Neki lijekovi pojačavaju ili inhibiraju aktivnost specifičnih enzima (unutarćelijskih ili izvanstanične). Vodeću ulogu u osiguravanju staničnih funkcija igra univerzalni sustav adenilat ciklaze stanica, a učinak mnogih lijekova povezan je s aktivnošću enzima adenlat ciklaze ili fosfodiesteraze koji reguliraju koncentraciju unutarstaničnog cikličnog adenosinofonofata (cAMP).
Lijekovi mogu stimulirati ili inhibirati enzime, komunicirati s njima u različitom stupnju, reverzibilno ili nepovratno, što utječe na težinu i trajanje farmakološkog učinka.
Fizikalno-kemijski učinak lijekova na stanične membrane
Fizikalno-kemijski učinak na stanične membrane je promjena transmembranskog električnog potencijala kao rezultat utjecaja na transport iona kroz staničnu membranu. To je važno za aktivnost stanica živčanog i mišićnog sustava: provođenje živčanih impulsa kroz sinapse je poremećeno, a električna aktivnost stanica je potisnuta.
Tako djeluju antiaritmički, antikonvulzivni lijekovi, sredstva za opću anesteziju i lokalni anestetik.
Izravni kemijski (citotoksični) učinci lijekova
Lijekovi mogu izravno komunicirati s malim unutarćelijskim molekulama ili strukturama, što dovodi do poremećaja stanične aktivnosti.
Antibakterijski lijekovi, antivirusna i citostatska sredstva imaju sličan učinak.
Učinak lijekova možda nije povezan s promjenom staničnih funkcija (na primjer, neutralizacijom klorovodične kiseline antacidima ili učinkom laksativa ulja).
Selektivnost lijekova
Selektivnost djelovanja lijekova postiže se različitim raspodjelom i nakupljanjem lijekova u organima, tkivima, stanicama i selektivnošću njihovog mehanizma djelovanja.
Selektivnost je sposobnost da se postigne određeni željeni učinak i da ne izazove druge neželjene efekte zbog učinka na pojedine vrste ili podvrste receptora. Primjerice, β-adrenergički blokirajući agensi (metoprolol, atenolol), antagonisti receptora serotonina (ketanserin) djeluju na specifičnu podvrstu odgovarajućih receptora, ali selektivnost takvih lijekova najčešće je relativna i, s povećanjem doze istih blokatora β-adrenergičkih sredstava, može se djelomično izgubiti. Drugi pristup koji osigurava relativnu selektivnost djelovanja lijeka je selektivna primjena odgovarajućeg LF-a na mjestu željenog učinka (na primjer, intrakoronaronska primjena nitroglicerina bolesnicima s koronarnom bolešću).
Ne postoje lijekovi koji djeluju selektivno na određeni receptor, organ ili patološki proces. Što je veća selektivnost lijeka, to je učinkovitiji.
Lijekovi niske selektivnosti djelovanja utječu na mnoga tkiva, organe i sustave uzrokujući mnoge štetne reakcije. Svaki lijek ima više ili manje širok spektar djelovanja i može izazvati niz poželjnih ili nepoželjnih reakcija.
Na primjer, morfin, koji ima izraženo analgetsko djelovanje, spada u skupinu opojnih analgetika. Međutim, smanjuje disanje, suzbija refleks kašlja, ima sedativni učinak, izaziva povraćanje, zatvor, bronhospazam, oslobađanje histamina, ima antidiuretski učinak itd.
Antineoplastični agensi, djelujući na stanice koje brzo dijele, oštećuju ne samo tumorsko tkivo, već i koštanu srž, crijevni epitel, izazivajući teške nuspojave.
Što je veća selektivnost djelovanja lijekova, pacijenti ga bolje podnose i manji je broj nuspojava koje uzrokuje.
Primjer su blokatori H2 receptora treće generacije, blokatori M 1 -holinergike i inhibitori H +, K + -ATPaze.
Selektivnost lijeka ovisi o njegovoj dozi. Što je veći, manje je selektivan lijek.
Dakle, selektivni β1-adrenergični blokatori pretežno utječu na miokard, ali s povećanjem doze utječu i na β2-adrenoreceptore smještene u bronhijima, krvnim žilama, gušterači i drugim organima, što dovodi do razvoja neželjenih reakcija (bronhospazam, vazokonstrikcija).
Selektivnost djelovanja antivirusnih lijekova, poput aciklovira, također ovisi o dozi: supresija virusne DNA polimeraze događa se u koncentracijama lijeka 3000 puta nižim od onih koje utječu na DNK polimerazu ljudskih stanica, stoga je aciklovir u terapijskim dozama netoksičan.
5. LOKALNO I RESORPTIVNO DJELOVANJE LIJEKOVA. DIREKTNO I ODBRANO DJELOVANJE. LOKALIZACIJA I MEHANIZAM DJELOVANJA. CILJEVI ZA LEKOVE. Reverzibilno i nepovratno djelovanje. SELEKTIVNA AKCIJA
5. LOKALNO I RESORPTIVNO DJELOVANJE LIJEKOVA. DIREKTNO I ODBRANO DJELOVANJE. LOKALIZACIJA I MEHANIZAM DJELOVANJA. CILJEVI ZA LEKOVE. Reverzibilno i nepovratno djelovanje. SELEKTIVNA AKCIJA
Djelovanje tvari koja se događa na mjestu njegove primjene naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za oblaganje prekrivaju sluznicu, sprječavajući iritaciju završetka aferentnih živaca. Površnom anestezijom, primjenom lokalnog anestetika na sluznicu, dolazi do blokade završetaka osjetilnih živaca samo na mjestu primjene lijeka. Međutim, pravi lokalni učinak izuzetno je rijedak, budući da se tvari mogu djelomično apsorbirati ili pojačati refleksni efekt.
Djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulaska u opći krvotok, a zatim u tkivo, naziva se resorptivnim 2. Resorptivno djelovanje
1 Od engleskog odobrenje- čišćenje.
2 Od lat. resorbeo- upijam.
učinak ovisi o načinu primjene lijekovi i njihovu sposobnost prelaska bioloških barijera.
S lokalnim i resorptivnim djelovanjem, lijekovi imaju izravan ili refleksni učinak. Prvo se ostvaruje na mjestu izravnog kontakta tvari s tkivom. Refleksnim učinkom neke tvari egzoeroli ili presretači utječu na učinak, a učinak se očituje promjenom stanja bilo odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. Dakle, uporaba senfa u patologiji dišnog sustava refleksno poboljšava njihov trofizam (esencijalno senf ulje stimulira eksteroceptore kože). Lijek lobelin, koji se daje intravenski, ima uzbudljiv učinak na hemoreceptore karotidnog glomerula i, refleksno stimulirajući središte disanja, povećava volumen i učestalost disanja.
Glavni zadatak farmakodinamike je otkriti gdje i kako djeluju lijekovi izazivajući određene učinke. Zahvaljujući poboljšanju metodoloških tehnika, ta se pitanja rješavaju ne samo na sistemskoj i organskoj, već i na staničnoj, subcelijskoj, molekularnoj i submolekularnoj razini. Dakle, za neurotropne lijekove uspostavljaju se one strukture živčanog sustava čije sinaptičke tvorbe imaju najveću osjetljivost na ove spojeve. Za tvari koje utječu na metabolizam određuje se lokalizacija enzima u različitim tkivima, stanicama i subcelularnim formacijama, čija se aktivnost posebno značajno mijenja. U svim slučajevima govorimo o onim biološkim supstratima, "metama" s kojima lijek djeluje.
Receptori, ionski kanali, enzimi, transportni sustavi i geni služe kao "meta" za lijekove.
Receptori su aktivne skupine makromolekula supstrata s kojima tvar djeluje. Pozvani su receptori koji pružaju manifestaciju djelovanja tvari specifičan.
Razlikuju se sljedeće 4 vrste receptora (Sl.
I. Receptori koji izravno upravljaju funkcijom ionskih kanala. Ova vrsta receptora izravno povezana s ionskim kanalima uključuje n-holinergičke receptore, GABA A receptore i glutamatne receptore.
II. Receptori konjugirani na efektor preko G-proteina sekundarnih predajnika ili G-proteina-ionskih kanala kanala. Takvi su receptori dostupni za mnoge hormone i posrednike (m-kolinergički receptori, adrenergički receptori).
III. Receptori koji izravno upravljaju efektorskom enzimskom funkcijom. Izravno su povezani s tirozin kinazom i reguliraju fosforilaciju proteina. Prema ovom principu raspoređuju se inzulinski receptori, niz faktora rasta.
IV. Receptori koji kontroliraju transkripciju DNK. Za razliku od membranskih receptora tipa I-III, ovo su unutarćelijski receptori (topljivi citosolni ili nuklearni proteini). Steroidni i štitnjačni hormoni djeluju u interakciji s takvim receptorima.
Istraživanje receptorskih podtipova (tablica II.1) i povezani učinci pokazali su se vrlo plodnim. Među prvim istraživanjima ove vrste bio je rad na sintezi mnogih β-blokatora, koji se široko koriste u raznim bolestima kardiovaskularnog sustava. Zatim su se pojavili blokatori histaminskih H2 receptora, učinkoviti u liječenju čira na želucu i dvanaesniku. Nakon toga je sintetiziran
Sl.Načela djelovanja agonista na procese kontrolirane receptorima.
ja - izravan učinak na propusnost ionskih kanala (n-holinergički receptori, GABA-receptori); II - neizravni učinak (putem G-proteina) na propusnost ionskih kanala ili na aktivnost enzima koji reguliraju stvaranje sekundarnih predajnika (m-kolinergički receptori, adrenergički receptori); III - izravan učinak na aktivnost efektora enzima tirozin kinaza (inzulinski receptori, receptori niza faktora rasta); IV - utjecaj na transkripciju DNA (steroidni hormoni, hormoni štitnjače).
ali mnogi drugi lijekovi koji djeluju na različite podvrste α-adrenergičkih receptora, dopamin, opioidni receptori itd. Ova su istraživanja igrala veliku ulogu u stvaranju novih skupina lijekova selektivnog djelovanja koji se široko koriste u medicinskoj praksi.
Uzimajući u obzir utjecaj tvari na postsinaptičke receptore, treba napomenuti mogućnost alosternog vezanja tvari kako endogenih (npr. Glicina), tako i egzogenih (npr. Anksiolitiki benzodiazepinske serije; vidjeti poglavlje 11.4, slika 11.3.) Podrijetla. Alosterična interakcija 1 s receptorom ne uzrokuje "signal". Međutim, postoji modulacija glavnog učinka medijatora, koja se može i povećavati i smanjivati. Stvaranje tvari ovog tipa otvara nove mogućnosti za regulaciju funkcija središnjeg živčanog sustava. Značajka neuromodulatora alosteričnog djelovanja je da oni ne utječu izravno na glavni mediatorski prijenos, već ga samo modificiraju u željenom smjeru.
Važnu ulogu za razumijevanje mehanizama regulacije sinaptičkog prijenosa igralo je otkriće presinaptičkih receptora (tablica II.2). Proučeni su načini homotropne autoregulacije (djelovanje sekretora koji luče na presinaptičke receptore istih živčanih završetaka) i heterotropne regulacije (presinaptička regulacija zbog drugog medijatora) oslobađanja medijatora, što je omogućilo ponovnu procjenu značajki djelovanja mnogih tvari. Te su informacije također poslužile kao osnova za ciljano traženje određenog broja lijekova (na primjer, prazosin).
1 S grčkog. allos- različiti, različiti, stereo- prostorni.
Tablica II.1Primjeri nekih receptora i njihovih podvrsta
Afinitet tvari za receptor, što dovodi do stvaranja kompleksa „receptor za tvar“ s njim, označen je terminom „afinitet“ 1. Sposobnost neke tvari u interakciji s receptorom da je stimulira i izazove određeni učinak naziva se unutarnjom aktivnošću.
1 Od lat. affinis- rodbinski.
Tvari koje tijekom interakcije sa specifičnim receptorima uzrokuju promjene u njima koje dovode do biološkog učinka nazivaju se agonisti 1 (imaju i unutarnju aktivnost). Stimulirajući učinak agonista na receptore može dovesti do aktiviranja ili inhibicije stanične funkcije. Ako agonist koji komunicira s receptorima izazove maksimalan učinak, naziva se potpunim agonistom. Za razliku od potonjeg, djelomični agonisti koji komuniciraju s istim receptorima ne izazivaju maksimalan učinak. Tvari koje se vežu na receptore, ali ih ne stimuliraju, nazivaju se antagonisti 2. Nemaju unutarnju aktivnost (jednaku 0). Njihovi farmakološki učinci nastaju zbog antagonizma s endogenim ligandima (medijatorima, hormonima), kao i s egzogenim agonističkim tvarima. Ako zauzimaju iste receptore s kojima komuniciraju agonisti, onda govorimo o tome konkurentni antagonistiako - ostali dijelovi makromolekule koji nisu povezani sa određenim receptorom, ali su s njim povezani, tada - nekompetitivni antagonisti.Kad tvar djeluje kao agonist na jednoj podvrsti receptora i kao antagonist na drugoj, to se imenuje agonistom antagonista. Na primjer, analgetički pentazocin je antagonist µ i agonist β i κ opioidnih receptora.
Interakcija "tvar-receptor" provodi se zbog intermolekularnih veza. Jedna od najtrajnijih veza je kovalentna. Poznat je po malom broju lijekova (α-blokator fenoksibenzamin, neka sredstva protiv eksplozije). Manje stabilna je raširena ionska veza zbog elektrostatičke interakcije tvari s receptorima. Potonji je tipičan za blokatore gangliona, kurariformna sredstva, acetilkolin. Važnu ulogu igraju van der Waalsove sile, koje čine osnovu hidrofobnih interakcija, kao i vodikove veze (tablica II.3).
Tablica II.3.Vrste interakcije tvari s receptorima
1 To se odnosi na interakciju nepolarnih molekula u vodenom mediju. * 0,7 kcal (3 kJ) po CH2 grupi.
Ovisno o jačini veze "receptor za tvar", razlikuju se reverzibilno djelovanje (karakteristično za većinu tvari) i nepovratno (obično u slučaju kovalentne veze).
1 S grčkog. agonistes- suparnik (Agon- borba).
2 S grčkog. antagonisma- borba, suparništvo (anti- protiv agon- borba).
Ako tvar djeluje samo s funkcionalno jedinstvenim receptorima određene lokacije i ne utječe na ostale receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Dakle, neki agensi slični kurariformima prilično selektivno blokiraju kolinergičke receptore na krajnjoj ploči, izazivajući opuštanje koštanih mišića. U dozama koje imaju mioparalitički učinak, imaju mali učinak na ostale receptore.
Osnova za selektivnost djelovanja je afinitet (afinitet) tvari za receptor. To je zbog prisutnosti određenih funkcionalnih skupina, kao i opće strukturne organizacije tvari koja je najadekvatnija za interakciju s ovim receptorom, tj. njihova komplementarnost. Često se izraz "selektivno djelovanje" s dobrim razlogom zamjenjuje izrazom "preferencijalno djelovanje", jer apsolutna selektivnost djelovanja tvari praktički ne postoji.
Prilikom ocjenjivanja interakcije tvari s membranskim receptorima koji prenose signal s vanjske površine membrane na unutarnju, potrebno je uzeti u obzir i one intermedijarne veze koje vežu receptor na efektor. Najvažnije komponente ovog sustava su G-proteini 1, skupina enzima (adenilat ciklaza, gvanilat ciklaza, fosfolipaza C) i sekundarni odašiljači (cAMP, cGMP, IF3, DAG, Ca 2+). Porast stvaranja sekundarnih predajnika dovodi do aktiviranja protein kinaza, koje osiguravaju unutarćelijsku fosforilaciju važnih regulatornih proteina i razvoj različitih učinaka.
Većina poveznica u ovoj složenoj kaskadi može biti točka primjene djelovanja farmakoloških tvari. Međutim, takvi su primjeri i dalje prilično ograničeni. Dakle, u odnosu na G-proteine \u200b\u200bpoznati su samo toksini koji se na njih vežu. Sa ga -protein kolere vibrio toksin djeluje, i sa Gja -protein - toksin pertusisnih štapića.
Postoje pojedinačne tvari koje izravno utječu na enzime koji sudjeluju u regulaciji biosinteze sekundarnih odašiljača. Dakle, diterpen forskolina biljnog podrijetla, koji se koristi u eksperimentalnim studijama, stimulira adenilat ciklazu (izravan učinak). Fosfodiesteraza inhibira metilksantine. U oba slučaja koncentracija cAMP unutar stanice raste.
Jedna od važnih „meta“ djelovanja tvari su ionski kanali. Napredak u ovom području uvelike je povezan s razvojem metoda za bilježenje funkcije pojedinih ionskih kanala. To je potaknulo ne samo osnovna istraživanja kinetike ionskih procesa, već je i pridonijelo stvaranju novih lijekova koji reguliraju ionske struje (tablica II.4).
Već sredinom dvadesetog stoljeća utvrđeno je da lokalni anestetici blokiraju potencijalno ovisne Na + kanale. Blokatori Na + kanala uključuju mnoge antiaritmičke lijekove. Nadalje, pokazano je da određeni broj antiepileptičkih lijekova (difenin, karbamazepin) također blokira potencijalno ovisne Na + kanale, a njihovo antikonvulzivno djelovanje očito je povezano s tim.
1 Vrste nekih G-proteina i njihove funkcije: G S - konjugacija ekscitacijskih receptora s adenilat ciklazom; G i - konjugacija inhibicijskih receptora s adenilat ciklazom; G o - konjugacija receptora s ionskim kanalima (smanjena struja Ca 2+); Gq- konjugacija receptora koji aktiviraju fosfolipazu C; G-proteini su sastavljeni od 3 podjedinice - α, β i γ.
Tablica II.4.Sredstva koja utječu na ionske kanale
U posljednjih 30-40 godina mnogo se pozornosti posvećivalo blokatorima Ca 2+ kanala, koji ometaju ulazak Ca 2+ iona u ćeliju putem Ca2+ kanala ovisnih o naponu. Povećani interes za ovu skupinu tvari uglavnom je posljedica činjenice da ioni Ca 2+ sudjeluju u mnogim fiziološkim procesima: kontrakciji mišića, sekretornoj aktivnosti stanica, živčano-mišićnom prijenosu, funkciji trombocita itd.
Mnogi lijekovi iz ove skupine bili su vrlo učinkoviti u liječenju tako uobičajenih bolesti kao što su angina pektoris, srčana aritmija i arterijska hipertenzija. Široko priznati lijekovi kao što su verapamil, diltiazem, fenigidin i mnogi drugi.
Aktivatori Ca2+ kanala, na primjer, dihidropiridinski derivati, također privlače pažnju. Takve se tvari mogu koristiti kao kardiotoniki, vazokonstriktivna sredstva, tvari koje potiču oslobađanje hormona i posrednika, kao i stimulansi središnjeg živčanog sustava.
Posebno je zanimljivo traženje blokatora i aktivatora kanala Ca 2+ s prevladavajućim učinkom na srce, krvne žile različitih područja (mozak, srce itd.), Središnji živčani sustav. Za to postoje određeni preduvjeti jer su Ca2+ kanali heterogeni.
Posljednjih godina velike su pozornosti privukle tvari koje reguliraju rad K + kanala. Pokazano je da su kalijevi kanali vrlo raznoliki u svojim funkcionalnim karakteristikama. S jedne strane, to značajno komplicira farmakološka ispitivanja, a s druge stvara stvarne preduvjete za potragu za selektivno aktivnim tvarima. Poznata su i aktivatora i blokatori kalijevih kanala.
Aktivatori kalijevih kanala doprinose njihovom otvaranju i oslobađanju K + iona iz stanice. Ako se to događa u glatkim mišićima, razvija se hiperpolarizacija membrane i mišićni ton se smanjuje. Zahvaljujući ovom mehanizmu, minoksidil i diazoksid koriste se kao antihipertenzivi, kao i antianginalni lijek nikorandil.
Blokatori kalijevog kanala su zanimljivi kao antiaritmički lijekovi (amiodaron, ornid, sotalol).
Blokatori kalijevskih kanala ovisnih o ATP povećavaju lučenje inzulina. Prema ovom principu djeluju antidijabetički lijekovi iz skupine sulfonilureje (klorpropamid, butamid, itd.).
Stimulirajući učinak aminopiridina na središnji živčani sustav i neuromuskularni prijenos također je povezan s njihovim blokirajućim učinkom na kalijeve kanale.
Dakle, izlaganje ionskim kanalima podliježe učincima različitih lijekova.
Važna "meta" djelovanja tvari su enzimi. Već je primijećena mogućnost izlaganja enzimima koji reguliraju stvaranje sekundarnih predajnika (npr. CAMP). Utvrđeno je da je mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova posljedica inhibicije ciklooksigenaze i smanjenja biosinteze prostaglandina. Inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin (kaptopril i drugi) koriste se kao antihipertenzivi. Antikolinesteraze koje blokiraju acetilkolinesterazu i stabiliziraju acetilkolin dobro su poznate.
Metotreksat protiv folne kiseline (antagonist folne kiseline) blokira dihidrofolat reduktazu, sprečavajući stvaranje tetrahidrofolata koji je neophodan za sintezu purinog nukleotida - timidilata. Antiherpetički lijek aciklovir, pretvarajući se u aciklovir trifosfat, inhibira virusnu DNA polimerazu.
Druga moguća „meta“ djelovanja lijekova su transportni sustavi za polarne molekule, ione i male hidrofilne molekule. Tu spadaju takozvani transportni proteini koji prenose tvari preko stanične membrane. Imaju mjesta prepoznavanja endogenih tvari. Ove web stranice mogu komunicirati s drogama. Dakle, triciklički antidepresivi blokiraju neuronski unos norepinefrina. Reserpin blokira taloženje norepinefrina u vezikulama. Jedno od značajnih dostignuća je stvaranje inhibitora protonske pumpe u želučanoj sluznici (omeprazola itd.), Koji su pokazali visoku učinkovitost u peptičkom čiru želuca i dvanaesnika, kao i kod hiperacidnog gastritisa.
Nedavno, u vezi s dekodiranjem ljudskog genoma, provedene su intenzivne studije vezane za uporabu kao metu geni.Nema sumnje u to genska terapijajedno je od najvažnijih područja moderne i buduće farmakologije. Ideja takve terapije je reguliranje funkcije gena čija je etiopatogenetska uloga dokazana. Osnovni principi genske terapije su povećati, smanjiti ili isključiti gensku ekspresiju, kao i zamijeniti mutirani gen.
Rješenje ovih problema postalo je stvarno zahvaljujući sposobnosti kloniranja lanaca zadanom nukleotidnom sekvencom. Uvođenje takvih modificiranih lanaca usmjereno je na normalizaciju sinteze proteina koji određuju ovu patologiju i, sukladno tome, obnavljanje oslabljenih funkcija stanica.
Središnji problem uspješnog razvoja genske terapije je isporuka nukleinskih kiselina ciljanim stanicama. Nukleinske kiseline moraju ući u plazmu iz vanćelijskih prostora, a zatim, prolazeći kroz stanične membrane, prodiru u jezgro i ugrađuju se u kromosome. Predlaže se korištenje nekih virusa (na primjer, retrovirusi, adenovirusi) kao prijenosnici ili vektori. Štoviše, uz pomoć genetskog inženjeringa, vektorski virusi gube sposobnost repliciranja, tj. iz njih se ne stvaraju virioni. Predloženi su drugi transportni sustavi - DNA kompleksi s liposomima, proteinima, plazmidnom DNK te ostalim mikročesticama i mikrosferima.
Naravno, ugrađeni gen mora djelovati dovoljno dugo, tj. ekspresija gena mora biti uporna.
Potencijalna genska terapija odnosi se na mnoge naslijeđene bolesti. Tu spadaju stanja imunodeficijencije, neke vrste patologije jetre (uključujući hemofiliju), hemoglobinopatije, bolesti pluća (npr. Cistična fibroza), mišićno tkivo (Duchenneova mišićna distrofija) itd.
Istraživanja su u tijeku na širokom frontu kako bi se razjasnili potencijalni načini korištenja genske terapije za liječenje tumorskih bolesti. Ove mogućnosti su blokiranje ekspresije onkogenih proteina; u aktivaciji gena koji mogu inhibirati rast tumora; u poticanju stvaranja posebnih enzima u tumorima koji pretvaraju lijekove u spojeve toksične samo za tumorske stanice; povećanje otpornosti stanica koštane srži na inhibitorni učinak anti-blastoma agensa; jačanje imuniteta protiv stanica raka itd.
U slučajevima kada je potrebno blokirati ekspresiju određenih gena, koristi se posebna tehnologija takozvanih antisense (antisens) oligonukleotida. Potonji su relativno kratki lanci nukleotida (od 15 do 25 baza) koji su komplementarni regiji nukleinske kiseline u kojoj se nalazi ciljni gen. Kao rezultat interakcije s antisense oligonukleotidom, ekspresija ovog gena se potiskuje. Ovo je načelo djelovanja od interesa za liječenje virusnih, tumorskih i drugih bolesti. Prvi lijek iz skupine antisense nukleotida, Vitraven (fomivirsen), primjenjuje se topički za retinitis uzrokovan citomegalovirusnom infekcijom. Čini se da ova vrsta lijekova liječi mijeloidnu leukemiju i druge krvne bolesti. Prolaze klinička ispitivanja.
Trenutno je problem upotrebe gena kao meta za farmakološke učinke uglavnom u fazi osnovnih istraživanja. Samo nekoliko obećavajućih tvari ove vrste prolazi se predkliničkim i početnim kliničkim ispitivanjima. Međutim, nema sumnje da će se u ovom stoljeću pojaviti mnoga učinkovita sredstva za gensku terapiju ne samo nasljednih, već i stečenih bolesti. To će biti temeljno novi lijekovi za liječenje tumora, virusnih bolesti, stanja imunodeficijencije, hematopoeze i poremećaja koagulacije krvi, ateroskleroze itd.
Slanje vašeg dobrog rada u bazu znanja je jednostavno. Upotrijebite donji obrazac
Studenti, diplomirani studenti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svojim studijama i radu bit će vam vrlo zahvalni.
Objavljeno http://www.allbest.ru/
GOU VPO "Državna medicinska akademija Nižnji Novgorod Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije"
Zavod za opću i kliničku farmakologiju
Djelovanje lijekova
1. Lokalni i resorptivni učinci lijekova
Djelovanje tvari koja se događa na mjestu njegove primjene naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za oblaganje prekrivaju sluznicu, sprječavajući iritaciju završetka aferentnih živaca. Površnom anestezijom, primjenom lokalnog anestetika na sluznicu, dolazi do blokade završetaka osjetilnih živaca samo na mjestu primjene lijeka. Međutim, pravi lokalni učinak izuzetno je rijedak, budući da se tvari mogu djelomično apsorbirati ili imaju refleksni učinak.
Djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulaska u opći krvotok, a zatim u tkivo, naziva se resorptivnim. Resorptivni učinak ovisi o putu primjene lijekova i njihovoj sposobnosti probijanja bioloških barijera.
2. Izravno i refleksno djelovanje
S lokalnim i resorptivnim djelovanjem, lijekovi imaju izravan ili refleksni učinak. Prvo se ostvaruje na mjestu izravnog kontakta tvari s tkivom. Sa refleksnim učinkom, tvari utječu na ekstero- ili interoceptore, a učinak se očituje promjenom stanja bilo odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. Dakle, uporaba senfa u patologiji dišnog sustava refleksno poboljšava njihov trofizam (esencijalno senf ulje stimulira eksteroceptore kože). Lijek lobelin, koji se daje intravenski, ima uzbudljiv učinak na hemoreceptore karotidnog glomerula i, refleksno stimulirajući središte disanja, povećava volumen i učestalost disanja.
reverzibilna selektivna farmakodinamika lijekova
3. Lokalizacija i mehanizam djelovanja
Glavni zadatak farmakodinamike je otkriti gdje i kako djeluju lijekovi izazivajući određene učinke. Zahvaljujući poboljšanju metodoloških tehnika, ta se pitanja rješavaju ne samo na sistemskoj i organskoj, već i na staničnoj, subcelijskoj, molekularnoj i submolekularnoj razini. Dakle, za neurotropne lijekove uspostavljaju se one strukture živčanog sustava čije sinaptičke tvorbe imaju najveću osjetljivost na ove spojeve. Za tvari koje utječu na metabolizam određuje se lokalizacija enzima u različitim tkivima, stanicama i subcelularnim formacijama, čija se aktivnost posebno značajno mijenja. U svim slučajevima govorimo o onim biološkim supstratima, "metama" s kojima lijek djeluje.
4. "Mete" za droge
Receptori, ionski kanali, enzimi, transportni sustavi i geni služe kao "meta" za lijekove.
Receptori su aktivne skupine makromolekula supstrata s kojima tvar djeluje. Pozvani su receptori koji pružaju manifestaciju djelovanja tvari specifičan.
Razlikuju se sljedeće 4 vrste receptora (Sl.
I. Receptori koji izravno upravljaju funkcijom ionskih kanala. Ova vrsta receptora izravno povezana s ionskim kanalima uključuje n-holinergičke receptore, GABAA receptore, receptore glutamata.
II. Receptori konjugirani na efektor preko G-proteina sekundarnih predajnika ili G-proteina-ionskih kanala kanala. Takvi su receptori dostupni za mnoge hormone i posrednike (m-kolinergički receptori, adrenergički receptori).
III. Receptori koji izravno upravljaju efektorskom enzimskom funkcijom. Izravno su povezani s tirozin kinazom i reguliraju fosforilaciju proteina. Prema ovom principu raspoređuju se inzulinski receptori, niz faktora rasta.
IV. Receptori koji kontroliraju transkripciju DNK. Za razliku od membranskih receptora tipa I-III, ovo su unutarćelijski receptori (topljivi citosolni ili nuklearni proteini). Steroidni i štitnjačni hormoni djeluju u interakciji s takvim receptorima.
Uzimajući u obzir utjecaj tvari na postsinaptičke receptore, potrebno je napomenuti mogućnost alosternog vezanja tvari podrijetla endogenog (npr. Glicina) i egzogenog (npr. Anksiolitički benzodiazepinski niz). Alosterična interakcija s receptorom ne uzrokuje "signal". Međutim, postoji modulacija glavnog učinka medijatora, koja se može i povećavati i smanjivati. Stvaranje tvari ovog tipa otvara nove mogućnosti za regulaciju funkcija središnjeg živčanog sustava. Značajka neuromodulatora alosteričnog djelovanja je da oni ne utječu izravno na glavni mediatorski prijenos, već ga samo modificiraju u željenom smjeru.
Važnu ulogu za razumijevanje mehanizama regulacije sinaptičkog prijenosa igralo je otkriće presinaptičkih receptora. Proučeni su načini homotropne autoregulacije (djelovanje sekretora koji luče na presinaptičke receptore istog živčanog završetka) i heterotropne regulacije (presinaptička regulacija zbog drugog medijatora) oslobađanja medijatora, što je omogućilo ponovnu procjenu značajki djelovanja mnogih tvari. Te su informacije također poslužile kao osnova za ciljano traženje određenog broja lijekova (na primjer, prazosin).
Afinitet tvari za receptor, što dovodi do stvaranja kompleksa "receptora za supstancu", označen je terminom "afinitet". Sposobnost neke tvari u interakciji s receptorom da je stimulira i izazove određeni učinak naziva se unutarnjom aktivnošću.
5. Reverzibilno i nepovratno djelovanje. selektivno djelovanje
Ovisno o jačini veze "receptor za tvar", razlikuju se reverzibilno djelovanje (karakteristično za većinu tvari) i nepovratno (obično u slučaju kovalentne veze).
Ako tvar djeluje samo s funkcionalno jedinstvenim receptorima određene lokacije i ne utječe na ostale receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Dakle, neki agensi slični kurariformima prilično selektivno blokiraju kolinergičke receptore na krajnjoj ploči, izazivajući opuštanje koštanih mišića. U dozama koje imaju mioparalitički učinak, imaju mali učinak na ostale receptore.
Osnova za selektivnost djelovanja je afinitet (afinitet) tvari za receptor. To je zbog prisutnosti određenih funkcionalnih skupina, kao i opće strukturne organizacije tvari koja je najadekvatnija za interakciju s ovim receptorom, tj. njihova komplementarnost. Često se izraz "selektivno djelovanje" s dobrim razlogom zamjenjuje izrazom "preferencijalno djelovanje", jer apsolutna selektivnost djelovanja tvari praktički ne postoji.
Objavljeno na Allbest.ru
Slični dokumenti
Kombinirani učinak lijekova. Vitamini K, E, B2, B6, C, P: biološka uloga, indikacije. Sredstva koja reguliraju kontraktilnu funkciju maternice: klasifikacija i mehanizam djelovanja. Antisifilna i antivirusna sredstva.
test, dodano 13.9.2011
Vrste molekularnih meta za djelovanje lijekova. Učinak optičke izomerije na biološku aktivnost nesteroidnih protuupalnih lijekova. Geometrijska izomerija. Učinak geometrijske izomerije na njihovo farmakološko djelovanje.
dodan je pojam 20.11.2013
Digitalno kodiranje lijekova. Utjecaj različitih čimbenika na potrošačka svojstva i kvalitetu lijekova, načine zaštite robe u fazama životnog ciklusa. Farmakološko djelovanje, indikacije lijekovi na temelju chaga.
pojam, dodan 28.12.2011
Definicija i povijest nastanka nootropnih lijekova, njihova klasifikacija prema mehanizmu djelovanja i kemijskoj strukturi. Mehanizam djelovanja i glavni učinci nootropnih lijekova. Učinkovitost uporabe ovih lijekova u medicinskoj praksi.
sažetak, dodano 12.12.2012
Opća karakteristika mikoze. Klasifikacija antifungalnih lijekova. Kontrola kvalitete antifungalnih lijekova. Derivati \u200b\u200bimidazola i triazola, polien antibiotici, alilaminini. Mehanizam djelovanja antifungalnih sredstava.
pojam, dodano 14.10.2014
Farmakodinamika kao jedna od temeljnih grana farmakologije. Razlika između glavnih i nuspojava lijekova. Uloga ionskih veza u mehanizmu djelovanja lijekova. Određivanje terapijskog indeksa. Utjecaj vanjskih čimbenika na reakciju lijeka.
sažetak, dodano 28.07.2010
Razvrstavanje skupine farmakokinetike lijekova, mehanizma djelovanja i farmakodinamike, nuspojave, otpuštati oblike i doze, farmakoterapijska svojstva lijekova: acetilsalicilna kiselina (aspirin), ciprofloksacin, formoterol.
testni rad, dodano 22.12.2015
Glavni ciljevi farmakologije: stvaranje lijekova; proučavanje mehanizama djelovanja lijekova; studija farmakodinamike i farmakokinetike lijekova u eksperimentu i kliničkoj praksi. Farmakologija sinaptotropnih lijekova.
prezentacija dodana 08.08.2013
Povijest otkrića antibiotika. Farmakološki opis antibakterijskih sredstava selektivnog i neselektivnog djelovanja kao oblika lijekova. Načela racionalne kemoterapije i svojstva antimikrobnih kemoterapijskih sredstava.
prezentacija, dodano 28.04.2015
Farmakoterapija - izloženost ljekovite tvari - na temelju uporabe kombinacija lijekova, sastav njihovog simptomatskog djelovanja. Interakcija lijekova: fizikalna, kemijska, farmakokinetička, farmakodinamička.
