vaisto išgėrimo 10 mg dozės. Inkstai

cetirizino klirensas yra 30 mg / min., jo pusinės eliminacijos laikas yra apie 9 val. Vaistas stabiliai jungiasi su kraujo baltymais.

Didžiausia akrivastino koncentracija kraujo plazmoje susidaro praėjus 1,4–2 valandoms po vartojimo. Pusinės eliminacijos laikas yra 1,5–1,7 valandos. Du trečdaliai nepakitusios formos vaisto išsiskiria per inkstus.

Loratadinas gerai absorbuojamas virškinamajame trakte ir po 15 minučių nustatomas kraujo plazmoje. Maistas neturi įtakos vaistų absorbcijos laipsniui. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 24 valandos.

1-os kartos antihistamininiai vaistai

Kai kurie H 1 histamino receptorių receptorių blokatoriai yra būdingi.

Sedatyvus veiksmas.Dauguma pirmosios kartos antihistamininių vaistų, lengvai tirpstantys lipiduose, gerai prasiskverbia pro BBB ir jungiasi prie H1 receptorių smegenyse. Matyt, raminamasis poveikis pasireiškia blokuojant centrinius serotonino ir m-cholinerginius receptorius. Raminamojo poveikio išsivystymo laipsnis svyruoja nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus ir sustiprėja, kai jis derinamas su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie šios grupės vaistai vartojami kaip migdomieji vaistai (doksilaminas). Retai vietoj sedacijos atsiranda psichomotorinis sujaudinimas (dažniau skiriant vidutines terapines dozes vaikams ir didelėms toksiškoms dozėms suaugusiesiems). Dėl raminamojo vaistų poveikio jie negali būti naudojami darbo, kuriam reikia dėmesio, laikotarpiu. Visi H1 histamino I receptorių receptorių blokatoriai stiprina raminamųjų ir migdomųjų vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoaminooksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.

Anksiolitinis poveikisbūdinga hidroksizinui. Šis poveikis, galbūt, atsiranda dėl to, kad hidroksizinas slopina kai kurių smegenų subkortikinių formacijų dalis.

Atropiną primenantis veiksmas.Šis poveikis siejamas su m-cholinerginių receptorių, labiausiai būdingų etanolaminų ir etilenediaminų, blokavimu. Būdinga burnos džiūvimas, šlapimo susilaikymas, vidurių užkietėjimas, tachikardija ir regos sutrikimai. Su nealerginiu rinitu šių vaistų efektyvumas padidėja dėl m-cholinerginių receptorių blokados. Tačiau įmanoma padidinti bronchų obstrukciją dėl padidėjusio skreplių klampumo, kuris yra pavojingas bronchinei astmai. Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai gali paūmėti glaukomą ir sukelti ūminį šlapimo susilaikymą prostatos adenomos atvejais.

Antiemetinis ir antipumpuojantis veiksmas.Šis poveikis taip pat gali būti susijęs su centriniu šių vaistų m-anticholinerginiu poveikiu. Difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas *, mekli-

zine * sumažina vestibuliarinių receptorių stimuliaciją ir slopina labirinto funkcijas, todėl gali būti naudojamas judant.

Kai kurie histamino H 1 receptorių blokatoriai sumažina parkinsonizmo simptomus dėl centrinių m-cholinerginių receptorių blokados.

Priešnavikinis poveikis.Labiausiai būdingas difenhidraminas, jis realizuojamas dėl tiesioginio poveikio kosulio centrui medulinės oblongatos srityje.

Antiserotonino veikimas.Cyproheptadinas jį turi daugiausia, todėl jis vartojamas nuo migrenos.

Periferinės kraujagyslių išsiplėtimo 1-adrenalino receptorių blokados poveikis ypač būdingas fenotiazino vaistams. Tai gali sukelti laikiną kraujospūdžio sumažėjimą.

Vietinis anestetikasveiksmas būdingas daugumai šios grupės narkotikų. Vietinės nejautros difenhidramino ir prometazino poveikis yra stipresnis nei novokaino *.

Tachifilaksija- sumažėjęs antihistamininis poveikis ilgai vartojant, patvirtinantis poreikį vartoti pakaitinius vaistus kas 2-3 savaites.

Histamino I kartos blokatorių farmakodinamika

Visi I histamino I kartos H1 receptorių blokatoriai yra lipofiliniai ir be histamino H1 receptorių taip pat blokuoja m-cholinerginius ir serotonino receptorius.

Paskiriant histamino receptorių blokatorius, reikia atsižvelgti į alerginio proceso fazę. Histamino H 1 histamino receptorių blokatoriai daugiausia turėtų būti naudojami patogenezinių pokyčių prevencijai, jei pacientas tikisi susitikti su alergenu.

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai neturi įtakos histamino sintezei. Didelės koncentracijos šie vaistai gali sukelti putliųjų ląstelių degranuliaciją ir histamino išėjimą iš jų. Histamino H 1 receptorių blokatoriai yra efektyvesni užkertant kelią histamino veikimui, nei pašalinant jo padarinius. Šie vaistai slopina bronchų lygiųjų raumenų reakciją į histaminą, mažina niežėjimą, užkerta kelią kraujagyslių histamino išsiplėtimui ir padidina jų pralaidumą, mažina endokrininių liaukų sekreciją. Įrodyta, kad histamino I kartos H 1 receptorių blokatoriai turi tiesioginį bronchus plečiantį poveikį, o svarbiausia, jie užkerta kelią histamino išsiskyrimui iš putliųjų ląstelių ir kraujo bazofilų, o tai laikoma šių vaistų vartojimo pagrindu.

kaip profilaktinės priemonės. Terapinėmis dozėmis jie nedaro reikšmingos įtakos širdies ir kraujagyslių sistemai. Naudojant priverstinai į veną, jie gali sumažinti kraujospūdį.

H1 histamino I kartos receptorių blokatoriai yra veiksmingi siekiant išvengti ir gydyti alerginį rinitą (efektyvumas apie 80%), konjunktyvitą, niežėjimą, dermatitą ir dilgėlinę, angioneurozinę edemą, kai kurių rūšių egzemą, anafilaksinį šoką, esant edemai, kurią sukelia hipotermija. Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai yra naudojami kartu su simpatomimetikais alerginės rinorėjos atvejais. Piperazino * ir fenotiazino * dariniai yra naudojami siekiant išvengti pykinimo, vėmimo ir galvos svaigimo, atsirandančio dėl staigių judesių, sergant Meniere liga, vemiant po anestezijos, sergant radiacijos liga ir rytiniu vėmimu nėščioms moterims.

Vietinis šių vaistų taikymas atsižvelgia į jų antiparazitinį, anestezijos ir analgezinį poveikį. Nerekomenduojama jų vartoti ilgą laiką, nes daugelis iš jų gali sukelti padidėjusį jautrumą ir turi šviesai jautrų poveikį.

I kartos histamino I blokatorių farmakokinetika

H1 histamino I receptorių receptorių blokatoriai skiriasi nuo antros kartos vaistų trumpu veikimo laikotarpiu ir gana greitai pasireiškia klinikiniu poveikiu. Šių vaistų poveikis atsiranda vidutiniškai per 30 minučių po vaisto vartojimo, o didžiausia pasiekiama per 1–2 valandas. Pirmos kartos antihistamininių vaistų veikimo trukmė yra 4–12 valandų. Trumpa pirmosios kartos antihistamininių vaistų klinikinio poveikio trukmė visų pirma siejama su greitu metabolizmą ir išsiskyrimą pro inkstus.

Dauguma pirmosios kartos histamino H 1 receptorių blokatorių yra gerai absorbuojami virškinamajame trakte. Šie vaistai prasiskverbia pro BBB, placentą, taip pat patenka į motinos pieną. Didžiausia šių vaistų koncentracija yra plaučiuose, kepenyse, smegenyse, inkstuose, blužnyje ir raumenyse.

Dauguma H1 receptorių H1 receptorių blokatorių metabolizuojami kepenyse 70–90%. Jie indukuoja mikrosominius fermentus, kurie ilgą laiką vartojant gali sumažinti jų gydomąjį poveikį, taip pat kitų vaistų poveikį. Daugelio antihistamininių vaistų metabolitai išsiskiria su šlapimu per 24 valandas ir tik nedideli jų kiekiai nepakinta.

Šalutinis poveikis ir kontraindikacijos

Šalutinis poveikis, kurį sukelia histamino I kartos H1 receptorių blokatoriai, pateiktas lentelėje. 19-4.

19-4 lentelė.Nepageidaujamos pirmosios kartos antihistamininių vaistų reakcijos

Didelės Histamino H 1 receptorių blokatorių dozės gali sukelti sujaudinimą ir traukulius, ypač vaikams. Esant šiems simptomams, barbitūratai negali būti naudojami, nes tai sukels papildomą poveikį ir reikšmingai slopins kvėpavimo takus. Ciklizinas * ir chlorociklinas * turi teratogeninį poveikį, todėl jų negalima vartoti vemiant nėščioms moterims.

Vaistų sąveika

Pirmos kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai sustiprina narkotinių analgetikų, etanolio, migdomųjų, trankvilizatorių poveikį. Gali sustiprinti CNS stimuliatorių veikimą vaikams. Ilgai vartojant šie vaistai mažina steroidų, antikoaguliantų, fenilbutazono (butadiono *) ir kitų kepenyse metabolizuojamų vaistų efektyvumą. Jų bendras vartojimas su anticholinerginiais vaistais gali stipriai sustiprinti jų poveikį. MAO inhibitoriai sustiprina antihistamininių vaistų poveikį. Kai kurie pirmosios kartos vaistai sustiprina adrenalino ir norepinefrino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. H1 I kartos receptorių blokatoriai yra skiriami alergijos, ypač rinito, dažnai lydimo atopinės bronchinės astmos, klinikiniams simptomams, siekiant palengvinti anafilaksinį šoką.

Antihistamininiai vaistai vaistai  II ir III kartos

Antrosios kartos vaistams priskiriami terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, mekvipazinas *, feksofenadinas, loratadinas, ebastinas ir trečiosios kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai - feksofenadinas (telfast *).

Galima išskirti šiuos histamino II ir III kartos H1 receptorių blokatorių požymius:

Didelis specifiškumas ir didelis afinitetas histamino H 1 receptoriams, nedarantis įtakos serotonino ir m-cholinerginiams receptoriams;

Greitas klinikinio poveikio atsiradimas ir veikimo trukmė, kuri paprastai pasiekiama dėl didelio prisijungimo prie baltymų, vaisto ar jo metabolito kaupimosi organizme ir uždelsto pašalinimo;

Minimali sedacija vartojant vaistus terapinėmis dozėmis; kai kuriems pacientams gali pasireikšti vidutinis mieguistumas, o tai retai būna narkotikų nutraukimo priežastis;

Ilgalaikio vartojimo tachifilaksijos nebuvimas;

Gebėjimas blokuoti širdies laidžiosios sistemos ląstelių kalio kanalus, kurie yra susiję su intervalo prailginimu Q-Tir širdies ritmo pažeidimas (piruetinio tipo skilvelinė tachikardija).

Lentelėje. 19-5 pateikia lyginamąją kai kurių H1 receptorių Histamino II kartos receptorių blokatorių charakteristiką.

19-5 lentelė.Lyginamosios H1 receptorių histamino II kartos blokatorių charakteristikos

Lentelės pabaiga. 19-5

Histamino II kartos H receptorių blokatorių farmakodinamika

Astemizolis * ir terfenadinas * neturi cholino ir β blokuojančio aktyvumo. Astemizolis * blokuoja α-adreno- ir serotonino receptorius tik didelėmis dozėmis. II geno histamino H 1 receptorių blokatoriai turi silpną terapinį poveikį sergant bronchine astma, nes ne tik histaminas, bet ir leukotrienai, trombocitų aktyvacijos faktorius, citokinai ir kiti mediatoriai, sukeliantys ligos vystymąsi, veikia lygiuosius bronchų ir bronchų liaukų raumenis. Vien tik histamino H 1 receptorių blokatorių vartojimas negarantuoja visiško alerginės genezės bronchų spazmo palengvėjimo.

Histamino II kartos H1 receptorių blokatorių farmakokinetikaVisi II kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai veikia ilgą laiką (24–48 valandas), o efekto vystymosi laikas yra mažas - 30–60 minučių. Apie 80% astemizolio * išsiskiria per 14 dienų po paskutinės dozės, o terfenadinas * - po 12 dienų. Kaupiamasis šių vaistų poveikis, tęsiantis nekeičiant centrinės nervų sistemos funkcijų, leidžia juos plačiai naudoti ambulatorinėje praktikoje pacientams, sergantiems pollinoze, dilgėline, rinitu, neurodermatitu ir kt. II kartos histamino H 1 receptorių blokatoriai yra naudojami pacientams, sergantiems bronchine astma, individualiai parenkant dozę.

Antrosios kartos H1 receptorių H1 receptorių blokatoriams kardiotoksinis poveikis atsiranda dėl bloko

kalio kanalai kardiomiocitai ir išreiškiami prailginant intervalą Q-Tir aritmija ant elektrokardiogramos.

Šio šalutinio poveikio rizika padidėja derinant antihistamininius vaistinius preparatus su citochromo P-450 3A4 izofermento inhibitoriais (1.3 priedas): priešgrybeliniais vaistais (ketokonazolu ir intrakonazolu *), makrolidais (eritromicinu, oleandomicinu ir klaritromicino), antidepresino-ferromitromino-feromitrinometrino-feromitrinometrinu , vartojant greipfrutų sultis, taip pat pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla. Aukščiau išvardytų makrolidų vartojimas kartu su astemizoliu * ir terfenadinu * 10% atvejų sukelia kardiotoksinį poveikį, susijusį su intervalo prailginimu. Q-T.Azitromicinas ir diritromicinas * yra makrolidai, kurie neslopina 3A4 izofermento ir todėl nesukelia intervalo pratęsimo Q-Tkartu vartodamas antros kartos histamino H 1 receptorius kartu su blokatoriais.

(P. Creticos, 1993).

1 karta  - veikia periferinius ir centrinius H 1 histamino receptorius, sukelia raminamąjį poveikį, neturi papildomo antialerginio poveikio.

• bamipinas ( „Soventol“tepalas)
• dimetindenas ( Fenistil)
• difenhidraminas ( Dimimedrol, Benadrilas)
• clemastine ( Tavegylas)
• mebhidrolinas ( Diazolinas, Omerilis)
• oksatomidas ( Tinsetas)
• prometazinas ( Pipolphenas, Diprazinas)
• feniraminas ( Avilis)
• chifenadinas ( Fenkarolis)
• chloropiraminas ( Suprastinas)

su antiserotonino veikimu

• dimebonas ( Dimebonas)
• setastinas ( Loderix)
• ciproheptadinas ( Peritolis)

2 karta - veikia histamino receptorius ir stabilizuoja kaulas ląstelių membraną.

• ketotifenas ( Zaditenas  ir tt)

3 karta  - veikia tik periferinius H 1 histamino receptorius, nesukelia raminamojo poveikio, stabilizuoja stiebo ląstelių membraną ir turi papildomą antialerginį poveikį.

• acrivastinas ( Semprex)
• astemizolis ( „Hismanal“, „Histalong“, „Astemisan“, „Astelong“)
• terfenadinas ( Treksilas, Teridinas, Tofrinas)
• feksofenadinas ( Telfastas)
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zyrtec)
• ebastinas ( Kestine)
• acelastinas ( Alergodilis)
• levocabastinas ( Histimet)

2 lentelė. Šiuolaikinių antihistamininių vaistų apibūdinimas.

3 lentelė. Antihistamininių vaistų pasirinkimo kriterijai

1. Galimas pasirinkimas vaisto, turinčio papildomą antialerginį poveikį:

• ištisus metus trunkantis alerginis rinitas;
• sezoninis alerginis rinitas (konjunktyvitas), kurio sezoniniai paūmėjimai trunka\u003e 2 savaites;
• lėtinė dilgėlinė;
• atopinis dermatitas;
• alerginis kontaktinis dermatitas;
• ankstyvas atopinis sindromas vaikams.

2. Pacientas turi specifinių problemų:

• vaikai iki 12 metų:
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zyrtec)
• terfenadinas ( Treksilas)
• astemizolis ( Hismanal)
• dimetindenas ( Fenistil)
• 1-4 metų vaikai su ankstyvu atopiniu sindromu:
• cetirizinas ( Zyrtec)
• loratadinas ( Claritinas)
• nėščios moterys:
• loratadinas ( Claritinas)
• feksofenadinas ( Telfastas)
• astemizolis ( Hismanal)
• moterys laktacijos metu:
• clemastine ( Tavegylas)
• feniraminas ( Avil)
• pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu:
• loratadinas ( Claritinas)
• astemizolis ( Hismanal)
• terfenadinas ( Treksilas)
• pacientams, kurių sutrikusi kepenų veikla:
• loratadinas ( Claritinas)
• cetirizinas ( Zytrec)
• feksofenadinas ( Telfastas)

· Antihistamininiai vaistai

• ... istoriškai terminas „antihistamininiai vaistai“ reiškia vaistus, blokuojančius H1-histamino receptorius, ir vaistus, kurie veikia H2-histamino receptorius ir kurie naudojami kaip antisekreciniai vaistai (cimetidinas, ranitidinas, famotidinas ir kt.), vadina H2 - histamino blokatoriai.

  1942 m. Buvo sukurti pirmieji N-receptorių antagonistai, kurie atitiko narkotikai. Nuo šio laikotarpio prasidėjo masinio antihistamininių vaistų vartojimo plačioje medicinos praktikoje era.

  Klasikiniai N-receptorių antagonistai (arba pirmosios kartos vaistai)  atstovaujama daugiausia 6 grupių cheminių junginių, gautų iš etanolamino, fenotiazino, etilengndiamino, alkilamino, piperazino, piperidino. Tuo pačiu metu pasaulinėje vaistų rinkoje buvo iki kelių dešimčių šių vaistų.

  Tokią situaciją sukėlė kai kurios bendrosios pirmosios kartos H-receptorių antagonistų savybės. Svarbiausius iš jų galima apibendrinti taip. Šie vaistiniai preparatai, vartojami gydomosiomis dozėmis, santykinai silpnai suriša H receptorius, būdami konkuruojančiais histamino antagonistais, o tai paaiškina palyginti trumpą jų veikimo poveikį ir poreikį vartoti pakartotines terapines dozes dienos metu.

  I kartos vaistai neturi labai didelio veiksmų selektyvumo, todėl terapinėmis dozėmis jie gali blokuoti kitų mediatorių receptorius (M-cholinerginius receptorius, 5HT receptorius, α-adrenerginius receptorius, D receptorius), o tai yra susiję su daugybe nepageidaujamų reiškinių. šalutinis poveikis (širdies ir kraujagyslių sistemoje, virškinimo trakte, regėjime, gleivinėse ir kt.). Šių vaistų, kurie kerta kraujo-smegenų barjerą ir turi raminamąjį poveikį, taip pat stimuliuoja apetitą, pagrindinis poveikis yra gerai žinomas. Labai svarbi nepageidaujama pirmos kartos vaistų savybė yra tachifilaksija, tai yra, antihistamino poveikio sumažėjimas, vartojant ilgą laiką (daugiau nei 7-10 dienų). Štai kodėl norint, kad ilgai trunkantis gydymas galėtų pakeisti vieną vaistą kitu, vaistų rinkoje reikėjo daug H-receptorių antagonistų.

  Nepaisant minėtų 1-osios kartos H-receptorių antagonistų nepageidaujamų savybių, šie vaistai vis dar yra plačiai naudojami, o kai kuriais atvejais net dėl \u200b\u200bpažangių medicininių priežasčių. Sukaupus klinikinę ir farmakologinę patirtį paaiškėjo, kad tam tikrose klinikinėse situacijose terapinėmis priemonėmis gali būti naudojamos nepageidaujamos savybės (sedatyvus poveikis, gebėjimas blokuoti kitų tipų receptorius, trumpa veikimo trukmė), kai dozė gali būti dalinama dalimis. neabejotinas pirmosios kartos H receptorių antagonistų pranašumas yra įvairovė dozavimo formos, įskaitant injekciją. Be to, negalima tik atsižvelgti į didžiulę medicinos patirtį, taip pat į palyginti mažas šių vaistų išlaidas, palyginti su naujausios kartos vaistais.

  1-os kartos antihistamininiai vaistai: difenhidraminas (difenhidraminas, benadrilas, alergenas), Clemastinas (tavegilis), doksilaminas (dekaprinas, donormilas), difenilpiralinas, bromodifenhidraminas, dimenhidrinatas (dedalonas, dramaminas), chloropiraminas (suprastinas), pirilaminas, antefenaminaminas, antefenaminas, antefenaminas, antefenaminas, antefenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antenfenaminas, antirfenaminas, antirfenaminas feniraminas (avilis), mebidrololinas (diazolinas), kifenadinas (fenkarolis), sekifenadinas (bikarfenas), prometazinas (fenerganas, diprazinas, pipolfenas), trimeprazinas (teralenas), oksemazinas, alimemazinas, ciklizinas, hidroksizinas (atizinas). ciproheptadinas (peritolis).

  1-os kartos antihistamininiams vaistams (raminamiesiems) būdingiausios šios farmakologinės savybės:
  Sedatyvus veiksmas, lemia tai, kad dauguma pirmosios kartos antihistamininių vaistų, lengvai tirpstantys lipiduose, gerai prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir jungiasi prie smegenų H1 receptorių. Galbūt jų raminamąjį poveikį sudaro centrinių serotonino ir acetilcholino receptorių blokavimas. Pirmos kartos raminamojo poveikio pasireiškimo laipsnis skiriasi skirtingais vaistais ir skirtingais pacientais nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus ir padidėja derinant su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie iš jų vartojami kaip migdomosios tabletės (doksilaminas). Retai vietoj sedacijos atsiranda psichomotorinis sujaudinimas (dažniau esant vidutinėms terapinėms dozėms vaikams ir didelėms toksiškoms dozėms suaugusiesiems). Dėl raminamojo poveikio dauguma vaistų negali būti naudojami dirbant darbą, kuriam reikia dėmesio. Visi pirmosios kartos vaistai stiprina raminamųjų ir migdomųjų vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoaminooksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.
  Anksiolitinis poveikisbūdingą hidroksizinui, gali atsirasti dėl to, kad slopinamas aktyvumas tam tikrose subkortikinės centrinės nervų sistemos srityse.
  Atropiną primenančios reakcijossusijusios su vaistų anticholinerginėmis savybėmis, būdingiausios etanolaminams ir etilenediaminams. Pasireiškia burnos džiūvimu ir nosiarykle, šlapimo susilaikymu, vidurių užkietėjimu, tachikardija ir regos sutrikimais. Šios savybės suteikia aptariamų vaistų nuo nealerginio rinito efektyvumą. Tuo pat metu jie gali padidinti bronchinės astmos obstrukciją (dėl padidėjusio skreplių klampumo), sukelti glaukomos paūmėjimą ir sukelti infraversinę obstrukciją prostatos adenomoje ir kt.
  Antiemetinis ir kosulį mažinantis poveikistaip pat tikriausiai susijęs su pagrindiniu vaistų anticholinerginiu poveikiu. Kai kurie antihistamininiai vaistai (difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas, meklizinas) sumažina vestibuliarinių receptorių stimuliaciją ir slopina labirinto funkciją, todėl gali būti naudojami judėjimo ligoms gydyti.
  Daugybė H1-histamino blokatorių sumažina parkinsonizmo simptomusdėl centrinio acetilcholino poveikio slopinimo.
  Priešnavikinis poveikislabiausiai būdingas difenhidraminas, jis realizuojamas dėl tiesioginio poveikio kosulio centrui medulla oblongatoje.
  Antiserotonino poveikis, pirmiausia būdingas ciproheptadinui, lemia jo vartojimą migrenos metu.
  α1 blokuojantis poveikisdėl periferinės kraujagyslių išsiplėtimo, ypač būdingo antihistamininio fenotiazino serijai, jautriems asmenims gali praeiti laikinas kraujospūdžio sumažėjimas.
  Vietinis anestetikas (panašus į kokainą)būdingas daugumai antihistamininių vaistų (atsiranda dėl membranų pralaidumo natrio jonams sumažėjimo). Difenhidraminas ir prometazinas yra stipresni vietiniai anestetikai nei novokainas. Tačiau jie turi sisteminį chinidino poveikį, pasireiškiantį pailginus ugniai atsparią fazę ir išsivysčius skilvelinei tachikardijai.
  Tachifilaksija: antihistamino aktyvumo sumažėjimas ilgą laiką vartojant, patvirtinantis poreikį pakaitomis vartoti vaistą kas 2–3 savaites.
  Reikėtų pažymėtikad pirmosios kartos antihistamininiai vaistai skiriasi nuo antrosios kartos per trumpą poveikio laiką, palyginti greitai pasireiškiant klinikiniam poveikiui. Daugelis jų yra parenteralinės formos.

  Naujų antihistamininių vaistų kūrimo strategija pasikeitė po to, kai 60-ųjų pabaigoje buvo nustatytas H receptorių heterogeniškumas. Paaiškėjo, kad išorinius alergijos pasireiškimus skatina histamino veikimas pirmojo tipo receptoriams. Nors šiuo metu žinomi 4 šių receptorių tipai, vis dar akivaizdu, kad išorinės alerginės reakcijos apraiškos yra histamino poveikio 1 tipo receptoriams (H1 receptoriams) rezultatas. Todėl užduotis buvo sukurti labai selektyvius H1 receptorių blokatorius, nesant kitų receptorių blokados ir prarandant kitas nepageidaujamas savybes, ypač sedaciją ir tachofilaksiją.

  70-ųjų pabaigoje buvo rastas junginys (terfenadinas), kuris atsitiktinai atitiko aukščiau nurodytus reikalavimus. Vėliau tokių savybių turinčių junginių sąrašas buvo papildytas naujais agentais, kurie sudarė antros kartos H1 receptorių antagonistų grupę, kuri tuo metu apėmė astemizolį, loratadiną, citteriziną, ebastiną. Terfenadinas ir astemizolis dabar paliko farmacijos rinką dėl žinomo nepageidaujamo šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai.

  Visi antrosios kartos vaistų, priklausančių skirtingiems cheminių junginių tipams, atstovai turi panašias savybes, nurodant jų pranašumus prieš pirmosios kartos vaistus. Antros kartos vaistai turi didelį afinitetą H1 receptoriams, dauguma jų yra nekonkurencingi blokatoriai. pastaroji savybė reikalauja trumpo paaiškinimo. Hipotezė, kad blokada nėra konkurencinga dėl selektyvaus H1 receptoriaus jungimosi, atrodo pagrįsta, tačiau ne aktyvių centrų, atsakingų už prisijungimą prie histamino, regione, bet kitose srityse. Todėl histaminas negali išstumti prie receptoriaus surišto antagonisto, kuris ilgą laiką laikomas surištoje būsenoje, trukdydamas formuotis receptoriui, atsirandančiam sąveikaujant su tarpininku (histaminu) ir reikalingas signalo perdavimui į ląstelę.

  Taigi antrosios kartos vaistams būdinga  didelis afinitetas H1 receptoriui. Antagonisto ir H1 receptoriaus jungimosi stiprumas užtikrina jo veikimo trukmę, taigi ir galimybę per dieną sušvirkšti vieną vaisto dozę. Dėl didelio H1 receptorių blokados selektyvumo, antrosios kartos vaistai terapinėmis dozėmis neužblokuoja kitų mediatorių receptorių ir atitinkamai neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, būdingo pirmosios kartos H1 receptorių antagonistams. Fizinės ir cheminės antros kartos vaistų savybės gali praktiškai panaikinti arba žymiai sumažinti jų įsiskverbimą per kraujo-smegenų barjerą ir taip pašalinti centrinį poveikį, įskaitant sedaciją. Net cetirizinui, kuris daugelyje tyrimų parodė raminamąjį poveikį šiek tiek didesne procentine dalimi nei placebo grupėse, šis poveikis yra nepalyginamai silpnesnis nei cetirizino pirmtako - hidroksizino - atžvilgiu. Galiausiai šie vaistai dažniausiai nerodo tachifilaksijos, tai yra, ilgą laiką pacientai gali juos vartoti nepakeisdami kitų antihistamininių vaistų. Šie vaistai taip pat gali būti naudojami platesnėms klinikinėms indikacijoms: esant lėtinėms alerginėms ligoms, nekeičiant vieno antagonisto prie kito, esant bronchinei astmai, kartu su apraiškomis, reikalaujančiomis skirti H1 receptorių antagonistus. galiausiai, sukūrus antros kartos H1 receptorių antagonistus, atsirado galimybė antihistamininius vaistus naudoti žmonėms, užsiimantiems veikla, kuriai reikia didesnio dėmesio, o tai ypač svarbu mūsų laikais.

  Kai kurie pirmosios kartos vaistai savo individualiomis savybėmis yra artimi antrosios kartos vaistams. Taigi, pavyzdžiui, akrivastinas, kurio vartojimas dalijamas (3 kartus per dieną), yra gana labai selektyvus H1 receptorių blokatorius, metabolizuojamas tik iš dalies ir retai turi raminamąjį poveikį. Originali antihistamininių vaistų klasė, kurią sukūrė vidaus tyrėjai (M. D. Mashkovsky, M. E. Kaminka), yra chinuklidino dariniai. Žinomas šios grupės vaistas fenkarolis (chifenadinas) taip pat primena antros kartos vaistus, turinčius didelį afinitetą H1 receptoriams, žemą sedaciją ir gerą saugumo profilį. Be antagonistinio poveikio H1 receptoriams, jis padidina diaminoksidazės (histaminozės) aktyvumą, todėl turi papildomą antialerginį poveikį, nes sunaikinamas histaminas, išsiskiriantis alerginės reakcijos metu.

  II kartos antihistamininiai vaistai: akrivastinas (semprex), astemizolis (gismanalis), dimetindenas (fenistilis), oksatomidas (alaviklis), terfenadinas (bronzinis, histadinas), azelastinas (alergodilas), levocabastinas (histimetas), misolastinas, loratadinas (claritinas), epinas, epinas, epinas bastinas (kestinas), bamipinas (soventolis).

  Dažniausiai II kartos antihistamininiai vaistai (ne raminamieji) turi šias savybes:
  Didelis specifiškumas ir didelis afinitetas H1 receptoriamsnesant įtakos cholino ir serotonino receptoriams.
  Greitas klinikinio poveikio atsiradimas  ir veikimo trukmė. Pailgėjimą galima pasiekti dėl didelio baltymų jungimosi, vaisto ir jo metabolitų kaupimosi organizme ir uždelsto išsiskyrimo.
  Minimali sedacijavartojant vaistus terapinėmis dozėmis. Tai paaiškinama silpnu kraujo-smegenų barjero praleidimu dėl šių agentų struktūrinių ypatybių. Kai kurie ypač jautrūs asmenys gali patirti vidutinį mieguistumą, o tai retai būna narkotikų vartojimo nutraukimo priežastis.
  Tachifilaksijos nebuvimasilgai vartojant.
  Gebėjimas blokuoti širdies raumens kalio kanalus, kuris yra susijęs su QT intervalo pailgėjimu ir širdies ritmo sutrikimu. Šio šalutinio poveikio rizika padidėja vartojant greipfrutų sultis, vartojant antihistamininius preparatus su priešgrybeliniais vaistais (ketokonazolu ir intrakonazolu), makrolidais (eritromicinu ir klaritromicinu), antidepresantais (fluoksetinu, sertralinu ir paroksetinu), taip pat pacientams, sergantiems sunkia kepenų veikla.
  Parenteralinės formos nebuvimastačiau kai kurie iš jų (azelastinas, levocabastinas, bamipinas) yra pavidalo aktualus pritaikymas.

  III kartos antihistamininiai vaistai (metabolitai). Deja, neigiamos aplinkybės paskatino kitus būdus, kaip pagerinti H1 receptorių antagonistus. Faktas yra tas, kad dauguma šios serijos vaistų buvo provaistai, tai yra, iš pirminės formos organizme susidaro farmakologiškai aktyvūs metabolitai, turintys metabolinį poveikį. Jei pradinis junginys, skirtingai nei jo metabolitai, davė nepageidaujamą poveikį, tada sąlygos, kuriomis padidėjo jo koncentracija organizme, gali sukelti rimtų pasekmių. Būtent taip nutiko vienu metu su narkotikais terfenadinu ir astemizoliu. Iš tuo metu žinomų H1 receptorių antagonistų tik cetirizinas nebuvo vaistas, o tikrasis vaistas. Tai yra galutinis farmakologiškai aktyvus pirmosios kartos hidroksizino metabolitas. Panaudojus cetirizino pavyzdį, buvo parodyta, kad nedidelis pradinės molekulės metabolinis modifikavimas leidžia gauti kokybiškai naują farmakologinį preparatą. Panašus metodas buvo naudojamas gaunant naują antihistamininį vaistą feksofenadiną, sukurtą remiantis galutiniu farmakologiškai aktyviu terfenadino metabolitu. Taigi pagrindinis skirtumas tarp III kartos antihistamininių vaistų yra tas, kad jie yra aktyvūs ankstesnės kartos antihistamininių medžiagų metabolitai. Pagrindinis jų bruožas yra negalėjimas paveikti QT intervalo. Šiuo metu trečiosios kartos preparatams atstovauja cetirizinas ir feksofenadinas. Šie vaistai neperžengia kraujo-smegenų barjero, todėl jų neveikia šalutinis poveikis iš centrinės nervų sistemos. Be to, šiuolaikiniai antihistamininiai vaistai turi reikšmingą papildomą antialerginį poveikį: jie mažina adhezijos molekulių (ICAM-1) ekspresiją ir slopina eozinofilų sukeltą IL-8, GM-CSF ir sICAM-1 sekreciją iš epitelio ląstelių, mažina alergenų sukeltą bronchų spazmą. sumažinti bronchų hiperaktyvumo reiškinį.

  III kartos antihistamininiai vaistai: cetirizinas (zirtec), feksofenadinas (telfast).

  Tokiu būdu, antihistamininiai vaistai yra iš tikrųjų neišnaudotų antialerginių vaistų. Mokslinių tyrimų pastangų didinimas, viena vertus, šių junginių afiniškumui H1 receptoriams, ir, kita vertus, išplėsti ir sustiprinti gebėjimą slopinti tikslinių ląstelių funkciją, kita vertus, leis produktyviai įgyvendinti antialerginių daugiafunkcinių vaistų, galinčių atsisakyti gliukokortikosteroidų, kaip geresnio saugumo profilio, idėją.

Profesorius L.A. Goryachkina
  RMAPO, Maskva

Jau 60 metų antihistamininiai vaistai (AGP)  vartojamas gydant šias alergines ligas:

• alerginis rinitas (sezoninis ir ištisus metus)
• alerginis konjunktyvitas
• alerginės odos ligos (atopinis dermatitas, ūminė ir lėtinė dilgėlinė, Quincke edema ir kt.)
• alerginės reakcijos į vabzdžių įkandimus ir įgėlimus
• komplikacijų su SIT ir kitomis prevencija.

Bandymai naudoti naujai gautus antihistamininius preparatus plačiau nei logiškai pateisinami diskredituoja net tuos vaistus, kurių veiksmingumas gydant histaminerginius simptomus yra ypač didelis.

Alerginės ligos, ypač alerginis rinitas, atopinė astma, lėtinė idiopatinė dilgėlinė, atopinis dermatitas, yra vienos iš labiausiai paplitusių patologinių sąlygų žmonėms. Nors šios ligos paprastai nekelia pavojaus gyvybei, vis dėlto jos gali smarkiai pabloginti pacientų gyvenimo kokybę. Alerginių ligų patogenezė yra panaši ir iš tikrųjų gali būti laikoma vietinio sisteminio alerginio uždegimo pasireiškimais. Histaminas yra vienas pagrindinių alerginių reakcijų tarpininkų, todėl H1 histamino receptorių blokatoriai išlieka pasirinkimo priemone gydant alergines ligas, ypač rinitą ir lėtinę dilgėlinę.