farmakodinámia
A farmakodinamika az általános farmakológia egy szakasza, amely a gyógyszerek testre gyakorolt \u200b\u200bhatásait vizsgálja. Nevezetesen, a farmakodinamikai vizsgálatok:
a drogok hatásmechanizmusai;
végső farmakológiai hatások;
a kábítószerek hatásának különféle feltételektől való függése;
a gyógyszerek hatása az ismételt beadásra;
a kábítószerek kombinált hatása;
gyógyszer-összeférhetetlenség;
mellékhatások gyógyászati \u200b\u200banyagok.
A gyógyszerek hatásmechanizmusa az, ahogyan az anyagok farmakológiai hatásokat idéznek elő. A kábítószerek fő hatásmechanizmusai a következők:
Fizikai.
A közvetlen kémiai kölcsönhatás mechanizmusa.
Membrán (fizikai-kémiai).
Enzimatikus (biokémiai).
Receptor.
Közvetlen kémiai kölcsönhatás. Ez a gyógyszerek meglehetősen ritka hatásmechanizmusa, amelynek lényege, hogy a gyógyszerek közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a testben levő molekulákkal vagy ionokkal. Ilyen hatásmechanizmust tartalmaz például az antidotumok csoportjába tartozó unitiol gyógyszer. Tiolmérgekkel - beleértve a nehézfémek sóit - történő mérgezés esetén az unitiol közvetlen kémiai reakcióba lép velük, és nem toxikus komplexek képződését eredményezheti, amelyek kiválasztódnak a vizelettel. Tehát az antacidok is hatnak, amelyek közvetlen kémiai kölcsönhatásba lépnek a sósavval, csökkentve a gyomornedv savasságát.
hártyás (Fizikai-kémiai) a mechanizmus. Ehhez kapcsolódik a gyógyszerek ionáramokra gyakorolt \u200b\u200bhatása (Na +, K +, Cl - és mások), amelyek meghatározzák a transzmembrán elektromos potenciált. E mechanizmus szerint érzéstelenítők, antiaritmiás szerek, helyi érzéstelenítők stb.
enzimatikus (Biochemistry) a mechanizmus. Ezt a mechanizmust az határozza meg, hogy egyes gyógyszerek képesek-e aktiválni vagy gátolni az enzimeket. Az ilyen hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszerek arzenálja nagyon széles. Például antikolineszteráz gyógyszerek, monoamin-oxidáz inhibitorok, protonpumpa-blokkolók stb.
Receptor mechanizmus. Az emberi testben vannak nagyon specifikus biológiailag aktív anyagok (mediátorok), amelyek kölcsönhatásba lépnek a receptorokkal, és megváltoztatják a test különféle szerveinek vagy szöveteinek működését.
A receptorok makromolekuláris struktúrák, amelyek szelektív érzékenységet mutatnak bizonyos kémiai vegyületekkel szemben. A gyógyszerek és a receptorok kölcsönhatása során biokémiai és élettani változások lépnek fel a testben, amelyeket egy vagy másik klinikai hatás kísér.
Közvetítőket és gyógyszereket hívnak, amelyek aktiválják a receptorokat és biológiai hatást keltenek agonisták. Azokat a gyógyászati \u200b\u200banyagokat, amelyek kötődnek a receptorokhoz, de nem idézik elő aktiválásukat és biológiai hatásaikat, csökkentik vagy kiküszöbölik az agonisták hatásait, nevezzük antagonisták. Kiosztani is antagonista agonisták - olyan anyagok, amelyek ugyanazon receptorok altípusain eltérően hatnak: stimulálnak egyes receptor altípusokat, és blokkolnak másokat. Például a narkotikus fájdalomcsillapító nalbufin stimulálja az opioid kappa receptorokat (ennélfogva csökkenti a fájdalomérzékenységet) és blokkolja az opioid mu receptorokat (ennélfogva kevésbé veszélyes a drogfüggőség szempontjából).
Az anyagoknak a receptorokhoz való kötődésének képességére az „affinitás” kifejezés utal. Ugyanazon receptorokhoz viszonyítva a különböző anyagok affinitása eltérő lehet.
A következő típusú receptorokat különböztetjük meg:
Plazmamembrán receptorok:
csatorna típusa: N-típusú kolinerg receptorok, izom-típusú H-kolinerg receptorok, GABA-receptorok;
g-protein receptorok: α- és β-adrenerg receptorok, M3-kolinoreceptorok;
integráló típusú receptorok: NO receptor.
Citoszolikus.
Mitokondriális.
Nukleáris.
Csatorna típusú receptorok
H n ideg típusú kolinerg receptor (Központi idegrendszer, autonóm ganglionok, sinocarotid zóna, kromaffin mellékvesék szövete). Miután az acetilkolint (AX) Hn-kolinerg receptorokkal kötötték, a Na + csatornák kinyílnak, és a Na rohan a sejtbe, pozitív töltés mellett. A posztszinaptikus membrán depolarizált. Van egy akciópotenciál, amely a neuron membránja mentén eltolódik, és elektromosan függő Na + csatornákat nyit meg. Idegimpulzus keletkezik a posztganglionikus rostban (6. ábra).
Ábra. 6. N n-kolinerg receptor
H m izom típusú kolinerg receptor (vázizomsejt-membránok). A kezdeti folyamatok hasonlóak, de az elektromosan függő Ca ++ csatornák nyitva vannak. A Ca ++ ionok belépnek az izomrostokba, a Ca ++ felszabadul a sarkoplazmás retikulumból. A Ca ++ szintje emelkedik, ami izom-összehúzódást vált ki (7. ábra).
Ábra. 7. N m-kolinerg receptor
GABA receptorok. Ezek a γ-amino-vajsav (GABA) receptorai. A GABA kölcsönhatásba lép a GABA receptorokkal, amelyek szerkezetében klorid csatornák vannak. A receptor stimuláció eredményeként a csatornák nyitva vannak és a klórionok (Cl -) szabadon lépnek be a sejtbe. A klórionok koncentrációjának növekedése a sejtben a membrán hiperpolarizációjához és az idegsejtek aktivitásának csökkenéséhez vezet. Nehezebb ilyen sejt gerjesztése (8. ábra).
Ábra. 8. GABA receptor:
GABA-R - GABA-receptor, BD-R - benzodiazepin-receptor, BR - barbiturát-receptor
A receptorai G -Fehérjekoncentrátum
A G-fehérjék, azaz a GTP-kötő (guanozin-trifoszfát-kötő) fehérjék a sejtmembránban lokalizálódnak, és α-, β- és γ-alegységekből állnak. Ezek (G-fehérjék) szabályozzák a specifikus effektorok (azonnali hírvivők, másodlagos közvetítők) aktivitását. Ezek a hírvivők lehetnek enzma (adenilát-cikláz, foszfolipáz); csatornák a káliumhoz, kalciumhoz, nátriumhoz; néhány transzportfehérje. Minden sejtben sok G-fehérje lehet, mindegyik szabályozza a különféle hírvivők aktivitását, miközben megváltoztatja a sejt funkcióját.
M 3 kolinerg receptor (simaizommembránok (MMC) és exokrin mirigysejtek). Az acetilkolin stimulálja a G-proteinhez kötött M 3-XR-t. A foszfolipáz-C (FLS) aktiválódik, amely katalizálja a PIDP (foszfatidil-inozit-difoszfát) hasítását ITP-re (inozitol-trifoszfát) és DAG-ra (diacil-glicerin). Az MMC citoplazmájába belépő ITF felszabadítja a Ca ++ -ot a kagylókból .
Ábra. 9. M 3 -kolinerg receptor
A Ca ++ kötődik a kalodulinhoz, aktiválja a miozin-kinázt (MK), amely katalizálja a miozin könnyű láncának foszforilációját, ami a sejtek összehúzódásához vezet (9. ábra). Hasonlóképpen, egy impulzus továbbad a szekréciós mirigyek szinapszisaiban.
A noorepinefrin stimulálja α 1 adrenergA következő eseménylánc elindításával:
Norepinefrin (HA) → α 1 -adrenoreceptor → a G s-protein α-alegységének aktiválása → a PLL aktiválása → FIDF hasítás → az ITF-koncentráció növekedése → a Ca 2+ koncentráció növekedése a sejtben → Ca 2+ kötődik a kalodulinhoz → a miozin-kináz aktiválódik → könnyű láncok foszforilálódnak → könnyű láncok miozin → miozin kölcsönhatásba lép aktinnal → csökken az MMC csökkenése (10. ábra).
Ábra. 10. α 1 -adrenoreceptor
1 receptor(11. ábra). A noorepinefrin → aktiválja az 1 -AP → a G-fehérje α-alegységének aktiválását → az AC aktiválását → a cAMP képződésének növekedését az ATP-ből → a cAMP koncentrációjának növekedése a cardiomyocytákban → protein kinázok aktiválása → a kalciumcsatorna fehérjék foszforilációja → a Ca 2+ belépésének növekedése csatornákon keresztül és a Ca koncentráció növekedése 2+ a sejtben → a szív összehúzódásainak fokozódása.
Ábra. 11. Receptor 1 receptor
2 receptor(12. ábra). BE → 2 -AR → a G-protein α-alegységének aktiválása → AC-ek aktiválása → a cAMP fokozott képződése → stimulált protein-kináz → a miozin-kináz foszforilációját katalizáló kináz hasítva, míg az utóbbi aktivitása elveszik → a miozin-foszforiláció nem fordul elő → MMC relaxáció.
A HA idegvégződésekből történő felszabadulásának szabályozását maga a neurotranszmitter végzi az α 2 -AP preszinaptikus membrán gerjesztésekor. A HA kibocsátása csökken.
Ábra. 12. Receptor 2 receptor
Integráló típusú receptorok
Ezek olyan receptorok, amelyek olyan fehérjék, amelyek áthatolnak a membránon. Ebben az esetben a fehérje külső része receptor szerepet játszik, míg a belső része katalitikus szerepet játszik (13. ábra).
Ábra. 13. Integráló típusú receptor
Citoszol receptorok
Fiziológiai körülmények között az ilyen receptorok szteroidhormonok (nemi hormonok, glükokortikoidok) megkötését szolgálják. Ezek az anyagok belépnek a sejtekbe, és ott kötődnek citoszol receptorokhoz. Ez a komplex behatol a magba, és megváltoztatja a genom működését. Ennek eredményeként megváltozik a fehérje szintézise a sejtben (14. ábra).
Ábra. 14. Citoszol receptor
Mitokondriális receptorok
A mitokondriumokban vannak olyan receptorok is, amelyekkel a gyógyhatású anyagok kölcsönhatásba lépnek, például a trijódtironin-hidroklorid, amelyek a természetes T 3 hormon analógjai. Ennek a kölcsönhatásnak az eredményeként az ATP szintézise növekszik.
Nukleáris receptorok
A T 3 behatol a magba, és kölcsönhatásba lép az ilyen típusú receptorokkal. Ennek eredményeként megváltozik a genom működése és új fehérjék szintetizálódnak.
Végső farmakológiai hatások (Vershinin szerint)
A gyógyszerek sokasága ellenére az általuk okozott változások a testben azonos típusúak (15. ábra). Bármely gyógyszernek a szervekre gyakorolt \u200b\u200bhatása öt fő farmakológiai hatásra csökkenthető (N.V. Vershinin szerint):
kibékítés - a fokozott szervfunkció normalizálása (nyugtatók használata).
elnyomás - a test funkciójának normája alá esik (drogok használata érzéstelenítéshez).
bénulás - a csökkent szervfunkció leállítása (légzésdepresszió narkotikus fájdalomcsillapítók túladagolása esetén).
Nyugtató - a csökkent funkció normalizálása (β 1 -adrenomimetikumok használata).
ingerlés - A szerv funkciójának a normát meghaladó fokozása (diuretikumok használata mérgezés esetén, köpködők).
Ábra. 15. Végleges farmakológiai hatások
A drogok hatásmódjai
A lényeg másodlagos.
Megfordítható, visszafordíthatatlan.
Néhány esetben a terápiás cél megköveteli visszafordíthatatlan egy szerkezet kikapcsolása a funkciójából. Ez vonatkozik például a legtöbb antimikrobiális, daganatellenes szerekre, amelyek képesek erős (kovalens) kötéseket képezni a DNS-hélix sejtek elemeivel („térhálósítás”) vagy a bakteriális enzimekkel, amelynek eredményeként a sejtek elveszítik reprodukciós képességüket.
Közvetlen, közvetett (közvetett).
A közvetett cselekvés különleges esete: reflex akció. Például a vazodilatáció és a trofikus szövetek javulása a bőr szenzoros idegeinek végeinek irritációja eredményeként.
Szelektív, nem szelektív.
Helyi, rezorpciós.
resorptiós A (szisztémás) hatás a gyógyszer vérbe történő felszívódását követően alakul ki. A drogok túlnyomó többségének van ilyen hatása.
A farmakokinetikát befolyásoló tényezők
és a farmakodinamika
I. Külső tényezők
Környezet:
évad (nyáron a tetraciklin bevétele után napégés lehetséges (a gyógyszer növeli a bőr ultraibolya fényérzékenységét));
környezeti hőmérséklet (forró időben a központi idegrendszert depressziós gyógyszerek erősebb hatása jelentkezik);
az O 2 parciális nyomása (az epinephrin (adrenalin) tachikardia miatt jobban tolerálható az O 2 magas parciális nyomása esetén).
A drogok tulajdonságai:
oldhatóság (az oldható Ba 2 CO 3 mérgező, és az oldhatatlan Ba \u200b\u200b2 SO 4 nem mérgező);
gyökök (a morfinmolekula nitrogénatomján a CH3-csoport helyettesítése -CH2-CH \u003d CH2-csoporttal (naloxon) a morfinra antagonista tulajdonságok megjelenését eredményezi az anyagban);
izomerizmus (a propranolol (anaprilin) \u200b\u200bforgásirányú izomerje 40-60-szor hatékonyabb, mint a forgást elmozdító);
polaritás (a poláris molekulák általában rosszul oldódnak a lipid membránokban, ezért rosszul felszívódnak és rosszul hatnak át a sejtmembránokon).
A drogok bevitelét a testben:
adagolási forma (gyógyszer in folyékony forma nagyobb biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik, a hatás gyorsabban kezdődik és kifejezettebb);
az alkalmazás módja (a intravénás alkalmazás A gyógyszer gyorsabban és erősebben hat, mint szájon át történő bevétel esetén, rövidebb időtartamú;
dózis (az adag növekedésével (egy bizonyos határig) a gyógyszerek hatásossága növekszik);
drogok kombinációja (esetleg gyengítheti, összegezheti, fokozhatja a kombinált gyógyszerek hatásait, néha pedig erősítheti és gyengíti a drogok hatásait);
az alkalmazás ideje (a hosszan tartó használat a barbiturátok hatása csökken, mivel a májban metabolizmusa felgyorsul).
II. Belső tényezők
Biológiai tárgy:
fajjellemzők (a nyulak könnyen tolerálják az emberek számára a halálos atropin adagokat);
etnikai jellemzők (a mongoloid fajban az alkohol-dehidrogenázhiány gyakoribb, és ennek eredményeként az etanollal szembeni érzékenységük nagyobb, mint az európaiaké);
életkor (újszülöttekben és kisgyermekekben a máj csekély képes metabolizálni a gyógyszereket, a vese nem működik teljes mértékben, és a test folyadéktartalma nagyobb, mint felnőtteknél; idős embereknél a gyógyszerek metabolizmusa csökken, a vesefunkció pedig az életkorral csökken);
nem (sok drog eliminálása a férfiakban gyorsabb, mint a nőkben, mivel úgy gondolják, hogy a férfi nemi hormonok aktiválják a májenzimeket);
genotípus (hiányos (inaktív) pszeudochineineszterázzal rendelkezők esetén az izomlazító suxamethonium (dithilin) \u200b\u200bbeadása után a légzés megállása nem tart 2-3 percig, mint a legtöbb beteg esetében, de 2-3 óra vagy annál hosszabb, a szuxametonium pusztulási sebességének hirtelen csökkenése miatt (idioszinkrázia) );
fenotípus (elhízott embereknél a lipofil gyógyszerek (fenobarbitál stb.) nagyobb mértékben kumulálódnak, mint a vékony gyógyszereknél).
A test élettana:
táplálkozás (az ételek jelentős hatással lehetnek a gyógyszer farmakokinetikájára, leggyakrabban lelassíthatják és csökkenthetik a gyógyszerek felszívódását);
terhesség (sok olyan gyógyszer, amely átjut a placentális gáton, hatással lehet a magzati fejlődésre);
szoptatás (az anya és a gyermek által alkalmazott antibiotikumok tejet kapnak, ami például dysbiosist okozhat neki);
stressz (az izgatott emberek leginkább érzékenyek az stimuláló hatású anyagokra);
cirkadián ritmusok (a szulfonamidok lassabban ürülnek a vesékből éjjel, amikor a vizelet pH-ja csökken).
Kóros állapotok:
betegségek (májcirrózisban szenvedő betegekben olyan gyógyszerek, mint a barbiturátok és a klórpromazin szokatlanul hosszú hatást okozhatnak);
alkoholizmus (az etil-alkohol fokozza a központi idegrendszer anxiolitikumokra, görcsgátlókra és antidepresszánsokra gyakorolt \u200b\u200bhatást);
dohányzás (sok drog biotranszformációja a dohányosok testében gyorsabb (a kombinált orális fogamzásgátlók hatékonysága csökken a dohányosoknál)).
Az adag a testbe bejutott gyógyszermennyiség, amely bármilyen okot okoz farmakológiai hatás.
Az adagokat általában tömeg-, térfogat-egységekben (grammban, milliliterben) fejezik ki. Hatási egységekben (ED) bizonyos biológiai eredetű, időszakos aktivitású gyógyszereket (hormonok, antibiotikumok, heparin stb.) Adagolnak.
Dózis osztályozása
Az alkalmazás időpontja szerint:
egyetlen;
napidíj;
árfolyam.
Akció erővel:
orvosi vagy terápiás (minimális, közepes, magasabb);
mérgező (minimális, közepes, halálos).
A telítő adag az a dózis, amellyel a gyógyszerek szükséges koncentrációja létrehozható a szövetekben (például szívglikozidok kezelésekor).
Fenntartó dózis - az az adag, amellyel meg tudja tartani a gyógyszer plazma- és szövetkoncentrációját, kompenzálva a gyógyszer elvesztését az eliminációs folyamat során (például digitalizálás).
A sokkdózis egy olyan adag, amely lehetővé teszi a gyógyszer optimális koncentrációjának megteremtését egy bizonyos endogén szubsztrátummal való versenyéhez (például a szulfanilamidok sokkdózisa, amely a para-aminobenzoesavval (PABA) való versenyhez szükséges ahhoz, hogy a folsavmolekula szerkezetében egy helyet állítson elő annak szintézise szakaszában). , a gyógyszereket közepes terápiás dózisban írják elő, amelyek a legtöbb páciensnél optimális terápiás hatással rendelkeznek, toxikus hatások nélkül. Jellemzően egy ilyen dózis a maximális terápia 1/2-e vagy 1/3-a.
A minimális terápiás és a minimális toxicitás közötti dózistartományt hívják a terápiás hatás szélessége(SHTD) . Minél szélesebb a terápiás hatás, annál biztonságosabbak a gyógyszerek (16. ábra).
SHTD
Ábra. 16. A terápiás hatás szélessége
1 - minimális terápiás adag, 2 - átlagos terápiás adag,
3 - maximális terápiás dózis, 4 - minimális toxikus dózis
Terápiás index (TI) a toxikus dózis és az átlagos terápiás dózis aránya, amelyet a következő képlet határoz meg:
ahol a TD 50 a mérgezést okozó dózis a betegek 50% -ánál;
ED50 - az átlagos terápiás dózis, azaz az a dózis, amely a betegek 50% -ánál okoz terápiás hatást.
Minél több TI, annál biztonságosabb a drog. Annak érdekében, hogy a gyógyszer biztonságos legyen, a TI-nek 3-nál nagyobbnak kell lennie.
Gyermekek és időskorúak esetében a gyógyszerek adagolásának megvannak a sajátosságai, amelyek összefüggésben vannak e csoportok élettani különbségeivel.
A gyermek testjellemzői:
a máj metabolizáló funkciójának kudarca (ezért a gyógyszerek mérgezőbbek);
a bőr és a nyálkahártya bőségesen vaszkularizálódott (ezért a gyógyszerek jobban felszívódnak, mint felnőtteknél);
A BBB átjárhatóbb (ez viszonylag nagy a gyógyszerkoncentrációt hoz létre az agyban);
magas víztartalom a szövetekben;
kevesebb zsírszövet
Kisebb mértékben a gyógyszerek kötődnek a plazmafehérjékhez (ez toxikus reakciókhoz vezethet, mivel a szabad (aktív) frakció növekszik);
csökkent a vesék ürülési funkciója (ez a gyógyszerek hosszabb hatására vezet).
Tekintettel arra, hogy a gyermekek és felnőttek között a gyógyszerek farmakodinamikájában és farmakokinetikájában kellően szignifikáns különbségek vannak, a felnőtteknek az életkorral arányos, dózisfüggő dóziscsökkentése elfogadhatatlan a gyermekeknek szánt gyógyszer dózisának kiszámításakor, mert kiszámíthatatlan következményekhez vezethet.
A gyermekek adagját 1 testsúlykilogrammon, életévenként, testfelületénként számítják. Például:
Gyerek adag \u003d Felnőtt adag × gyermek súlya / 70 kg
Az idős emberek élettani jellemzői:
a gyógyszerek metabolizmusának megsértése a májban atrofikus és disztrófikus változások eredményeként;
alacsony víztartalom a testben és magasabb zsírszövet;
a plazmafehérjék csökkenése (ez a gyógyszerek szabad frakciójának növekedéséhez vezet);
a vese kiválasztódás fokozatos csökkenése;
A központi idegrendszer és a kardiovaszkuláris rendszer érzékenyebb a drogok hatására.
A drogok mellékhatásai (nemkívánatos)
Nemkívánatos hatások: a testre ártalmas gyógyszerekre adott bármely olyan reakció, amely a betegségek kezelésére, diagnosztizálására vagy megelőzésére szolgál. A mellékhatások a gyógyszerek klinikai gyakorlatban történő alkalmazásának 1–30% -án fordulnak elő. Vannak olyan drogok, amelyek használata nagyon gyakran nemkívánatos reakciókat vált ki. Ide tartoznak az antibiotikumok, glükokortikoidok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, epilepsziaellenes, daganatellenes és egyéb gyógyszerek. A gyógyszerek nemkívánatos hatásait több csoportra lehet osztani.
A gyógyszerek vérkoncentrációjával járó nemkívánatos hatások:
allergiás reakciók;
ál-allergiás reakciók;
genetikailag meghatározott reakciók (idioszinkrázia);
szellemi és fizikai függőség szindróma.
Pszeudo-allergiás reakciók (anafilaktoid) a gyógyszer közvetlen hatása az hízósejtre, IgE szintézis nélkül. különböző allergiás reakciók, dózistól függnek. A betegnek általában nincs terhe van allergiás kórtörténetében. Pszeudo-allergiás reakciókat okozhatnak ampicillin, jódtartalmú radioaktív anyagok, helyi érzéstelenítők stb.
egyéni kifejezésmód - a géntechnológiával meghatározott drog intolerancia. A genetikai reakciókat nem lehet megjósolni. Ezek az enzimrendszerek örökletes defektusaival vagy örökletes anyagcsere-betegségekkel társulnak.
Például a pszeudochine-esteráz-hiányt a ditilin pusztulásának elnyomása kíséri (ami hosszantartó izomlazuláshoz vezet). A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányát számos redukáló enzim (glutation-reduktáz stb.) Aktivitásának csökkenése kíséri. Az oxidáló szerek (szulfonamidok, nitrofuránok, maláriaellenes gyógyszerek - kinin, chingamin, primaquin stb.) Bejutása a testbe a vörösvértestek hemolíziséhez és a methemoglobin kialakulásához vezet. A szarkoplazmatikus retikulum örökletes rendellenességét a kalcium aktomiozinra való rögzítésének és az általános sav-bázis állapotnak a megsértése kíséri, ha halotánt, barbiturátokat és más gyógyszereket használunk, amelyeket főként érzéstelenítő gyakorlatban használnak. Rosszindulatú hipertermia fordul elő, amely a beteg halálához vezethet.
Mentális és fizikai függőség (Kábítószer-függőség). A drogokat olyan gyógyszerek okozzák, mint az ópium és annak alkaloidjai (morfin, kodein, heroin), promedol, kokain, amfetamin, etanol, egyes barbiturátok stb.
Az ellenőrzés nélküli drogfogyasztás vagy -fejlesztés fő oka az eufória mentális függőség. Az eufóriát a kellemetlen érzelmek, félelem és szorongás érzéseinek eltűnése vagy tompítása jellemzi. A pszichés függőség oka az ismét az eufória megtapasztalása.
Fizikai függőség az elvonási szindróma (elvonási vagy megvonási szindróma) megjelenésével kapcsolatos: hidegrázás, hipertermia, éles vérnyomásingadozások, izom- és ízületi fájdalmak, hányás, szorongás, ellenségeskedés, álmatlanság. Ezenkívül a tünetek száma és intenzitása összefügg a fizikai függőség mértékével.
A fizikai függőség kialakulásának mechanizmusa valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a kábítószer-fájdalomcsillapítók, amelyek a visszacsatolás elve által aktiválják az opiát receptorokat, gátolják az endogén opiát peptidek felszabadulását, fokozatosan helyettesítve az aktivitást. A fájdalomcsillapítók eltörlése eredményeként a korábban bevezetett fájdalomcsillapító és az endogén peptid meghibásodik. Kihúzódási szindróma alakul ki.
A gyógyszerek vérkoncentrációjával járó nemkívánatos hatások (elsősorban a keskeny terápiás hatású gyógyszerekre jellemzőek):
nefrotoxicitás (aminoglikozidok);
ototoxicitás (az aminoglikozidok hosszan tartó használata halláscsökkenéshez vezethet, visszafordíthatatlan süketésig);
hematotoxicitás (a levomicettin antibiotikum depressziós hatással van a hematopoietikus rendszerre);
neurotoxicitás (a lomefloxacin fluorokinolonok csoportjából származó antimikrobiális gyógyszer álmatlanságot, fejfájást okoz);
gyomor-toxicitás (hosszan tartó szalicilátok peptikus fekélybetegséghez vezethetnek);
hepatotoxicitás (az antibiotikum-linkozamidok sárgaságot okoznak a máj transzaminázok plazmaszintjének emelkedésével, jelezve a májszövet károsodását);
kardiotoxicitás (tumorellenes antibiotikumok).
Nemkívánatos hatások, amelyek nem függnek a gyógyszerek vérkoncentrációjától:
golyva;
felülfertőződés;
vitaminhiány;
immunhiány.
egymásra helyezett fertőzés erősen aktív antibiotikumok és más antimikrobiális szerek alkalmazásával fejlődik ki. Előfordulásának oka az, hogy az antibiotikumok elnyomják a rájuk érzékeny mikroflórát, és az antibiotikumokkal szemben rezisztens mikroflóra (apátogén vagy feltételesen patogén) intenzíven szaporodni kezd, és bizonyos körülmények között új betegséget - szuperinfekciót - okozhat.
A gyógyszerek negatív hatása az embrióra és a magzatra
A modern körülmények között különös jelentőséggel bír a gyógyszereknek mind a terápiás, mind a toxikus koncentrációban bekövetkező hatása az emberi magzatra. A terhes nők számára a gyógyszerek felírása nagy gondot igényel, mivel a gyógyszerek áthatolhatnak a placentán, gátolhatók a magzat vérében, és negatív hatással lehetnek rá.
Ilyen befolyások a következők:
Embriotoxikus hatás.
Teratogén hatás.
Fetotoxikus hatás.
Teratogén hatás elsősorban a terhesség 3. és 10. hete (I. trimeszter) közötti gyógyszerek szedése miatt fordul elő. Ebben az időszakban történik hiszto- és organogenezis. A teratogén hatás megsérti a magzati szövetek differenciálódását, amelynek következtében a végtagok, a fej és a belső szervek rendellenes rendellenességekkel küzdő gyermek születhet. A hiba tulajdonságaitól függően a gyermek életképtelen lehet és hamarosan meghalhat születése után, vagy egész életen át fogyatékos lehet.
A teratogén hatásokra példa a végtagok fejletlensége (focomelia) a talidomid alkalmazása miatt. Az androgének terhesség alatt történő használata a női magzat maskulinizációjához vezet. A nagy dózisú tetraciklinok alkalmazását a gyógyszer felhalmozódása a magzati csontokba és fejlődésük megsértése kíséri.
Fetotoxikus hatás - Ez egy érlelő vagy már érett magzatnak a gyógyszerekre adott reakciójának eredménye, amely az életfunkciók megváltozását okozhatja. Például az indometacin és más NSAID-ok a ductus arteriosus bezáródását vagy szűkítését okozzák. Az aminoglikozid antibiotikumok ototoxicitást okoznak. Az antikoagulánsok vérzést okozhatnak újszülöttekben. A pajzsmirigy elleni gyógyszerek használatát a bélréteg kialakulása kíséri. Ezek a toxikus reakciók a magzat és az újszülött súlyos patológiáját okozhatják, és növelik a gyermekek perinatális halandóságát.
A drogok ismételt bevezetésekor kialakuló jelenségek
Klinikai körülmények között nincs sok olyan eset, amikor a gyógyszereket egyszer használják. Ez a renderelés során tapasztalható sürgősségi ellátás. Leggyakrabban a gyógyszereket újból felírják. Ebben az esetben az alábbi reakciótípusok figyelhetők meg.
felhalmozás egy anyag felhalmozódása a testben ( anyagi kumuláció) vagy annak hatásai ( funkcionális kumuláció). valószínűség megfogható a kumuláció annál nagyobb, annál lassabban inaktiválódik a gyógyszer a testben, és annál erősebben kötődik a szövetekben lévő bioszubsztrátumhoz. A kumuláció mindig veszélyes a különféle szövődmények és toxikus reakciók számának és súlyosságának gyors növekedése miatt. A barbiturátok, a szívglikozidok stb. A leginkább hajlamosak kumulációra.A funkcionális kumulációval a terápiás hatás növekedése, amely intoxikussá válik, meghaladja a gyógyszer fizikai felhalmozódását időben (valószínűleg nem). Tehát az alkoholizmus mellett a központi idegrendszer funkciójának növekvő változásai delírium tremens kialakulásához vezethetnek. Ebben az esetben az anyag (etil-alkohol) gyorsan oxidálódik és nem marad el a szövetekben. Csak neurotrop hatásait foglaljuk össze.
tolerancia (addiktív) - ez egy fokozatos gyengülés (a teljes veszteségig) terápiás hatás hosszantartó gyógyszer. A tolerancia különböző okai lehetnek, és általában ennek a farmakológiai csoportnak a képviselőivel párhuzamosan alakulnak ki. Ez a következő reakciók következménye lehet:
a receptorok számának növekedése vagy csökkenése;
a homeosztatikus szabályozó mechanizmusok működésének javítása, amelyek kompenzálják a gyógyszer által okozott eltolódást (például a vérnyomáscsökkentő erek érrendszerének növekedése hipertóniás betegekben folyadék-visszatartás eredményeként, megnövekedett pulzus, más mechanizmusok bevonása az érrendszer tónusának fokozására);
a gyógyszer gyorsított inaktiválása az ő indukciójának vagy a mikroszomális enzimek más kémiai tényezőjének eredményeként.
A függőség legyőzésének kísérletei azzal, hogy ugyanazon gyógyszer adagját egyszerűen megnövelik, hatástalanok, és a gyógyszeres terápia szövődményeinek kialakulásával járnak.
tachyphylaxis - a gyorstolerancia lehetősége, ha a függőség gyorsan, néhány órán vagy napon belül jelentkezik. Például az efedrin toleranciája már a gyógyszer második beadásakor is kialakul.
Megvonási szindróma akkor fordul elő, ha a gyógyszert hirtelen leállítják a következő esetekben:
a szokásos kórokozói gyógyszerkezelés befejezése után (például az IHD súlyosbodása - nitrátok, β-blokkolók);
az elvonási tüneteket kiváltó gyógyszerek (narkotikus fájdalomcsillapítók, nyugtatók, pszichostimulánsok) eltörlésével;
a kezelés befejezése után olyan gyógyszerek, amelyek analógjai a szervezetben termelődnek (glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok); ezeknek a gyógyszereknek a szedése gátolhatja az endogén hormonok termelését, amelyet kábítószer-függőség kísér.
Ricochet-szindróma (visszatérő jelenség) - egyfajta megvonási szindróma. A jelenség lényege a szabályozási folyamat meggátlása vagy egy külön reakció, amelyet korábban egy gyógyszeranyag elnyomott. Ennek eredményeként a folyamat egyfajta szuperkompenzációja a betegség éles súlyosbodásával még az előkezelés szintjéhez viszonyítva.
A megelőzés legjobb módja a gyógyszer fokozatos kivonása.
Kábítószer-függőség (lásd a „ Mellékhatások gyógyászati \u200b\u200banyagok ").
Gyógyszerkölcsönhatások
Több egyidejű beadása gyógyszerek akkor használják, ha egyszerre több probléma merül fel. Azonban egy betegség kezelésében gyakran több gyógyszert írnak fel a terápiás hatás fokozására és (vagy) csökkentésére mellékhatások.
Például a fentanil fájdalomcsillapító hatásának fokozására droperidollal kombinálják.
A hidroklorotiazid okozta hypokalemia csökkentése érdekében pananginot írnak elő (kálium-aszparaginátot tartalmaz).
A terápiás hatás fokozása és a mellékhatások csökkentése érdekében a levodopát karbidoppal kombinálják.
Olyan terápiás fajtát hívnak, amikor sok gyógyszert tudományosan indokolatlanul alkalmaznak egy betegség kezelésére szedése.
Ha egy gyógyszer belép a testbe, akkor sorsáról (farmakokinetika) és hatásáról (farmakodinámiája) az esetek kb. 90-95% -án lehet következtetni; ha két gyógyszer - csak az esetek 50% -ában, és ha több mint három gyógyszer kerül a testbe - akár 10%. Ehhez hozzá kell tenni, hogy a kábítószerek együttes használata esetén a mellékhatások kockázata is növekszik: 5% -kal, ha legfeljebb 5 gyógyszert használnak, 20% -kal - legfeljebb 8 gyógyszert és 40% -kal - legfeljebb 15 gyógyszert.
A gyógyszerek kölcsönhatása nemkívánatos, káros lehet. A gyógyszerek terápiás tulajdonságainak lehetséges gyengülése, mellékhatásaik fokozása vagy toxikus hatások előfordulása. Ilyen esetekben beszélnek gyógyszer-inkompatibilitások.
Például a penicillinek baktericid hatással vannak a növekvő mikroorganizmusokra, és a tetraciklinek megszakítják a fehérje szintézist és gátolják a baktériumok növekedését. Ebben a tekintetben a tetraciklinek gyengítik a penicillinek hatását.
A gyógyszerkölcsönhatások lehetnek:
Gyógyszerészeti.
Farmakológiai.
Például lehetetlen az aminofillin oldatát kombinálni a pipolfen vagy aszkorbinsav oldatokkal ugyanabban a fecskendőben, mivel a savas közegben az aminofillin aktív alkotóeleme - a teufillin - kicsapódik.
farmakológiai az interakció fel van osztva:
farmakokinetikai;
farmakodinámiás.
A gyógyszerek farmakokinetikai kölcsönhatása különböző szinteken fordulhat elő:
Szívás.
a gyógyszerek hatása a gyomor-bél traktus pH-jára - az antacidok használata a gyomor pH-jának emelkedéséhez vezet, amelynek eredményeként a gyenge savas gyógyszerek felszívódása, és ennélfogva ezen anyagok hatása csökken.
a gyógyszerek hatása a gyomor-bél motilitására - az M-antikolinerg szerek és a narkotikus fájdalomcsillapítók lelassítják a gyomor-bélrendszer motilitását, ami hosszabb ideig tartja a gyógyszer érintkezését a nyálkahártyával, és irritációt okozhat (például aszpirin használata esetén).
Distribution.
Anyagcserét.
Kiválasztódását.
Farmakodinámiás kölcsönhatás - ez a gyógyszerek kölcsönhatása, amikor egyikük megváltoztatja a másik generálásának és megvalósításának folyamatát. A farmakodinámiás kölcsönhatás kétféle módon fordulhat elő:
Szinergizmus.
Antagonizmus.
összefoglalva - két vagy több gyógyszer hatásainak egyszerű hozzáadása (például az etil-akrilsav és a furoszemid két diuretikumának együttes beadásakor ezek diuretikás hatása összeadódik), ezt az interakciót az 1 + 1 \u003d 2 képlet fejezi ki;
potencírozott - olyan típusú interakció, amelyben a gyógyszerek kombinációjának farmakológiai hatása nagyobb, mint az egyes külön felírt gyógyszerek farmakológiai hatásainak matematikai összege (például antipszichotikus antipszichotikumokkal a droperidol jelentősen fokozza az opioid fájdalomcsillapító fentanil által okozott fájdalomcsillapító hatást); ezt a gyógyszerkölcsönhatást az 1 + 1 \u003d 3 képlet fejezi ki.
ellentét - ez az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek ellentétes hatása, amikor a szervezetben a teljes farmakológiai hatásuk kevesebb, mint az egyes gyógyszerek hatásainak összege. A antagonizmus következő típusai:
fizikai, az anyagok fizikai kölcsönhatásán alapul (például az aktív szén adszorbeálja a toxinokat);
kémiai, a gyógyszerek kémiai kölcsönhatásán alapulnak (például megnövekedett savakkal, a sósavnak a gyomorban savmegkötő savokkal történő semlegesítése);
versenyképes antagonizmust figyelünk meg, ha az anyagok szerkezete hasonló és ugyanazon receptorért versenyeznek (például az M-kolin-blokkoló atropin és az M-kolinomimetikus pilokarpin verseng az M-kolinerg receptorokhoz való kötődésért);
különféle receptorokon való fellépés esetén az anyagok ellentétes hatásaival szemben nem versenyképes antagonizmus figyelhető meg; nem-versenyképes antagonizmus lehet funkcionálisamikor az anyagok ugyanazon szerv különböző receptoraira hatnak (például az adrenalin izgató hatása és az acetilkolin gátló hatása a szívműködésre) és élettaniamikor az anyagok különböző szervek különböző receptoraira hatnak (például az aldoszteron a vesére hatva növeli a vérnyomást, a klonidin pedig a központi idegrendszerre hatással csökkenti a vérnyomást).
A gyógyszerészet, annak szekciói, feladatai és helye az orvosi, biológiai és szakirányok között. A hazai farmakológia eredményei.
gyógyszertan - a gyógyászati \u200b\u200banyagok és a testre gyakorolt \u200b\u200bhatások orvosbiológiai tudománya; tágabb értelemben általában a fiziológiásán aktív anyagok tudományát és azok biológiai rendszerekre gyakorolt \u200b\u200bhatását.
Szekciók: Általános és magán. Általános: 1) a gyógyszerkészítés alapelvei, összetétele és tulajdonságai 2) anyagcseréje - farmakokinetika és farmakodinámiája, 3) toxikológia, 4) farmakogenetika 5) farmakogenomika.
A recept meghatározása és felépítése. Vényköteles űrlapok. A vényköteles előírások. A toxikus, kábítószer, erős gyógyszerek felírásának jellemzői.
recept- Ez az orvos gyógyszerészhez intézett fellebbezése a gyógyszereknek a beteg számára történő felszabadításáról, feltüntetve az adagolási formát, az adagot és a felhasználási módot. Ez egy orvosi, jogi és monetáris dokumentum a drogok ingyenes vagy kedvezményes kiadása esetén. dózisa decimális rendszer tömeg- vagy térfogati egységeiben kifejezve, és arab számokkal jelölve. A teljes grammok számát vesszővel választják el (1,0). Gyakrabban használt: 0,1 - egy decigram; 0,01 - egy centigram; 1,001 egy milligramm. A gyógyszert alkotó cseppek római számmal vannak feltüntetve, amelyek elõtt fel van írva gtts. A receptben szereplő biológiai hatóanyag-egységek tehát 500 000 egységet jelölnek. Folyékony anyagok A receptekben ml-ben (0,1 ml) szerepelnek. A receptet aláírás és személyes pecsét hitelesíti. A vénynek fel kell tüntetnie: a beteg életkorát, a vény felvételének dátumát, vezetéknevét és a beteg kezdőbetűit; az orvos vezetékneve és kezdőbetűi, a gyógyszer fizetési rendje Sőt, a kedvezményes recepteket speciális nyomtatványokon írják ki, amelyek bélyegzővel és pecséttel vannak ellátva. Egy másik minta speciális formáin a kábítószerek listáján szereplő gyógyszereket, altatót, anorexigén gyógyszert is felírnak. Ezenkívül az orvos felírja a vényt, aláírja és aláírja személyes pecséttel. Ezen felül a főorvos vagy helyettese aláírja, a vénynek kerek pecséttel és orvosi bélyegzővel van ellátva
intézményekkel. Ugyanezt a felírási eljárást határozták meg az anabolikus szteroidok, valamint a fenobarbitál, a ciklodol, az efedrin-hidroklorid, a klonidin ( szemcsepp, ampullák), sunoref kenőcsök. A vényköteles formák egyéb formáin antipszichotikumokat, trankvilizálószereket, antidepresszánsokat, etil-alkoholt tartalmazó gyógyszereket írnak fel. A recept a szóval kezdődik recept (Rp. - rövidítve), ami "take" -et jelent, majd felsorolja a kiírt nevek és mennyiségek listáját
gyógyszerészeti anyagok a genitív esetben. Először elsődlegesnek, majd kiegészítőnek nevezik. Ezután feltüntetjük a szükséges adagolási formát. Például Misce ut fiat pulvis(M. f. pulvis) - "keverjük össze, hogy por alakuljon ki." Adagolt írás esetén: " Da történetek száma10 "-" adjon ki ilyen adagokat 10-es számmal ". A recept végén a szó után Signa(S) - orosz (vagy nemzeti) nyelven "jelölnek" jelzik a gyógyszer felhasználásának módját.
Általános farmakológia, szakaszai. példák közös mechanizmusok a drogok hatásai. A gyógyszer és a méreg fogalma.
1) a gyógyszerek előállításának alapelvei, összetétele és tulajdonságai 2) anyagcsere - farmakokinetika (a felszívódás, eloszlás és a biotranszformáció doktrína a testben) és farmakodinamika (a gyógyszerek testre gyakorolt \u200b\u200bhatásának tana) 3) toxikológia, 4) farmakogenetika (orvosi rész) genetika és farmakológia, a test reagálásának természetét vizsgálva gyógyszerek az örökletes tényezőktől függően). 5) farmakogenomika (a gyógyszerészet és a farmakológia egyik ága, amely megvizsgálja az egyes emberek genetikai variációinak a hatását egy gyógyszerre)
Ha a szervezetben gyógyszereket használnak, az utóbbi képesek hatni a specifikus receptorokra, enzimekre, sejtmembránokra, vagy közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek sejtekkel. A specifikus receptorokra gyakorolt \u200b\u200bhatás elsősorban azon a tényen alapul, hogy a makromolekuláris szerkezetek szelektíven érzékenyek bizonyos kémiai vegyületekre. A vegyi anyagok és a receptor kölcsönhatása fiziológiai, biokémiai változásokkal jár a testben, amelyek végül meghatározzák a klinikai hatást. Gyógyszerek - olyan farmakológiai szerek (anyagok vagy anyagkeverékek), amelyek klinikai vizsgálatokon mentek keresztül, és amelyeket az ország felhatalmazott szervezete az előírt módon betegségek megelőzésére, diagnosztizálására és kezelésére engedélyezett vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növények, ásványok, szintézissel vagy biotechnológia felhasználásával. Így a gyógyszerkészítmények magukban foglalják a növényi, állati vagy szintetikus eredetű anyagokat, amelyeknek farmakológiai hatása van, és amelyeket előállításra és előállításra szántak adagolási formák. méreg - olyan anyag, amely a testtömeghez képest akár kis adagokban is a szervezet károsodásához vezet: mérgezés, mérgezés, betegségek és kóros állapotok.
farmakodinámia
Vizsgálja a gyógyszerek hatásmechanizmusát, valamint biokémiai és fiziológiai hatásaikat. Feladatai között szerepel a gyógyszer és a célsejt közötti kémiai és fizikai kölcsönhatások leírása, valamint annak farmakológiai hatásainak teljes spektruma és súlyossága. A farmakodinamikai minták ismerete lehetővé teszi a megfelelő gyógyszer kiválasztását. A farmakodinámiás vizsgálatok mélyebben megismerik a biokémiai és élettani folyamatok szabályozását a testben (Katzung B.G., 1998; Lawrence D.R. et al., 2002).
A legtöbb gyógyszer hatását a test makromolekuláinak való kötődésük közvetíti. Ezen makromolekulák funkcionális állapotának megváltozása viszont biokémiai és élettani reakciókat indít el, amelyek farmakológiai hatássá alakulnak. Makromolekulákat, amelyekkel a vegyi anyagok kölcsönhatásba lépnek, receptoroknak nevezzük. Így bármilyen funkcionálisan aktív makromolekula szolgálhat a gyógyszerek receptoraként. Ennek a megállapításnak számos fontos következménye van. Először, gyógyszerek segítségével megváltoztathatja a test bármely fiziológiai folyamatának sebességét. Másodszor, a gyógyszerek csak megváltoztatják a sejt természetes fiziológiai funkcióit anélkül, hogy új tulajdonságokat adnának neki.
receptorok
A legtöbb receptor fehérjék. Ezek a hormonok, növekedési faktorok, mediátorok, proteinek, amelyek részt vesznek a legfontosabb metabolikus és szabályozási reakciókban (dihidrofolát-reduktáz, acetil-kolinészteráz), transzportfehérjék (Na +, K + -ATPáz), szerkezeti fehérjék (tubulin). A különböző kémiai természetű sejtkomponensek, például a nukleinsavak, amelyekkel a daganatellenes szerek kölcsönhatásba lépnek, receptorokként is működhetnek.
Az endogén szabályozó tényezők - hormonok, mediátorok stb. - receptorai farmakológiai jelentőséggel bírnak. Ezek a receptorok számos gyógyszer célpontjaként szolgálnak, általában szelektíven hatnak, mivel a receptorok endogén ligandumok számára nagyfokú specifitást mutatnak. Azokat a gyógyszereket, amelyeket a receptorhoz való kötődés után reprodukálják az endogén ligandum fiziológiai hatását, aganistáknak vagy stimulánsoknak nevezzük. Antagonistáknak vagy blokkolóknak nevezzük azokat a gyógyszereket, amelyek nem idézik elő ezt a hatást, de gátolják az endogén ligandumok kötődését. Azokat az anyagokat, amelyek hatása kevésbé nyilvánvaló, mint az agonisták, részleges agonistáknak nevezzük. Azokat a készítményeket, amelyek stabilizálják a receptort inaktivált konformációban, fordított agonistákként osztályozzák.
Szerkezeti és funkcionális függőség
A gyógyszer kémiai szerkezete meglehetősen mereven határozza meg affinitását a receptorokhoz és a belső aktivitást. A kémiai szerkezet kis változása jelentősen befolyásolhatja a farmakológiai tulajdonságokat.
Az új gyógyszerek szintézise nagyrészt ezen alapszik. Mivel a kémiai módosítás nem feltétlenül érinti minden farmakológiai tulajdonságot egyformán, javítható a gyógyszer hatékonysága és biztonsága, növelhető annak szelektivitása és javíthatók a farmakokinetikai tulajdonságok. Például sok klinikán alkalmazott hormon- és mediátor antagonistát az endogén anyagok kémiai módosításával állítják elő.
Kábítószer-alkalmazási pontok
Mivel a gyógyszerek hatását a receptorok közvetítik, a gyógyszer alkalmazásának pontját nem csak eloszlásának jellemzői, hanem a receptorok elhelyezkedése is meghatározza, és a farmakológiai hatások ezen receptorok funkcionális jelentőségétől függenek. Azoknak a gyógyszereknek a farmakológiai hatása, amelyek receptjei sok szervben és szövetekben különböznek. Ha ezek a receptorok a sejtek szempontjából létfontosságú funkciót látnak el, akkor nem csak a gyógyszer terápiás célokra történő felhasználása nehéz, hanem biztonságos is. Ennek ellenére az ilyen gyógyszerek nagy klinikai jelentőséggel bírhatnak. Tehát a szívelégtelenségben széles körben alkalmazott szívglikozidok megváltoztatják az ionok transzportját a sejtmembránon keresztül, amelytől a sejt életképessége függ. Szűk terápiás tartományúak és nagyon mérgezőek. Egy másik példa a daganatellenes szerek. Ha a receptorok, amelyekkel a gyógyszer kölcsönhatásba lép, csak néhány típusú differenciált sejtben vannak jelen, akkor a hatása szelektívebb. Ezeknek a gyógyszereknek kevesebb mellékhatása lehet, ám ezek a gyógyszerek még akkor is mérgezőek lehetnek, ha receptoruk életképes funkciót tölt be. Egyes biológiai méregek (botulinum toxin stb.) Hasonló módon viselkednek. Ezen túlmenően, még ha a közvetlen farmakológiai hatás szelektív is, annak következményei változatosabbak lehetnek.
Endogén szabályozó faktor receptorok
A receptor kifejezés a sejt bármely olyan makromolekuláris komponensére utal, amelyhez a gyógyszer kötődik. Az egyik legfontosabb gyógyszerreceptor a sejtes fehérjék, amelyek endogén szabályozó tényezők - hormonok, növekedési faktorok, mediátorok - receptoraiként szolgálnak. Az endogén ligandumhoz kötődve a receptorok továbbítják a jelet a célsejtbe.
A receptorból a jel közvetlenül a sejtes célpontokon (effektorfehérjék) érkezik, vagy közbenső jelátviteli molekulákon keresztül - protein-átalakítók. A receptor, a protein-átalakítók és az effektorfehérjék képezik a receptor-effektor rendszert. A szignálátviteli láncban a legközelebbi effektorfehérje gyakran nem terminális effektor (közvetlenül befolyásolja a sejtfunkciókat), hanem egy enzim vagy transzportfehérje, amely részt vesz egy második közvetítő - egy ion vagy egy kis molekula - kialakításában, transzportjában vagy inaktiválásában. A második mediátor viszont információkat továbbít számos intracelluláris célponthoz, biztosítva ezzel egyidejű válaszukat az egyik receptor jeleire.
A receptorok, a konvertáló fehérjék és az effektorfehérjék nemcsak az információkat továbbítják. Egyrészt a különféle ligandumokból származó jeleket koordinálják, másrészt ezeket a jeleket a sejtben zajló anyagcsere-folyamatokkal koordinálják.
Katalizátorként működve a receptorok javítják a biológiai szignált. Ennek a fontos tulajdonságnak köszönhetően kiváló célpontokként szolgálnak a gyógyszerek számára. A szignálerősítők azonban nemcsak az enzimatikus aktivitású receptorok, hanem az összes ismert receptor. Valójában, amikor egy ligandum molekula egy ioncsatornával konjugált receptorhoz kötődik, sok ion áthalad az utóbbion. Ugyanez vonatkozik a szteroid hormonreceptorokra: egy hormon molekula kiváltja az mRNS sok példányának transzkripcióját, amelynek alapján számos protein molekulát szintetizálnak.
A biológiailag aktív anyagok receptorait a struktúrától és a hatásmechanizmustól függően több osztályra osztják. Ezen osztályok száma kicsi.
Enzimatikus receptorok
Az enzimatikus aktivitású receptorok legnagyobb csoportja a membránreceptor, amelynek saját protein kináz aktivitása van. Különböző effektorfehérjéket foszforilálnak, amelyek a sejtmembrán belsejében helyezkednek el. Ennek eredményeként ezen fehérjék funkciója vagy más fehérjékkel való kölcsönhatásuk megváltozik.
Van egy másik osztály a protein-kináz aktivitással rendelkező receptorokról - ezek a proteinkinázokkal konjugált receptorok. Hiányzik az intracelluláris katalitikus domén, de ha kölcsönhatásba lépnek egy agonistával, akkor a membrán belső felületén megkötik vagy aktiválják az intracelluláris protein kinázokat. Ezek a neurotróf faktorok receptorai, valamint a T és B limfociták antigént felismerő receptorai, amelyek több alegységből állnak. Ez utóbbi kölcsönhatásba lép a foszfotirozin-foszfátokkal. Más, az intracelluláris effektor domén nélküli receptorok működését közvetíthetik más effektorfehérjék is.
Más, saját enzimatikus aktivitással rendelkező receptorok hasonló szerkezetűek. Ide tartoznak például a saját foszfotirozin-foszfatáz-aktivitással rendelkező receptorok: extracelluláris doménjük aminosav-sorrendben hasonló a adhéziós molekulákhoz. Sok saját foszfotirozin-foszfatáz-aktivitással rendelkező receptor esetében az endogén ligandumok nem ismertek. A különféle sejttípusokon végzett genetikai és biokémiai vizsgálatok szerint ezeknek a receptoroknak az enzimatikus aktivitása fontos szerepet játszik. A pitvari natriuretic hormon receptorok, más NUP-k, valamint a guanilin receptorok intracelluláris doménje saját guanilát-cikláz aktivitással rendelkezik, és szintetizálja a cGMP-t, amely második mediátorként működik. Talán vannak más receptorok, amelyek saját enzimatikus aktivitással rendelkeznek.
Ioncsatorna kapcsolt receptorok
Egyes mediátorok receptorai közvetlenül kapcsolódnak az ioncsatornákhoz, amikor egy ligandummal kölcsönhatásba lépnek, bizonyos ionokat szelektíven továbbítanak a sejtmembránon keresztül (kemoszenzitív csatornák, ionotropikus receptorcsatornák, ionotropikus receptorok).
G-proteinhez kapcsolt receptorok
Ez egy olyan meglehetősen nagy receptorcsoport, amely G-fehérjék révén kölcsönhatásba lép az effektorokkal (olyan proteinek, amelyek guanin-difoszfátot (GDF) helyettesítenek guanin-trifoszfáttal (GTP). Ezek ide tartoznak számos biogén amin, a lipid jelző molekulák (különösen az eikoszanoidok) és a különféle peptidek receptorai. Az enzimek (adenilát-cikláz, foszfolipáz C), valamint a kálium- és kalciummembrán-csatornák effektorokként funkcionálnak. A G-fehérjékhez kapcsolt receptorok nagy száma és fontos fiziológiai szerepe kiválóvá teszi őket. a gyógyszereim célkitűzései: Az orvosok által felírt összes gyógyszer (az antibiotikumok kivételével) körülbelül a fele hat a fenti receptorokra.
Egy sejt akár 20 receptort is hordozhat a felületén, amelyek mindegyike szelektíven kölcsönhatásba lép egy vagy több G-fehérjével (különböznek az α-alegységek különböző típusaiban). Az α-alegység képes kölcsönhatásba lépni egy vagy több effektorfehérjével, ami lehetővé teszi a különböző ligandumok receptorainak jeleinek egy G-fehérje segítségével történő koordinálását. Másrészt, egyetlen receptor képes az intracelluláris szignál átvitel számos mechanizmusának kiváltására, aktiválva többféle G-fehérjét, és ugyanazon a-alegységen keresztül hat a különböző effektorfehérjékre. A jelek divergenciájának és konvergenciájának ilyen összetett rendszere biztosítja a sejtfunkciók rugalmas szabályozását (Ross, 1992).
Intracelluláris receptorok
A szteroid- és pajzsmirigyhormonok, a kalcitriol és a retinoidok oldódó intracelluláris DNS-kötő fehérjék, amelyek bizonyos gének transzkripcióját szabályozzák (Mangelsdorf et al., 1994). Ezek a receptorok a ligand-érzékeny transzkripciós szabályozók szupercsaládjába tartoznak. A transzkripciós faktorok működését a foszforiláció, a sejtes fehérjékkel, a metabolitokkal és a sejt egyéb szabályozó komponenseivel való kölcsönhatás szabályozza.
Második közvetítő rendszerek
másodlagos közvetítő rendszerek is részt vesznek a külső jelek integrálásában. Bár sokkal több ismert receptor és fehérjejelző molekula van, mint a második mediátorok, az utóbbiak számos sejtjein vesznek részt a sejtjelek átvitelében. A leginkább tanulmányozott második közvetítők közé tartozik a cAMP, cGMP, Ca 2+, IF 3 (inozitol-trifoszfát), DAG (diacil-glicerin), NO. A heterogén vegyületek e csoportja folyamatosan növekszik. A második mediátorok közvetlenül (egymás anyagcseréjének megváltoztatásával) vagy közvetetten (ugyanazon intracelluláris célokra hatva) kölcsönhatásba lépnek. A második mediátorok funkcióját, valamint kialakulásának (vagy felszabadulásának), hasításának és a sejtből történő kiválasztódásának szabályozását célszerűen a cAMP példáján mérlegelni. Ezt a második mediátort az adenilát-citáz hatására szintetizálják, számos G-fehérjékkel konjugált receptor aktiválásakor. A G s fehérje aktiválja az adenilát ciklázt, a G i protein gátolja.
Legalább 10 szövet-specifikus adenilát-ciklotáz-izoform van, amelyek különböznek egymástól az aktivitás szabályozásának mechanizmusaiban.
Általános szabály, hogy a cAMP aktiválja a protein-kinázokat A (cAMP-függő protein-kinázok), a rokon fehérjék kis csoportját. Ezek a protein-kinázok nemcsak a végső intracelluláris célokat (enzimek, transzportfehérjék) foszforilálják, hanem más protein-kinázokat és más szabályozó fehérjéket is. Az utóbbiak tartalmazzák például a transzkripciós faktorokat. Ők felelősek a génátírás transzkripciójának cAMP által közvetített szabályozásáért, és késleltetett cellás választ adnak a szignálra. A protein-kinázok aktiválása mellett a cAMP közvetlenül a kationos membrán csatornákon is hat, amelyek fontos szerepet játszanak, különösen az idegsejtek működésében. Tehát a cAMP-ból származó jel biokémiai változások láncát okozza a célsejtben.
Kalcium. Egy másik jól tanulmányozott második mediátor az intracelluláris Ca 2+. A Ca 2+ -ionok különféle módon lépnek be a citoplazmába: a membráncsatornák mentén (G-proteinektől függő, feszültségfüggő, K + vagy Ca-Ca 2+ által szabályozott), valamint az endoplazmatikus retikulum speciális területein elhelyezkedő csatornákon keresztül, amelyek az IF 3 és a csontvázizomban a membrándepolarizáció eredményeként. A kalcium eltávolítása a citoszol plazmából kétféle módon történik: felszívódik az endoplazmatikus retikulumban vagy kiválasztódik a sejtből. A Ca 2+ sokkal több fehérjére továbbítja a jeleket, mint a cAMP - a sejtek metabolizmusában résztvevő enzimek, protein-kinázok, kalcium-kötő fehérjék. Ez utóbbi kölcsönhatásba lép más végső és közbenső effektorokkal.
Fogyasztói szabályozás
A receptorok nemcsak a fiziológiai és biokémiai funkciókat irányítják, hanem a szabályozás tárgyát képezik. Ezt a szabályozást a makromolekuláik szintézisének és bomlásának szintjén hajtják végre, kovalens kötések kialakulásával más molekulákkal, kölcsönhatásba lépve a szabályozó fehérjékkel és a receptor mozgásával. A konvertáló fehérjéket és az effektorfehérjéket szintén szabályozza. A szabályozó jelek származhatnak az intracelluláris transzmissziós útvonalaktól, amelyeket maga a receptor stimulálása (visszacsatolási mechanizmuson keresztül) aktiválhat, valamint más receptoroktól (közvetlenül vagy közvetve).
A gyógyszerreceptorok hosszú távú stimulálása általában csökkenti a reakciót - ugyanabban a koncentrációban a gyógyszer kevésbé kifejezett hatást vált ki. Ez a jelenség, amelyet deszenzibilizációnak, refraktoritásnak és függőségnek neveznek, fontos szerepet játszik a klinikai gyakorlatban: például az β-adrenerg agonisták elhúzódó alkalmazásával az AD betegek kezelésére ezekre a gyógyszerekre adott reakció súlyossága csökken.
A homológiai deszenzitizáció csak az stimulált receptorokra vonatkozik, és specifikus a ligandumra. Heterológ deszenzibilizációval csökken az egyéb ligandumokkal szembeni reakció súlyossága, amelyek receptorai ugyanazon intracelluláris jelátviteli útvonalon hatnak. Az első esetben a negatív visszacsatolást a receptorra gyakorolt \u200b\u200bhatás biztosítja (foszforiláció, proteolízis, csökkent szintézis), a második esetben a receptoron kívül más, az intracelluláris jelátvitelben részt vevő fehérjéket is befolyásolhat.
Éppen ellenkezőleg, ha a receptorokat nem stimulálják hosszú ideig, akkor fokozódik az agonistákkal szembeni érzékenységük (például β-adrenoblokkáló propronolollal történő hosszabb kezelés esetén a β-adrenerg receptorok érzékenysége a β-adrenostimulánsokkal szemben növekszik).
Zavarok a károsodott receptor funkciók miatt
A gyógyszeres érzékenység egyéni különbségein kívül vannak olyan betegségek, amelyeket az intracelluláris jelátvitel mechanizmusának bizonyos komponenseinek diszfunkciója okozza a receptorról az effektorba. A magasan specializálódott receptorok funkciójának elvesztésével a betegség fenotípusos megnyilvánulása korlátozott lehet (például a herék feminizációjával, mely genetikai hiányból vagy az androgénreceptorok szerkezeti hibáiból származik). Ha megsértik a sejtjelek átvitelén belüli egyetemesebb mechanizmust, akkor a betegség tünetei sokkal változatosabbak, mint például a myasthenia gravis és az inzulin-rezisztens diabetes mellitus bizonyos formái esetén, amelyeket az N-kolinerg receptorok és az inzulin receptorok autoimmun diszfunkciói okoznak. Bármely olyan komponens hibái, amelyek számos receptor szignálátvitelében részt vesznek, több endokrin rendellenességet eredményeznek. Példa erre a G fehérjehiány heterozigóta formája, amely minden sejtben aktiválja az adenilát-ciklázt (Spiegel és Weinstein, 1995). Ennek a proteinnek a homozigóta formája valószínűleg halált eredményez.
A receptorok szerkezetében vagy lokalizációjában fellépő zavarok gyengült vagy fokozott reakcióként jelentkezhetnek a gyógyszerre, valamint más nemkívánatos hatásokként.
A génreceptorokat kódoló mutációk képesek megváltoztatni a gyógyszer egyszeri felhasználására adott választ és a hosszú távú kezelés hatékonyságát. Például, a β-adrenerg receptorok olyan hibája, amely felelős a hörgők simaizmok ellazításáért és a légúti rezisztencia szabályozásáért, súlyosbítja ezen receptorok β-adrenoszimulánsokkal szembeni érzékenységének csökkenését az AD betegek hosszú távú kezelése során. Mivel a károsodott receptor működéséért felelős mutációkat azonosítják és a megfelelő géneket klónozzák, lehetséges módszerek kidolgozása az ilyen betegségek kezelésére.
Receptor osztályozás
Hagyományosan a gyógyszerreceptorokat azonosították és osztályozták az ezekre a receptorokra ható szelektív agonisták (stimulánsok) és antagonisták (blokkolók) hatásai és relatív aktivitása alapján. Például, az acetilkolin hatásait, amelyek reprodukálódnak, amikor kölcsönhatásba lépnek a muszkarin alkaloid kolinerg receptoraival, és amelyeket az atropin blokkol, muszkarin hatásoknak nevezzük, és azokat a hatásokat, amelyek a nikotin kolinerg receptorokkal való kölcsönhatás során megjelennek, nikotin hatásoknak nevezzük. A muszkarin és a nikotin hatásait közvetítő receptorokat M és kolinerg receptoroknak nevezzük. Noha egy ilyen besorolás általában nem tükrözi a drogok hatásmechanizmusát, kényelmes a hatásaik rendszerezésére. Valójában az az állítás, miszerint egy gyógyszer bizonyos típusú receptorokat stimulál, ugyanakkor meghatározza ennek a gyógyszernek és az ezen hatásokat fokozó vagy gyengítő hatóanyagok spektrumát. Az ilyen állítások érvényessége azonban megváltozhat a receptorok új típusainak és altípusainak azonosításával, a gyógyszerek kiegészítő hatásmechanizmusainak felismerésével vagy a korábban ismeretlen mellékhatásokkal.
Receptor altípusok
A rendkívül szelektív gyógyszerek egyre növekvő számának megjelenésével egyértelművé vált, hogy a korábban ismert receptorfajták sok altípusba vannak osztva. A molekuláris klónozási módszerek jelentős segítségévé váltak az új receptor altípusok tanulmányozásában, és a rekombináns receptorok előállítása megkönnyítette olyan gyógyszerek létrehozását, amelyek szelektíven hatnak ezekre a receptorokra. A receptorok különböző, de rokon altípusai gyakran (bár nem mindig) kölcsönhatásba lépnek különböző agonistákkal és antagonistákkal. Azok a receptorok, amelyekben nem szelektív agonistákat vagy antagonistákat nem azonosítottak, általában nem egyetlen altípusba tartoznak, hanem ugyanazon receptor izoformáihoz, és különálló altípusok különbözhetnek az intracelluláris jelátvitel mechanizmusában is. Az M1 és M3 kolinerg receptorok például a Gq fehérjén keresztül hatnak, amely aktiválja a foszfolipáz C-t, közvetetten Ca2+ felszabadulást okozva az intracelluláris raktárakból, és az M2 és M4 kolinerg receptorokat a G i fehérjén keresztül, amely gátolja az adenilát-ciklázt. Ugyanakkor a receptorok típusokba és altípusokba sorolását gyakran nem a hatásmechanizmus határozza meg, hanem egy véletlenszerű választás, vagy megalapozott ötletek alapján. Tehát az α 1 -, α 2 - és β-adrenerg receptorok különböznek a gyógyszerekre adott válaszban és a jelátvitelben (aktiválják a G i, G q és G s fehérjéket), bár az α és β-adrenerg receptorok különböző típusúak, és α 1 - és α 2 -adrenoreceptorok - azonos típusú különféle altípusokba. Az α 1 -adrenoreceptor izoformái α 1A, α 1B és α 1D biokémiai tulajdonságaikban kevéssé különböznek egymástól; ugyanez jellemző a β-adrenerg receptorok izoformáz altípusaira (β 1, β 2 és β 3).
A receptor altípusok közötti különbségeket nagyon szelektív gyógyszerek létrehozására használják, például olyan gyógyszerek, amelyeknek ugyanazon a szöveten eltérő hatása van, mivel a receptor altípusokhoz kötődnek, amelyek különböznek az intracelluláris jelátvitel mechanizmusában. Ezenkívül a gyógyszerek szelektíven célozhatnak meg bizonyos sejteket vagy szöveteket, amelyek expresszálják az altípus receptorait. Minél nagyobb a szerek szelektivitása (egy adott szövethez vagy egy bizonyos hatáshoz viszonyítva), annál kedvezőbb a gyógyszer előnyei és a nemkívánatos hatások aránya.
Molekuláris genetikai módszerekkel nemcsak a receptorok különböző izoformáit fedezték fel, hanem az új, korábban ismeretlen receptorokat kódoló géneket is. Ezek közül a receptorok közül sok már be van jelölve egy vagy másik ismert osztályba, és működését a megfelelő ligandumok felhasználásával megvizsgálták. Néhány receptoron azonban még nem találtak ligandumokat.
Ugyanazon receptor különböző izoformáinak felfedezése, amelyeket különböző gének kódolnak (különösen, ha az izoformák nem különböznek egymástól az intracelluláris jelátvitel mechanizmusában, és ugyanazon endogén ligandumokkal kölcsönhatásba lépnek), lehetővé teszi a különböző sejtekben lévő receptorok expressziójának független szabályozását, a test igényeinek megfelelően, különböző életkori időszakok.
Nem receptor által közvetített gyógyszerhatás
Nem minden gyógyszer hat a makromolekuláris struktúrákon - receptorokon keresztül. Egyes gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek olyan kismértékű molekulákkal vagy ionokkal, amelyek a testben általában vagy egy vagy másik kóros állapotban vannak. Tehát az antacidok semlegesítik a sósavat a gyomorban. A mesna (a vesék által gyorsan kiválasztódó és a szabad gyököket semlegesítő gyógyszer) bizonyos daganatellenes gyógyszerek aktív metabolitjaihoz kötődik, csökkentve a húgyúti mellékhatások súlyosságát. Számos biológiailag inaktív anyag (például mannit) adagolható olyan mennyiségben, hogy elegendő legyen a biológiai folyadékok ozmolaritásának növeléséhez, és ezáltal megváltoztassa az extracelluláris és intracelluláris folyadékok eloszlását. Ezeknek az anyagoknak köszönhetően fokozható a diurezis, növekszik a bcc, eliminálható az agyödéma. Ezen felül hashajtóként használják őket.
Egyes gyógyszerek integrálódhatnak a sejt alkotóelemeibe és megváltoztathatják funkciójukat az ezeket alkotó anyagokat tartalmazó szerkezeti hasonlóságok miatt. Például a purinek és a pirimidinek analógjait beépítik a nukleinsavakba, és antivirális és daganatellenes szerként használják őket.
AP Viktorov "Klinikai farmakológia"
