farmakodinamiku
Farmakodinamika je odjeljak opće farmakologije koji proučava značajke djelovanja lijekova na tijelo. Naime, farmakodinamika proučava:
mehanizmi djelovanja lijekova;
konačni farmakološki učinci;
ovisnost djelovanja lijekova o različitim uvjetima;
učinci lijekova nakon opetovane primjene;
kombinirano djelovanje lijekova;
nespojivost lijekova;
nuspojave ljekovite tvari.
Mehanizmi djelovanja lijekova su načini na koje tvari izazivaju farmakološke učinke. Glavni mehanizmi djelovanja lijekova uključuju:
Fizička.
Mehanizam izravne kemijske interakcije.
Membrana (fizikalno-kemijska).
Enzimski (biokemijski).
Receptora.
Izravna kemijska interakcija. Ovo je prilično rijedak mehanizam djelovanja lijekova, čija je suština da lijekovi izravno komuniciraju s molekulama ili ionima u tijelu. Takav mehanizam djelovanja ima, na primjer, unitiolni lijek koji pripada skupini protuotrova. U slučaju trovanja tiolnim otrovima, uključujući soli teških metala, unitiol ulazi u izravnu kemijsku reakciju s njima, što rezultira stvaranjem netoksičnih kompleksa koji se izlučuju mokraćom. Tako djeluju i antacidi koji ulaze u izravnu kemijsku interakciju s klorovodičnom kiselinom, smanjujući kiselost želučanog soka.
opneni (Fizičko-kemijska) mehanizam. Povezan je s učinkom lijekova na ionske struje (Na +, K +, Cl - i druge), koje određuju transmembranski električni potencijal. Prema ovom mehanizmu, anestetici, antiaritmički lijekovi, lokalni anestetici itd.
enzimski (Biochemistry) mehanizam. Taj mehanizam određuje se sposobnošću nekih lijekova da djeluju aktivirajuće ili inhibirajući na enzime. Arsenal lijekova s \u200b\u200btakvim mehanizmom djelovanja vrlo je širok. Na primjer, antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoamin oksidaze, blokatori protonske pumpe itd.
Mehanizam receptora. U ljudskom tijelu postoje vrlo specifične biološki aktivne tvari (medijatori) koji komuniciraju s receptorima i mijenjaju funkcije različitih organa ili tkiva tijela.
Receptori su makromolekularne strukture s selektivnom osjetljivošću na određene kemijske spojeve. Uz interakciju lijekova s \u200b\u200breceptorima, događaju se biokemijske i fiziološke promjene u tijelu, popraćene jednim ili drugim kliničkim učinkom.
Pozvani su posrednici i lijekovi koji aktiviraju receptore i uzrokuju biološki učinak agonisti, Ljekovite tvari koje se vežu na receptore, ali ne uzrokuju njihovu aktivaciju i biološki učinak, smanjuju ili uklanjaju učinke agonista, nazivaju se antagonisti, Dodijeli također agonisti antagonista - tvari koje djeluju različito na podtipove istih receptora: stimulišu neke podvrste receptora, a blokiraju druge. Na primjer, narkotički analgetik nalbufin stimulira receptore opioidne kappe (dakle smanjuje osjetljivost na bol) i blokira opioidne mu receptore (dakle, manje je opasan u smislu ovisnosti o lijekovima).
Sposobnost tvari da se vežu na receptore naziva se terminom "afinitet". U odnosu na iste receptore, afinitet različitih tvari može biti različit.
Razlikuju se sljedeće vrste receptora:
Recepti za membranu plazme:
tip kanala: kolinergički receptori N-tipa, H-holinergički receptori mišićnog tipa, GABA receptori;
g-proteinski receptori: α- i β-adrenergički receptori, M3-holinoreceptori;
receptori integrativnog tipa: NO receptor.
U citosolu.
Mitohondrijski.
Nuklearna.
Recepti za tip kanala
H n kolinergički receptor živčanog tipa (CNS, autonomne ganglije, sinokarotidna zona, hromafin tkivo nadbubrežne žlijezde). Nakon vezanja acetilkolina (AX) s H n-holinergičkim receptorima, Na + kanali se otvaraju i Na se žuri u stanicu noseći pozitivan naboj. Postinaptička membrana je depolarizirana. Postoji akcijski potencijal koji se pomiče duž membrane neurona, otvarajući električno ovisne Na + kanale. U postganglionskom vlaknu nastaje živčani impuls (Sl. 6).
Sl. 6. N n -holinergički receptor
H m kolinergički receptor mišića (stanične membrane mišićnih kostiju). Početni procesi su slični, ali otvaraju se električno ovisni Ca ++ kanali. Ioni Ca ++ ulaze u mišićna vlakna, Ca ++ se oslobađa iz sarkoplazmatskog retikuluma. Razina Ca ++ raste, što inducira kontrakciju mišića (Sl. 7).
Sl. 7. N m-holinergički receptor
GABA receptori. To su receptori za γ-aminobuternu kiselinu (GABA). GABA djeluje u interakciji s GABA receptorima, u strukturi kojih postoje kloridni kanali. Kao rezultat stimulacije receptora, kanali se otvaraju i klorni ioni (Cl -) slobodno ulaze u stanicu. Povećanje koncentracije klorovih iona unutar stanice dovodi do hiperpolarizacije membrane i smanjenja aktivnosti neurona. Teže je pobuđivati \u200b\u200btakvu stanicu (sl. 8).
Sl. 8. GABA receptor:
GABA-R - GABA receptor, BD-R - benzodiazepinski receptor, BR - barbituratni receptor
Receptori povezani sa G -protein
G-proteini, tj. Proteini koji se vežu za GTP (guanozin trifosfat koji se veže), lokalizirani su u staničnoj membrani i sastoje se od α-, β- i γ-podjedinica. Oni (G-proteini) reguliraju aktivnost određenih efektora (trenutni glasnici, sekundarni posrednici). Ti glasnici mogu biti enzma (adenilat ciklaza, fosfolipaza); kanali za kalij, kalcij, natrij; neki transportni proteini. Svaka stanica može imati mnogo G-proteina, a svaka od njih regulira aktivnost različitih glasnika, istovremeno mijenjajući funkciju stanice.
M 3 kolinergički receptor (membrane glatkih mišića (MMC) i stanice egzokrinih žlijezda). Acetilholin stimulira M3 -XR vezan na G protein. Aktivira se fosfolipaza-C (FLS), koja katalizira cijepanje PIDP (fosfatidilinozitol-difosfat) u ITP (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol). ITF koji ulazi u citoplazmu MMC oslobađa Ca ++ iz kavela .
Sl. 9. M3 -holinergički receptor
Ca ++ se veže na kalmodulin, aktivira miozin kinazu (MK), koja katalizira fosforilaciju lakih lanaca miozina, što dovodi do kontrakcije stanica (Sl. 9). Slično tome, impuls se prenosi u sinapsama sekretornih žlijezda.
Norepinefrin stimulira α 1 adrenoceptorPokretanjem sljedećeg lanca događaja:
Norepinefrin (HA) → α-adrenoreceptor → aktivacija α-podjedinice G s-proteina → aktivacija PLL → cijepanje FIDF-a → porast ITF koncentracije → porast koncentracije Ca 2+ u stanici → Ca 2+ veže se na kalmodulin → aktivira se miozin kinaza → laki lanci fosforilat → laki lanac miozin → miozin u interakciji s aktinom → razvija se smanjenje MMC-a (Sl. 10).
Sl. 10. α 1 -adrenoreceptor
1 receptor(sl. 11). Norepinefrin → aktivira 1 -AP → aktivacija α-podjedinice G-proteina → aktivacija AC → povećanje stvaranja cAMP iz ATP → porast koncentracije cAMP u kardiomiocitima → aktiviranje protein kinaza → fosforilacija proteina kalcijevog kanala → povećanje ulaska Ca 2+ kroz kanale i povećanje koncentracije Ca 2+ u stanici → porast sile kontrakcija srca.
Sl. 11. 1 receptor
2 receptor(sl. 12). ON → 2 -AR → aktivacija α-podjedinice G-proteina → aktivacija AC-a → povećana tvorba cAMP → stimulirana protein-kinaza → kinaza koja katalizira fosforilaciju miozin-kinaze se cijepa, a aktivnost ovog posljednjeg se gubi → fosforilacija miozina ne dolazi → MMC opuštanje.
Regulaciju oslobađanja HA iz živčanih završetaka provodi sam neurotransmiter nakon pobuđivanja presinaptičke membrane α2 -AP. Emisija HA smanjuje se.
Sl. 12. 2 receptora
Receptori integriranog tipa
To su receptori koji su proteini koji prodiru u membranu. U ovom slučaju vanjski dio proteina ima ulogu receptora, dok unutarnji dio igra katalitičku ulogu (Sl. 13).
Sl. 13. Receptor integriranog tipa
Citosolni receptori
U fiziološkim uvjetima, takvi receptori služe za vezanje steroidnih hormona (spolni hormoni, glukokortikoidi). Te tvari ulaze u stanicu i vežu se tamo na citosolne receptore. Ovaj kompleks prodire u jezgru i tamo mijenja rad genoma. Kao rezultat toga, mijenja se sinteza proteina u stanici (Sl. 14).
Sl. 14. Citosolni receptor
Mitohondrijski receptori
U mitohondrijama postoje i receptori s kojima ljekovite tvari djeluju, poput trijodtironin hidroklorida, koji su analogi prirodnog hormona T3. Kao rezultat ove interakcije, sinteza ATP se povećava.
Nuklearni receptori
T3 prodire u jezgru i tamo djeluje s receptorima ove vrste. Kao rezultat toga, rad genoma se mijenja i sintetiziraju se novi proteini.
Konačni farmakološki učinci (prema Vershinin)
Unatoč obilju lijekova, promjene koje uzrokuju u tijelu su iste vrste (Sl. 15). Učinak bilo kojeg lijeka na organe može se smanjiti na pet glavnih farmakoloških učinaka (prema N. V. Vershinin):
smirenje - reduciranje na normalno stanje organskih organa (upotreba sedativa).
ugnjetavanje - pad ispod norme funkcije tijela (upotreba lijekova za anesteziju)
paraliza - prestanak smanjene funkcije organa (respiratorna depresija u slučaju predoziranja opojnih analgetika).
Toniranje - jačanje smanjene funkcije na normalno (uporaba β -adrenomimetika).
uzbuđenost - Povećanje funkcije organa iznad norme (uporaba diuretika u slučaju trovanja, ekspektorantni lijekovi).
Sl. 15. Konačni farmakološki učinci
Vrste djelovanja lijekova
Glavna stvar je sekundarna.
Reverzibilni, nepovratni.
U rijetkim slučajevima terapeutski cilj zahtijeva ireverzibilan isključujući strukturu iz svoje funkcije. To se odnosi, na primjer, na većinu antimikrobnih, antitumorskih sredstava koja su sposobna formirati snažne (kovalentne) veze s elementima DNK spiralnih stanica ("umrežavanje") ili bakterijskim enzimima, uslijed čega stanice gube sposobnost reprodukcije.
Izravno, neizravno (neizravno).
Poseban je slučaj neizravne akcije refleks akcija. Na primjer, vazodilatacija i poboljšanje trofičnog tkiva kao posljedica iritacije krajeva osjetnih živaca kože.
Selektivno, neselektivno.
Lokalni, resorptivni.
resorptivnim (sistemsko) djelovanje razvija se nakon apsorpcije lijeka u krv. Velika većina lijekova ima ovaj učinak.
Čimbenici koji utječu na farmakokinetiku
i farmakodinamika
I. Vanjski faktori
okolina:
sezona (ljeti nakon uzimanja tetraciklina moguće je sunčanje (lijek povećava osjetljivost kože na ultraljubičastu svjetlost));
temperatura okoline (po vrućem vremenu očituje se snažniji učinak lijekova koji smanjuju središnji živčani sustav);
parcijalni tlak O2 (uzrokovan epinefrinom (adrenalinska) tahikardija bolje se podnosi pri visokom parcijalnom tlaku O2).
Svojstva lijekova:
topljivost (topljivi Ba2CO3 je toksičan, a netopljivi Ba2S04 nije toksičan);
radikali (supstitucija CH3 - skupine na atomu dušika u molekuli morfija s -CH2-CH \u003d CH2 - skupinom (nalokson) dovodi do pojave svojstava antagonističkih za morfin u tvari);
izomerizam (levorotatorni izomer propranolola (anaprilin) \u200b\u200bje 40-60 puta jači od dekstrorotatornog);
polarnost (polarne molekule su obično slabo topljive u lipidnim membranama, stoga se slabo apsorbiraju i slabo prodiru kroz stanične membrane).
Unos lijekova u organizam:
oblik doziranja (lijek u tekući oblik ima veću bioraspoloživost, učinak počinje brže i izraženiji je);
put primjene (s intravenska primjena Lijek djeluje brže i jače nego kad se uzima oralno, trajanje njegovog djelovanja je kraće);
doza (s povećanjem doze (do određene granice) povećava se snaga djelovanja lijekova);
kombinacija lijekova (moguće slabljenje, zbrajanje, pojačavanje učinaka kombiniranih lijekova, a ponekad jačanje nekih i slabljenje drugih učinaka lijekova);
trajanje primjene (s produljena upotreba barbiturati se njihov učinak smanjuje, jer se ubrzava njihov metabolizam u jetri).
II. Unutarnji čimbenici
Biološki objekt:
svojstva vrsta (zečevi lako podnose smrtonosne doze atropina za ljude);
etničke značajke (kod ljudi mongolske rase manjak alkohol-dehidrogenaze češći je i, kao rezultat toga, njihova osjetljivost na etanol je veća nego kod Europljana);
dob (kod novorođenčadi i male djece sposobnost jetre da metabolizira lijekove je mala, bubrezi ne funkcioniraju u potpunosti, a sadržaj tekućine u tijelu je veći nego kod odraslih; u starijih ljudi metabolizam lijekova se smanjuje, a funkcija bubrega opada s godinama);
spol (uklanjanje mnogih lijekova kod muškaraca je brže nego kod žena, jer se vjeruje da muški spolni hormoni aktiviraju jetrene enzime);
genotip (kod osoba s oštećenom (neaktivnom) pseudoholinesinesom, zaustavljanje disanja nakon primjene mišićno relaksirajućih suksametonija (ditilin) \u200b\u200bne traje 2-3 minute, kao kod većine bolesnika, već 2-3 sata ili više zbog oštrog smanjenja brzine uništenja suksamethonija (idiosinkrazija) );
fenotip (kod pretilih ljudi, lipofilni lijekovi (fenobarbital itd.) kumuliraju se u većoj mjeri nego u tankih).
Fiziologija tijela:
prehrana (hrana može imati značajan utjecaj na farmakokinetiku lijeka, najčešće usporava i smanjuje apsorpciju lijekova);
trudnoća (mnogi lijekovi koji prelaze placentarnu barijeru mogu utjecati na razvoj fetusa);
dojenje (antibiotici koje koristi majka i dijete primaju mlijeko, što može, na primjer, uzrokovati disbiozu);
stres (uzbuđeni ljudi su najosjetljiviji na tvari stimulirajućeg učinka);
cirkadijanski ritmovi (sulfonamidi se sporije izlučuju bubrezima noću kada pH urina opada).
Patološka stanja:
bolesti (u bolesnika s cirozom jetre, lijekovi kao što su barbiturati i klorpromazin mogu izazvati neuobičajeno dug učinak);
alkoholizam (etilni alkohol pojačava učinak na anksiolitike središnjeg živčanog sustava, antikonvulzive i antidepresive);
pušenje (biotransformacija mnogih lijekova u tijelu pušača je brža (smanjena učinkovitost kombiniranih oralnih kontraceptiva kod žena pušača)).
Doza je količina lijekova unesenih u tijelo i uzrokuje ih farmakološki učinak.
Obično se doze izražavaju u jedinicama mase, volumena (u gramima, mililitrima). U jedinicama djelovanja (ED) doziraju se određeni lijekovi biološkog podrijetla s isprekidanim djelovanjem (hormoni, antibiotici, heparin, itd.).
Klasifikacija doze
Do trenutka primjene:
jedan;
dnevnica;
tečaj.
Na silu:
medicinski ili terapeutski (minimalan, srednji, viši);
otrovno (minimalno, srednje, smrtonosno).
Doza zasićenja je doza kojom je moguće stvoriti potrebne koncentracije lijekova u tkivima (na primjer, u liječenju srčanih glikozida).
Doza održavanja - doza kojom možete održavati koncentraciju lijekova u plazmi i tkivu, nadoknađujući gubitak lijeka tijekom eliminacije (na primjer, digitalizacijom).
Šokna doza je doza koja vam omogućuje da stvorite optimalnu koncentraciju lijeka koja je potrebna za njegovu konkurenciju s određenim endogenim supstratom (na primjer, udarna doza sulfanilamida potrebna za natjecanje s para-aminobenzojevom kiselinom (PABA) za mjesto u strukturi molekule folne kiseline u fazi njegove sinteze). , lijekovi se propisuju u srednjim terapijskim dozama, koji kod većine bolesnika imaju optimalan terapeutski učinak bez toksičnih učinaka. Uobičajeno, takva doza je 1/2 ili 1/3 maksimalne terapijske.
Naziva se raspon doza između minimalne terapijske i minimalne toksičnosti širina terapijskog učinka(SHTD) . Što je veća širina terapijskog djelovanja, sigurniji su lijekovi (Sl. 16).
SHTD
Sl. 16. Širina terapijskog djelovanja
1 - minimalna terapijska doza, 2 - prosječna terapijska doza,
3 - maksimalna terapijska doza, 4 - minimalna toksična doza
Terapijski indeks (TI) je odnos toksične doze prema prosječnoj terapijskoj dozi, određen formulom:
gdje je TD 50 doza koja uzrokuje trovanje kod 50% pacijenata;
ED 50 - prosječna terapijska doza, tj. Doza koja izaziva terapeutski učinak u 50% bolesnika.
Što je više TI-a, sigurniji su lijekovi. Da bi lijek bio siguran, TI bi trebao biti veći od 3.
U djece i starijih osoba doziranje lijekova ima svoje karakteristike, što je povezano s fiziološkim razlikama ovih skupina.
Značajke djetetovog tijela:
neuspjeh metabolizirajuće funkcije jetre (stoga su lijekovi toksičniji);
koža i sluznica obilno vaskulariziraju (zbog toga se lijekovi apsorbiraju bolje nego kod odraslih);
BBB je propusniji (to stvara relativno veliku koncentraciju lijekova u mozgu);
visok sadržaj vode u tkivima;
manje masno tkivo
Lijekovi se u manjoj mjeri vežu na proteine \u200b\u200bplazme (to može dovesti do toksičnih reakcija, jer se povećava slobodna (aktivna) frakcija);
izlučna funkcija bubrega je smanjena (to dovodi do dužeg djelovanja lijekova).
S obzirom na prisutnost dovoljno značajnih razlika u farmakodinamici i farmakokinetikama lijekova u djece i odraslih, jednostavno smanjivanje doze odraslih proporcionalno dobi nije prihvatljivo kod izračuna doze lijeka za dijete, može dovesti do nepredvidivih posljedica.
Doza za djecu izračunava se na 1 kilogram tjelesne težine, po godini života, po površini tijela. Na primjer:
Doza djeteta \u003d Doza za odrasle × težina djeteta / 70 kg
Fiziološke karakteristike senilnih ljudi:
kršenje metabolizma lijekova u jetri kao rezultat atrofičnih i distrofičnih promjena;
nizak sadržaj vode u tijelu i veći sadržaj masnog tkiva;
smanjenje proteina u plazmi (to dovodi do povećanja slobodne frakcije lijekova);
progresivno smanjenje bubrežne ekskretorne funkcije;
Središnji živčani i kardiovaskularni sustav osjetljiviji su na djelovanje lijekova.
Nuspojave (nepoželjni) učinci lijekova
Neželjeni efekti znače bilo kakve reakcije na lijekove štetne za tijelo koje nastaju kada se koriste za liječenje, dijagnosticiranje ili sprječavanje bolesti. Nuspojave se javljaju od 1 do 30% slučajeva upotrebe lijekova u kliničkoj praksi. Postoje lijekovi, čija upotreba vrlo često izaziva nepoželjne reakcije. Oni uključuju antibiotike, glukokortikoide, nesteroidne protuupalne lijekove, antiepileptike, antitumorske i druge lijekove. Neželjeni učinci lijekova mogu se podijeliti u nekoliko skupina.
Neželjeni efekti povezani s terapijskom koncentracijom lijekova u krvi:
alergijske reakcije;
pseudo-alergijske reakcije;
genetski određene reakcije (idiosinkrazija);
sindrom mentalne i tjelesne ovisnosti.
Pseudoalergijske reakcije (anafilaktoidni) karakterizira izravan učinak lijeka na mastociti, bez sinteze IgE. Za razliku od alergijske reakcije, ovise o dozi. Pacijent u pravilu nema opterećenu alergijsku povijest. Pseudoalergijske reakcije mogu uzrokovati ampicilin, radioaktivne tvari koje sadrže jod, lokalni anestetici, itd.
idiosinkrazija - genetski određena netolerancija na lijekove. Genetske reakcije se ne mogu predvidjeti. Povezani su s nasljednim oštećenjima enzimskih sustava ili s nasljednim metaboličkim bolestima.
Primjerice, manjak pseudokolinesteraze popraćen je suzbijanjem razaranja ditilina (što dovodi do produljenog opuštanja mišića). Manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze popraćen je smanjenjem aktivnosti niza reducirajućih enzima (glutation-reduktaza itd.). Ulazak oksidirajućih lijekova (sulfonamida, nitrofurana, antimalarijskih lijekova - kinina, chingamina, primakvina itd.) U organizam dovodi do stvaranja hemolize crvenih krvnih stanica i stvaranja methemoglobina. Nasljedna abnormalnost sarkoplazmatskog retikuluma popraćena je oslabljenom fiksacijom kalcija na aktomiozin i općim kiselinsko-baznim stanjem kada se koriste halotan, barbiturati i drugi lijekovi, koji se uglavnom koriste u praksi anestezije. Javlja se maligna hipertermija, što može dovesti do smrti pacijenta.
Mentalna i fizička ovisnost (Ovisnost). Droga je uzrokovana drogama kao što su opijum i njegovi alkaloidi (morfij, kodein, heroin), promedol, kokain, amfetamin, etanol, neki barbiturati, itd.
Euforija je osnovni uzrok nekontrolirane uporabe ili razvoja lijekova mentalna ovisnost. Euforiju karakterizira nestajanje ili prigušenost neugodnih emocija, osjećaja straha, tjeskobe. Želja za ponovnim iskustvom euforije uzrok je psihičke ovisnosti.
Fizička ovisnost povezan s pojavom sindroma povlačenja (sindrom povlačenja ili deprivacije): zimica, hipertermija, oštra kolebanja krvnog tlaka, bolovi u mišićima i zglobovima, povraćanje, tjeskoba, neprijateljstvo, nesanica. Štoviše, broj i intenzitet simptoma povezani su sa stupnjem fizičke ovisnosti.
Možda je mehanizam za razvoj fizičke ovisnosti posljedica činjenice da opojni analgetici, aktivirajući opijatne receptore po principu povratne sprege, inhibiraju oslobađanje endogenih opijatnih peptida, postupno zamjenjujući njihovu aktivnost. Kao rezultat ukidanja analgetika dolazi do neuspjeha i ranije primijenjenog analgetika i endogenog peptida. Razvija se sindrom otkazivanja.
Neželjeni učinci povezani s toksičnom koncentracijom lijekova u krvi (uglavnom karakteristični za lijekove uske širine terapijskog učinka):
nefrotoksičnost (aminoglikozidi);
ototoksičnost (produljena primjena aminoglikozida može dovesti do gubitka sluha, do razvoja nepovratne gluhoće);
hematotoksičnost (antibiotik levomicetin ima depresivni učinak na hematopoetski sustav);
neurotoksičnost (antimikrobni lijek iz skupine fluorokinolona lomefloksacin uzrokuje nesanicu, glavobolju);
gastrotoksičnost (salicilati uz dugotrajnu upotrebu mogu dovesti do peptičke ulkusne bolesti);
hepatotoksičnost (antibiotici-linkozamidi uzrokuju žuticu s povećanjem razine u jetri transaminaza u plazmi, što ukazuje na oštećenje jetrenog tkiva);
kardiotoksičnost (antitumorski antibiotici).
Neželjeni efekti koji ne ovise o koncentraciji lijekova u krvi:
gušavost;
superinfekcije;
nedostatak vitamina;
imunodeficijencije.
Prekrivajući infekcija razvija se primjenom visoko aktivnih antibiotika i drugih antimikrobnih sredstava. Njegova pojava nastaje zbog činjenice da antibiotici suzbijaju osjetljivu na njih mikrofloru, a mikroflora rezistentna na antibiotike (apatogene ili uvjetno patogene) počinje se intenzivno razmnožavati i pod određenim uvjetima može uzrokovati novu bolest - superinfekciju.
Negativni učinak lijekova na embrij i fetus
Poseban značaj u modernim uvjetima predstavlja problem učinka lijekova u terapijskim i toksičnim koncentracijama na ljudski plod. Propisivanje lijekova trudnicama zahtijeva veliku brigu, jer lijekovi mogu prodrijeti kroz placentarnu barijeru, pojaviti se u krvi fetusa i imati negativne učinke na njega.
Takvi utjecaji uključuju:
Embriotoksični učinak.
Teratogeni učinak.
Fetotoksični učinak.
Teratogeni učinak nastaje uglavnom kao posljedica uzimanja lijekova od 3. do 10. tjedna trudnoće (I tromjesečje). U tom razdoblju dolazi do histo- i organogeneze. Teratogeni učinak je kršenje diferencijacije fetalnog tkiva, zbog čega se može roditi dijete s malformacijama ekstremiteta, glave i unutarnjih organa. Ovisno o karakteristikama oštećenja, dijete može biti neživo i umrijeti ubrzo nakon rođenja ili može ostati onemogućeno cijeli život.
Primjer teratogenih učinaka je nerazvijenost ekstremiteta (focomelia) zbog upotrebe talidomida. Primjena androgena tijekom trudnoće dovodi do maskulinizacije ženskog fetusa. Upotreba velikih doza tetraciklina praćena je nakupljanjem lijeka u kostima fetusa i kršenjem njihovog razvoja.
Fetotoksični učinak - To je rezultat reakcije zrelog ili već zrelog ploda na lijekove, što može uzrokovati promjenu vitalnih funkcija. Na primjer, indometacin i neki drugi NSAID uzrokuju zatvaranje ili suženje arteriosusa duktusa. Aminoglikozidni antibiotici uzrokuju ototoksičnost. Antikoagulansi mogu izazvati krvarenje u novorođenčadi. Upotreba antitiroidnih lijekova popraćena je razvojem guša. Te toksične reakcije mogu uzrokovati ozbiljnu patologiju fetusa i novorođenčadi i povećati perinatalnu smrtnost kod djece.
Pojave koje se razvijaju kod opetovanog unošenja lijekova
U kliničkim uvjetima nema mnogo slučajeva kada se lijekovi koriste jednom. To se susreće kod prikazivanja hitna pomoć, Najčešće se lijekovi ponovo propisuju. U ovom slučaju mogu se promatrati sljedeće vrste reakcija.
kumulacija je nakupljanje tvari u tijelu ( kumulacija materijala) ili njegovi učinci ( funkcionalna kumulacija). vjerojatnost opipljiv kumulacija je veća, sporije se lijek inaktivira u tijelu i što se jače veže na biosubstrat u tkivima. Kumulacija je uvijek opasna zbog brzog porasta broja i ozbiljnosti različitih komplikacija i toksičnih reakcija. Barbiturati, srčani glikozidi itd. Najviše su skloni kumulaciji. Funkcionalnom kumulacijom porast terapeutskog učinka, koji postaje intoksikacija, nadilazi fizičko nakupljanje lijeka s vremenom (možda i nije). Dakle, s alkoholizmom, povećane promjene u funkciji središnjeg živčanog sustava mogu dovesti do razvoja delirium tremens. U ovom se slučaju tvar (etilni alkohol) brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. Sažeto je samo njegovo neurotropno djelovanje.
tolerancija (ovisnost) - ovo je postupno slabljenje (do potpunog gubitka) terapijsko djelovanje lijek s produljenom uporabom. Tolerancija može imati različite uzroke i obično se razvija paralelno sa svim predstavnicima ove farmakološke skupine. To može biti posljedica sljedećih reakcija:
povećanje ili smanjenje broja receptora;
poboljšavanje funkcioniranja homeostatskih regulatornih mehanizama koji nadoknađuju pomak uzrokovan lijekom (na primjer, porast vazodilatatora krvnih žila koji snižava krvni tlak kod bolesnika s hipertenzijom kao posljedica zadržavanja tekućine, povećanog rada srca, uključivanja drugih mehanizama za povećanje vaskularnog tonusa);
ubrzana inaktivacija lijeka kao rezultat indukcije njega ili drugog kemijskog faktora mikrosomalnih enzima.
Pokušaji prevladavanja ovisnosti jednostavnim povećanjem doze istog lijeka su neučinkoviti i prepun je razvoja komplikacija liječenja lijekovima.
tahifilaksija - opcija brze tolerancije, kada se ovisnost brzo pojavi, u roku od nekoliko sati ili dana. Na primjer, tolerancija na efedrin razvija se već pri drugoj primjeni lijeka.
Sindrom povlačenja nastaje kada se lijek naglo prekine u sljedećim slučajevima:
nakon prestanka uobičajene patogenetske farmakoterapije (na primjer, pogoršanje IHD - nitrata, β-blokatora);
s ukidanjem lijekova koji mogu izazvati simptome povlačenja (opojni analgetici, sredstva za smirenje, psihostimulansi);
nakon završetka terapije, lijekovi čiji se analozi proizvode u tijelu (glukokortikoidi, hormoni štitnjače); uzimanje ovih lijekova može inhibirati proizvodnju endogenih hormona, što je popraćeno ovisnošću o lijekovima.
Ricochetov sindrom (pojava odvikavanja) - vrsta je sindroma povlačenja. Suština fenomena je dezinhibicija regulatornog postupka ili zasebna reakcija, prethodno potisnuta lijekom. Kao rezultat toga, postoji vrsta superkompenzacije procesa s oštrim pogoršanjem bolesti u usporedbi s razinom prije liječenja.
Najbolji način prevencije je i postupno povlačenje lijeka.
Ovisnost o drogama (vidi temu " Nuspojave ljekovite tvari ").
Interakcije s lijekovima
Istodobna primjena nekoliko lijekovi koristi kada postoji više problema istovremeno. Međutim, u liječenju jedne bolesti često se propisuje nekoliko lijekova koji povećavaju terapeutski učinak i (ili) smanjuju nuspojave.
Na primjer, za povećanje analgetskog učinka fentanila kombinira se s droperidolom.
Da bi se smanjila hipokalemija uzrokovana hidroklorotiazidom, propisan je panangin (sadrži kalijev asparaginat).
Da bi se povećao terapeutski učinak i smanjili nuspojave, levodopa se kombinira s karbidopom.
Naziva se vrsta terapije, kada se velik broj lijekova znanstveno nerazumno koristi za liječenje bolesti polipragmaziju.
Ako jedan lijek uđe u tijelo, onda o njegovoj sudbini (farmakokinetika) i njegovim učincima (farmakodinamika) možemo zaključiti u oko 90-95% slučajeva; ako dva lijeka - samo u 50% slučajeva, a ako više od tri lijeka uđu u tijelo - do 10%. Ovome valja dodati da se rizik od nuspojava kombiniranom uporabom lijekova također povećava: za 5% ako se koristi do 5 lijekova, za 20% - do 8 lijekova i za 40% - do 15 lijekova.
Interakcija lijekova može biti nepoželjna, štetna. Moguće slabljenje terapijskih svojstava lijekova, povećanje njihovih nuspojava ili pojava toksičnih učinaka. U takvim slučajevima razgovaraju nespojivost lijekova.
Na primjer, penicilini imaju baktericidni učinak na rastuće mikroorganizme, a tetraciklini narušavaju sintezu proteina i inhibiraju rast bakterija. U tom smislu, tetraciklini slabe učinak penicilina.
Interakcije s lijekovima mogu biti:
Farmaceutska.
Farmakološka.
Na primjer, nemoguće je kombinirati otopine aminofilina s otopinama pipolfen-a ili askorbinske kiseline u istoj štrcaljki, jer u kiselom mediju aktivni princip aminofilina - teufilina - taloži.
farmakološki interakcija je podijeljena na:
farmakokinetičkih;
farmako.
Farmakokinetička interakcija lijekova može se pojaviti na različitim razinama:
Usisna.
učinak lijekova na pH u gastrointestinalnom traktu - primjena antacida dovodi do povećanja pH u želucu, što rezultira smanjenjem apsorpcije lijekova slabe kiseline, a samim tim i djelovanja tih tvari.
učinak lijekova na gastrointestinalnu pokretljivost - M-antikolinergički lijekovi i opojni analgetici usporavaju pokretljivost gastrointestinalnog trakta, što uzrokuje duži kontakt lijeka sa sluznicom i može dovesti do iritacije (na primjer, kada koristite aspirin).
Distribucija.
Metabolizam.
Izlučivanje.
Farmakodinamička interakcija - ovo je interakcija lijekova, kada jedan od njih mijenja proces stvaranja i provođenje farmakološkog učinka drugog. Farmakodinamička interakcija može se dogoditi na dva načina:
Sinergizam.
Antagonizam.
sažeto - jednostavan dodavanje učinaka dvaju ili više lijekova (na primjer, istodobna primjena dva diuretika etakrilne kiseline i furosemida dovodi do zbroja njihovog diuretičkog djelovanja), ova vrsta interakcije izražena je formulom 1 + 1 \u003d 2;
potencirana - vrsta interakcije u kojoj je farmakološki učinak kombinacije lijekova veći od matematičkog zbroja farmakoloških učinaka svakog od posebno propisanih lijekova (na primjer, antipsihotičkim antipsihoticima droperidol značajno pojačava analgetski učinak uzrokovan opioidnim analgetičkim fentanilom); ova vrsta interakcije lijekova izražena je formulom 1 + 1 \u003d 3.
antagonizam - ovo je suprotan učinak lijekova koji se istovremeno koriste, kada je njihov ukupni farmakološki učinak na tijelo manji od zbroja učinaka pojedinih lijekova. Sljedeće vrste antagonizma su:
fizička, utemeljena na fizičkoj interakciji tvari (na primjer, aktivni ugljen adsorbira toksine);
kemijska, koja se temelji na kemijskoj interakciji lijekova (na primjer, s povećanom kiselošću, neutralizacijom klorovodične kiseline u želucu s antacidnim lijekovima);
natjecateljski antagonizam primjećuje se kad su tvari slične strukture i natječu se za isti receptor (na primjer, blokator M-kolina atropin i M-holinomimetski pilokarpin natječu se za vezanje na M-holinergičke receptore);
opaža se nekonkurentski antagonizam s suprotnim učincima tvari pri djelovanju na različite receptore; nekonkurentski antagonizam može biti funkcionalnakada tvari djeluju na različite receptore istog organa (na primjer, pobudni učinak adrenalina i inhibitorni učinak acetilkolina na rad srca) i fiziološkikada tvari djeluju na različite receptore različitih organa (na primjer, aldosteron povećava krvni tlak djelujući na bubrege, a klonidin snižava krvni tlak djelujući na središnji živčani sustav).
Farmakologija, njeni odjeljci, zadaće i mjesto među medicinskim, biološkim i specijaliziranim disciplinama. Postignuća domaće farmakologije.
farmakologija - biomedicinska znanost o ljekovitim tvarima i njihovom učinku na tijelo; u širem smislu, znanost o fiziološki aktivnim tvarima općenito i njihovom utjecaju na biološki sustav.
Odjeljci: Opći i privatni. Općenito: 1) principi proizvodnje lijekova, njihov sastav i svojstva 2) metabolizam - farmakokinetika i farmakodinamika, 3) toksikologija, 4) farmakogenetika 5) farmakogenomija.
Definicija i struktura recepta. Obrasci na recept Opća pravila propisivanja. Značajke propisivanja toksičnih, opojnih, moćnih lijekova.
recept- Ovo je apel liječnika ljekarniku glede puštanja lijekova na pacijenta, ukazuje na oblik doziranja, dozu i način uporabe. To je medicinski, pravni i novčani dokument u slučaju besplatnog ili preferencijalnog izdavanja lijekova. dozaizraženo u jedinicama mase ili volumena decimalnog sustava i označeno je arapskim brojevima. Broj cijelih grama odvojen je zarezom (1,0). Češće se koriste: 0,1 - jedan decigram; 0,01 - jedan centigram; 1.001 jedan miligram. Kapi koje čine lijek označene su rimskim brojem, ispred kojeg je napisano gtts, Biološke jedinice djelovanja u receptu tako pokazuju 500 000 jedinica. Tekuće tvari u receptima su naznačeni u ml (0,1 ml). Recept je ovjeren potpisom i osobnim pečatom. Recept mora navesti: pacijentovu dob, datum propisivanja, prezime i inicijale pacijenta; prezime i inicijali liječnika, redoslijed plaćanja lijeka. Nadalje, preferencijalni recepti ispisuju se na posebnim obrascima koji imaju pečat i pečat. Na posebnim oblicima drugog uzorka propisuju se i lijekovi s popisa opojnih tvari, tablete za spavanje, anoreksigeni lijekovi. Štoviše, liječnik propisuje recept, stavlja svoj potpis i ovjerava ga osobnim pečatom. Osim toga, potpisuje ga glavni liječnik ili njegov zamjenik, na receptu je okrugla pečatica i medicinski pečat
ustanove. Isti postupak propisivanja definiran je i za anaboličke steroide, kao i za fenobarbital, ciklodol, efedrin hidroklorid, klonidin ( kapi za oči, ampule), masti sunorefa. Na ostalim oblicima recepta propisuju se antipsihotici, sredstva za smirenje, antidepresivi, lijekovi koji sadrže etilni alkohol i dr. Za ambulantne bolesnike zabranjeno je propisivanje etera za anesteziju, kloretil, fentanil, sombrevin, ketamin. Recept započinje s riječju recept (Rp, - u skraćenom obliku), što znači "uzeti", tada su navedena imena i količine ispisanih
ljekovite tvari u genitivu. Prvo se zove primarna, a zatim pomoćna. Zatim je naveden potreban oblik doziranja. Na primjer Misce ut fiat pulvis(M. f. pulvis) - "miješati da se napravi prah." Za dozirano napišite: " Da priče doze numero10 "-" izdajte takve doze s brojem 10 ". Na kraju recepta nakon riječi Signa(S) - "odrediti" na ruskom (ili nacionalnom) jeziku naznačuju način uporabe lijeka.
Opća farmakologija, njeni odjeljci. primjeri zajednički mehanizmi učinci lijekova. Pojam medicine i otrova.
1) principi proizvodnje lijekova, njihov sastav i svojstva 2) metabolizam - farmakokinetika (doktrina apsorpcije, raspodjele i biotransformacije istih u tijelu) i farmakodinamika (doktrina djelovanja lijekova na tijelo) 3) toksikologija, 4) farmakogenetika (medicinski dio genetike i farmakologije, proučavajući prirodu reakcija tijela na lijekovi ovisno o nasljednim faktorima). 5) farmakogenomija (grana farmaceutskih proizvoda i farmakologije koja proučava učinak genetske varijacije svake osobe na njegov odgovor na lijek)
Kada koristi lijekove u tijelu, potonji mogu djelovati na specifične receptore, enzime, stanične membrane ili izravno komunicirati s staničnim tvarima. Učinak na specifične receptore temelji se prvenstveno na činjenici da su makromolekularne strukture selektivno osjetljive na određene kemijske spojeve. Interakcija kemikalija i receptora popraćena je fiziološkim, biokemijskim promjenama u tijelu, koje u konačnici određuju klinički učinak. Lijekovi - farmakološka sredstva (tvari ili mješavine tvari) koja su prošla klinička ispitivanja i odobrena su za uporabu za prevenciju, dijagnostiku i liječenje bolesti od strane ovlaštenog tijela zemlje na propisani način, dobivena iz krvi, krvne plazme, kao i organa, tkiva ljudi ili životinja, biljke, minerali, sintezom ili upotrebom biotehnologije. Stoga lijekovi uključuju tvari biljnog, životinjskog ili sintetskog podrijetla koje imaju farmakološko djelovanje i namijenjene su proizvodnji i proizvodnji oblici doziranja. otrov - tvar koja u dozama, čak i malim u odnosu na tjelesnu težinu, dovodi do poremećaja u tijelu: trovanja, intoksikacija, bolesti i patoloških stanja.
farmakodinamiku
Proučava mehanizam djelovanja lijekova, kao i njihove biokemijske i fiziološke učinke. Njeni zadaci uključuju opis kemijskih i fizikalnih interakcija lijeka i ciljne stanice, kao i puni spektar i ozbiljnost njegovih farmakoloških učinaka. Poznavanje farmakodinamičkih obrazaca omogućuje vam odabir pravih lijekova. Farmakodinamičke studije pružaju dublje razumijevanje regulacije biokemijskih i fizioloških procesa u tijelu (Katzung B.G., 1998; Lawrence D.R. i sur., 2002).
Djelovanje većine lijekova posreduje njihovim vezanjem na makromolekule u tijelu. Promjena funkcionalnog stanja ovih makromolekula pokreće niz biokemijskih i fizioloških reakcija koje se pretvaraju u farmakološki učinak. Makromolekule s kojima kemikalije djeluju nazivaju se receptori. Prema tome, sve funkcionalno aktivne makromolekule mogu poslužiti kao receptori za lijekove. Iz ove izjave proizlazi nekoliko važnih posljedica. Prvo, uz pomoć lijekova, možete promijeniti brzinu bilo kojeg fiziološkog procesa u tijelu. Drugo, lijekovi mijenjaju samo prirodne fiziološke funkcije stanice, ne dajući joj nova svojstva.
receptori
Većina receptora su proteini. To su receptori hormona, faktori rasta, posrednici, proteini koji su uključeni u najvažnije metaboličke i regulatorne reakcije (dihidrofolat reduktaza, acetilkolinesteraza), transportni proteini (Na +, K + -ATPaza), strukturni proteini (tubulin). Stanične komponente različitog kemijskog karaktera, poput nukleinskih kiselina, s kojima antitumorska sredstva međusobno djeluju, također mogu djelovati kao receptori.
Receptori endogenih regulatornih čimbenika - hormona, medijatora itd., Imaju farmakološki značaj. Ovi receptori služe kao meta za mnoge lijekove, obično djeluju selektivno zbog visoke specifičnosti receptora za endogene ligande. Lijekovi koji nakon vezanja na receptor reproduciraju fiziološki učinak endogenog liganda nazivaju se aganisti ili stimulansi. Lijekovi koji ne uzrokuju ovaj učinak, ali inhibiraju vezanje endogenih liganda, nazivaju se antagonisti ili blokatori. Tvari čiji je učinak manje izražen od učinka agonista nazivamo djelomičnim agonistima. Pripravci koji stabiliziraju receptor u neaktiviranoj konformaciji klasificirani su kao inverzni agonisti.
Strukturna i funkcionalna ovisnost
Kemijska struktura lijeka prilično strogo određuje njegov afinitet prema receptorima i unutarnju aktivnost. Neznatna promjena kemijske strukture može značajno utjecati na farmakološka svojstva.
Na tome se u velikoj mjeri temelji sinteza novih lijekova. Budući da kemijska modifikacija ne utječe nužno na sva farmakološka svojstva jednako, moguće je poboljšati učinkovitost i sigurnost lijeka, povećati njegovu selektivnost i poboljšati farmakokinetičke karakteristike. Na primjer, mnogi antagonisti hormona i posrednika koji se koriste u klinici sintetiziraju se kemijskom izmjenom endogenih tvari.
Bodovi za prijavu lijeka
Budući da učinak lijekova posreduju receptori, točka primjene lijeka određuje se ne samo osobinama njegove raspodjele, već i lokalizacijom receptora, a farmakološki učinci ovise o funkcionalnom značaju tih receptora. Farmakološki učinci lijekova čiji su receptori zajednički u mnogim organima i tkivima su različiti. Ako ti receptori obavljaju funkciju koja je vitalna za stanice, lijek nije samo teško koristiti u terapeutske svrhe, već je i nesiguran. Ipak, takvi lijekovi mogu biti od velike kliničke važnosti. Dakle, srčani glikozidi, koji se široko koriste kod zatajenja srca, mijenjaju transport iona kroz staničnu membranu, o čemu ovisi vitalna aktivnost stanice. Imaju uzak terapeutski raspon i vrlo su toksični. Drugi primjer su antitumorska sredstva. Ako su receptori s kojima lijek djeluje prisutni na samo nekoliko vrsta diferenciranih stanica, njegov je učinak selektivniji. Ovi lijekovi mogu imati manje nuspojava, ali ipak, ti \u200b\u200blijekovi mogu biti toksični ako njihovi receptori obavljaju vitalnu funkciju. Neki biološki otrovi (botulinum toksin, itd.) Djeluju na sličan način. Pored toga, čak i ako je izravni farmakološki učinak selektivan, njegove posljedice mogu biti raznovrsnije.
Endogeni receptori regulatornog faktora
Pojam receptor odnosi se na bilo koju makromolekularnu komponentu stanice s kojom se lijek veže. Jedan od najvažnijih receptora za lijekove su stanični proteini koji služe kao receptori za endogene regulatorne čimbenike - hormone, faktore rasta, posrednike. Vezivanjem na endogeni ligand, receptori prenose signal iz njega u ciljanu stanicu.
S receptora signal stiže do staničnih ciljeva (efektorskih proteina) izravno ili putem posrednih signalnih molekula - protein-pretvarača. Receptori, proteinski pretvarači i efektorski proteini tvore sustav receptora i efektora. Najbliži efektorski protein u lancu prijenosa signala često nije terminalni efektor (koji izravno utječe na stanične funkcije), već enzim ili transportni protein koji sudjeluje u stvaranju, transportu ili inaktivaciji drugog posrednika - iona ili male molekule. Drugi posrednik, pak, prenosi informacije na različite unutarćelijske ciljeve, osiguravajući njihov istodobni odgovor na signal s jednog receptora.
Receptori, pretvaranje proteina i efektorski proteini ne prenose samo informacije. Oni također koordiniraju signale iz različitih liganda, s jedne strane, i svi ti signali s metaboličkim procesima u stanici, s druge.
Djelujući kao katalizatori, receptori pojačavaju biološki signal. Zbog ovog važnog svojstva, oni služe kao izvrsna meta za lijekove. Međutim, pojačala signala nisu samo receptori s enzimskom aktivnošću, već su svi poznati receptori. Doista, kad se jedna molekula liganda veže za receptor konjugiran na ionski kanal, mnogi ioni prolaze kroz zadnji. Isto vrijedi i za receptore za steroidne hormone: jedna molekula hormona pokreće transkripciju mnogih kopija mRNA, na temelju kojih se sintetiraju brojne proteinske molekule.
Ovisno o strukturi i mehanizmu djelovanja, receptore biološki aktivnih tvari dijele se u nekoliko klasa. Broj ovih razreda je mali.
Enzimski receptori
Najveća skupina receptora s enzimskom aktivnošću su membranski receptori sa vlastitom aktivnošću proteina kinaza. Fosforiliraju različite efektorske proteine \u200b\u200bsmještene na unutrašnjoj strani stanične membrane. Kao rezultat toga, mijenja se funkcija tih proteina ili njihova interakcija s drugim proteinima.
Postoji još jedna klasa receptora s aktivnošću proteina kinaza - to su receptori konjugirani s protein kinazama. Nedostaje im intracelularna katalitička domena, ali pri interakciji s agonistom vežu se ili aktiviraju unutarćelijske proteinske kinaze na unutarnjoj površini membrane. Riječ je o receptorima za neurotrofične faktore i receptorima koji prepoznaju antigene za T i B limfocite koji se sastoje od nekoliko podjedinica. Potonji također međusobno djeluju s fosfotirozin fosfatima. Funkcija drugih receptora koji nemaju intracelularnu efektorsku domenu može biti posredovana nekim drugim efektorskim proteinima.
Ostali receptori sa vlastitim enzimskim djelovanjem imaju sličnu strukturu. Oni uključuju, na primjer, receptore sa vlastitom aktivnošću fosfotirozin fosfataze: njihova izvanstanična domena slična je u aminokiselinskom slijedu sa adhezijskim molekulama. Za mnoge receptore s vlastitom aktivnošću fosfotirozin fosfataze endogeni ligandi nisu poznati. Međutim, prema genetičkim i biokemijskim studijama provedenim na različitim vrstama stanica, enzimatska aktivnost tih receptora igra važnu ulogu. Intracelularna domena atrijskih receptora natriuretskog hormona, ostali NUP-ovi, kao i guanilinski receptori, imaju vlastitu aktivnost gvanilat ciklaze i sintetizira cGMP, koji djeluje kao drugi posrednik. Možda postoje i drugi receptori sa vlastitim enzimskim djelovanjem.
Receptori povezani ionskim kanalom
Receptori nekih medijatora izravno su povezani s ionskim kanalima, pri interakciji s ligandom selektivno prolaze određene ione kroz staničnu membranu (hemosenzitivni kanali, ionotropni receptorski kanali, ionotropni receptori).
G-proteinski spojeni receptori
Ovo je prilično velika klasa receptora koji stupaju u interakciju s efektorima preko G-proteina (proteina koji koriste supstituciju gvanin-difosfata (GDF)) za gvanin-trifosfat (GTP). To uključuje receptore za mnoge biogene amine, molekule lipidnog signala (posebno eikosanoide) i razne peptide bjelančevine i proteini. Enzimi (adenilat ciklaza, fosfolipaza C) i kalij i kalcijevi membranski kanali djeluju kao efektori. Veliki broj i važna fiziološka uloga receptora spojenih s G-proteinima čini ih izvrsnim. moje ciljeve za lijekove: otprilike polovica svih lijekova koje su propisali liječnici (isključujući antibiotike) djeluju na ove receptore.
Stanica može nositi do 20 receptora na svojoj površini, a svaki od njih selektivno djeluje s jednom ili više vrsta G-proteina (razlikuju se u različitim vrstama α-podjedinica). Α-podjedinica je u mogućnosti komunicirati s jednim ili više efektorskih proteina, što vam omogućuje koordiniranje signala iz receptora različitih liganda pomoću jednog G-proteina. S druge strane, jedan receptor može pokrenuti nekoliko mehanizama prijenosa unutarćelijskog signala, aktivirajući nekoliko vrsta G-proteina i djelovati na različite efektorske proteine \u200b\u200bkroz istu α-podjedinicu. Takav složeni sustav divergencije i konvergencije signala omogućuje fleksibilnu regulaciju staničnih funkcija (Ross, 1992).
Intracelularni receptori
Receptori steroidnih i štitnih hormona, kalcitriol i retinoidi su topljivi unutarćelijski proteini koji se vežu za DNA koji reguliraju transkripciju određenih gena (Mangelsdorf i sur., 1994). Ti receptori pripadaju super-porodici regulatora transkripcije osjetljivih na ligande. Funkcija transkripcijskih faktora regulirana je fosforilacijom, interakcijom sa staničnim proteinima, metabolitima i ostalim regulatornim komponentama stanice.
Drugi posrednički sustavi
cAMP. U integraciju vanjskih signala uključeni su i sekundarni posrednički sustavi. Iako ima mnogo više poznatih receptora i proteinskih signalnih molekula od drugih medijatora, potonji su uključeni u mnoge putove unutar staničnog prijenosa signala. Najviše proučavani drugi posrednici uključuju cAMP, cGMP, Ca2+, IF3 (inozitol trifosfat), DAG (diacilglicerol), NO. Ova skupina heterogenih spojeva neprestano raste. Drugi posrednici međusobno djeluju izravno (mijenjajući metabolizam jedni druge) ili posredno (djelujući na iste unutarćelijske ciljeve). Funkcija drugog medijatora, kao i regulacija njihovog formiranja (ili oslobađanja), cijepanja i izlučivanja iz stanice, prikladno se razmatra na primjeru cAMP. Ovaj drugi medijator sintetizira se pod utjecajem adenilat citaze aktiviranjem mnogih receptora konjugiranih s G-proteinima. G s protein aktivira adenylat ciklazu, G i protein inhibira.
Postoji najmanje 10 tkivno specifičnih izoen adilat ciklotaza koji se razlikuju u mehanizmima regulacije aktivnosti.
U pravilu, cAMP aktivira protein kinaze A (cAMP-ovisne proteinske kinaze), malu skupinu srodnih proteina. Ove proteinske kinaze, zauzvrat, fosforiliraju ne samo konačne unutarćelijske ciljeve (enzimi, transportni proteini), već i druge proteinske kinaze i druge regulatorne proteine. Potonje uključuje, na primjer, faktore transkripcije. Oni su odgovorni za cAMP-posredovanje regulacije transkripcije gena, pružajući odgođeni stanični odgovor na signal. Uz aktiviranje protein kinaza, cAMP djeluje izravno na kanale kationskih membrana, koji imaju važnu ulogu, posebno, u funkcioniranju neurona. Stoga signal iz cAMP uzrokuje lanac biokemijskih promjena u ciljanoj stanici.
Kalcij. Drugi dobro proučeni drugi posrednik je unutarćelijski Ca2+. Ioni Ca 2+ ulaze u citoplazmu na različite načine: duž membranskih kanala (ovisno o G-proteinima, o naponu ovisnih, reguliranih K + ili Ca-Ca 2+), kao i kroz kanale koji se nalaze u posebnim područjima endoplazmatskog retikuluma i otvaraju se pod djelovanjem AKO 3, a u koštanim mišićima kao rezultat depolarizacije membrane. Uklanjanje kalcija iz citosolne plazme događa se na dva načina: apsorbira se endoplazmatskim retikulumom ili se izlučuje iz stanice. Ca 2+ odašilje signale mnogo većem broju proteina od cAMP - enzima koji sudjeluju u staničnom metabolizmu, protein kinaza, proteina koji vežu kalcij. Potonji djeluju s drugim završnim i intermedijarnim učincima.
Regulacija receptora
Receptori ne samo da kontroliraju fiziološke i biokemijske funkcije, već i služe kao objekti regulacije. Ova se regulacija provodi na razini sinteze i razgradnje njihovih makromolekula, stvaranjem kovalentnih veza s drugim molekulama, interakcijom s regulatornim proteinima i kretanjem receptora. Pretvorba proteina i efektorskih proteina također je podložna regulaciji. Regulatorni signali mogu poticati iz intracelularnih putova prijenosa aktiviranih stimulacijom samog receptora (preko povratnog mehanizma), kao i iz drugih receptora (izravno ili neizravno).
Dugotrajna stimulacija receptora za lijekove obično dovodi do smanjenja reakcije na njega - u istoj koncentraciji lijek izaziva manje izražen učinak. Ovaj fenomen, nazvan desenzibilizacija, vatrostalnost i ovisnost, igra važnu ulogu u kliničkoj praksi: na primjer, s produljenom primjenom β-adrenergičkih agonista za liječenje bolesnika s AD, ozbiljnost reakcije na ove lijekove opada.
Homološka desenzibilizacija odnosi se samo na stimulirane receptore i specifična je za ligand. S heterološkom desenzibilizacijom, smanjuje se ozbiljnost reakcije na druge ligande, čiji receptori djeluju istim putem intracelularnog prijenosa signala. U prvom slučaju negativne povratne informacije daju se učinkom na sam receptor (fosforilacija, proteoliza, smanjena sinteza), u drugom slučaju, osim na receptor, može utjecati i na druge proteine \u200b\u200bkoji su uključeni u prijenos unutarćelijskog signala.
Suprotno tome, ako se receptore dugo ne stimulira, njihova osjetljivost na agoniste se povećava (na primjer, s produljenim liječenjem β-adrenoblokatorom propronololom, povećava se osjetljivost β-adrenergičkih receptora na β-adrenostimulanse).
Poremećaji zbog oslabljene funkcije receptora
Pored individualnih razlika u osjetljivosti na lijekove, postoje i bolesti uzrokovane disfunkcijom određenih komponenti mehanizma prijenosa unutarćelijskog signala s receptora na efektor. Uz gubitak funkcije visoko specijaliziranih receptora, fenotipske manifestacije bolesti mogu biti ograničene (na primjer, feminizacija testisa povezana s genetskom odsutnosti ili strukturnim oštećenjima androgenih receptora). Ako je kršen univerzalniji mehanizam unutar prijenosa staničnog signala, simptomi bolesti su raznolikiji, kao što su, na primjer, miastenija gravis i neki oblici dijabetes melitusa otpornog na inzulin, uzrokovani autoimunim disfunkcijama N-kolinergičkih receptora i inzulinskih receptora. Defekti u bilo kojoj komponenti koja je uključena u prijenos signala s mnogih receptora dovode do više endokrinih poremećaja. Primjer je heterorozni oblik nedostatka proteina G s koji aktivira adenilat ciklazu u svim stanicama (Spiegel i Weinstein, 1995). Homozigotni oblik nedostatka ovog proteina vjerojatno će rezultirati smrću.
Poremećaji u strukturi ili lokalizaciji receptora mogu se očitovati kao oslabljena ili pojačana reakcija na lijek, kao i drugi neželjeni učinci.
Mutacije koje kodiraju genske receptore mogu mijenjati i odgovor na jednokratnu uporabu lijeka i učinkovitost dugoročnog liječenja. Na primjer, nedostatak β-adrenergičkih receptora odgovornih za opuštanje glatkih mišića bronha i reguliranje otpornosti dišnih putova pogoršava smanjenje osjetljivosti tih receptora na β-adrenostimulanse tijekom dugotrajnog liječenja bolesnika s AD. Kad se utvrde mutacije odgovorne za oslabljenu funkciju receptora i kloniraju se odgovarajući geni, bit će moguće razviti metode liječenja takvih bolesti.
Klasifikacija receptora
Tradicionalno, receptori lijekova su identificirani i klasificirani na temelju učinaka i relativne aktivnosti selektivnih agonista (stimulansa) i antagonista (blokatora) koji djeluju na te receptore. Primjerice, učinci acetilkolina koji se reproduciraju tijekom interakcije s kolinergičkim receptorima muskarinskog alkaloida i blokirani atropinom nazivaju se muskarinski efekti, a učinci koji se reproduciraju u interakciji s holinergičkim receptorima nikotina nazivaju se nikotinskim učincima. Receptori koji posreduju učinke muskarina i nikotina nazivaju se M i N holinergičkim receptorima. Iako takva klasifikacija obično ne odražava mehanizam djelovanja lijekova, prikladno je za sistematizaciju njihovih učinaka. Zapravo, tvrdnja da lijek stimulira receptore određene vrste, istodobno određuje spektar učinaka ovog lijeka i tvari koje pojačavaju ili slabe ove učinke. Međutim, valjanost takvih zahtjeva može se mijenjati identifikacijom novih vrsta i podvrsta receptora, otkrivanjem dodatnih mehanizama djelovanja lijekova ili prethodno nepoznatih nuspojava.
Podtipovi receptora
Sa pojavom sve većeg broja vrlo selektivnih lijekova postalo je jasno da su se prethodno poznate vrste receptora podijelile u mnoge podvrste. Metode molekularnog kloniranja postale su značajna pomoć u proučavanju novih podtipova receptora, a priprema rekombinantnih receptora olakšala je stvaranje lijekova koji selektivno djeluju na te receptore. Različite, ali povezane podtipe receptora često (iako ne uvijek) komuniciraju s različitim agonistima i antagonistima. Receptori za koje nisu identificirani selektivni agonisti ili antagonisti, obično ne pripadaju jednoj podtipi, već izoformama istog receptora, a zasebni podtipovi također se mogu razlikovati u mehanizmima prijenosa unutarćelijskog signala. M1 i M3 kolinergički receptori, na primjer, djeluju putem proteina G q, koji aktivira fosfolipazu C, neizravno uzrokuje oslobađanje Ca2+ iz unutarćelijskih depoa, a M2 i M4 kolinergički receptori kroz protein G i, koji inhibira adenylat ciklazu. Istodobno, podjela receptora na vrste i podvrste često se određuje ne mehanizmom djelovanja, već slučajnim odabirom ili se temelji na ustaljenim idejama. Dakle, α1 -, α2 - i β-adrenergički receptori razlikuju se u odgovoru na lijekove i u prijenosu signala (aktiviraju proteine \u200b\u200bG i, G q i G s, respektivno), iako su α i β-adrenergički receptori različitih vrsta, i α1 - i α2-adrenoreceptori - za različite podvrste unutar iste vrste. Izoforme α 1 -adrenoreceptora α 1A, α 1B i α 1D malo se razlikuju u svojim biokemijskim svojstvima; isto je karakteristično za podtipove izoformraze β-adrenergičkih receptora (β 1, β 2 i β 3).
Razlike između podtipova receptora koriste se za stvaranje visoko selektivnih lijekova, na primjer, lijekova koji imaju različito djelovanje na isto tkivo zbog vezanja na receptore podtipa koji se razlikuju u mehanizmima prijenosa unutarćelijskih signala. Osim toga, lijekovi mogu selektivno ciljati određene stanice ili tkiva koja eksprimiraju receptore podtipa. Što je veća selektivnost lijekova (u odnosu na određeno tkivo ili u odnosu na određeni učinak), povoljniji je omjer njegovih koristi i nepoželjnih učinaka.
Korištenjem molekularno-genetskih metoda otkriveni su ne samo različiti izoformi receptora, već i geni koji kodiraju nove, do tada nepoznate receptore. Mnogi od tih receptora su već svrstani u jednu ili drugu poznatu klasu, a njihova je funkcija proučena odgovarajućim ligandima. Međutim, ligandi još uvijek nisu pronađeni za neke receptore.
Otkrivanje mnogih izoformi istog receptora kodiranih različitim genima (posebno ako se izoformi ne razlikuju u mehanizmima intracelularnog prijenosa signala i interakciju s istim endogenim ligandima) omogućava da se ekspresija receptora u različitim stanicama neovisno regulira u skladu s potrebama tijela u različitim dobna razdoblja.
Djelovanje lijekova koje ne posreduju receptorima
Ne djeluju svi lijekovi kroz makromolekularne strukture - receptore. Neki lijekovi djeluju u interakciji s malim molekulama ili ionima koji su normalno prisutni u tijelu ili u jednom ili drugom patološkom stanju. Dakle, antacidi neutraliziraju solnu kiselinu u želucu. Mesna (lijek koji se bubrezima brzo izlučuje i neutralizira slobodne radikale) veže se na aktivne metabolite nekih antitumorskih lijekova, smanjujući ozbiljnost nuspojava iz mokraćnog sustava. Brojne biološki neaktivne tvari (na primjer manitol) mogu se unijeti u količinama dovoljnim da povećaju osmolarnost bioloških tekućina i tako promijene raspodjelu izvanstanične i unutarćelijske tekućine. Uz pomoć ovih tvari moguće je povećati diurezu, povećati bcc, ukloniti moždani edem. Osim toga, koriste se kao laksativi.
Neki se lijekovi mogu integrirati u komponente stanice i mijenjati svoje funkcije zbog strukturne sličnosti s tvarima koje čine ove komponente. Na primjer, analozi purina i pirimidina ubačeni su u nukleinske kiseline i koriste se kao antivirusna i antitumorska sredstva.
AP Viktorov "Klinička farmakologija"
