Vrste djelovanja lijekova. Mehanizmi djelovanja lijekova

Mehanizmi djelovanja ljekovite tvari   - to su načini na koje tvari izazivaju farmakološke učinke. Glavni mehanizmi djelovanja lijekova uključuju:

Fizička.

Mehanizam izravne kemijske interakcije.

Membrana (fizikalno-kemijska).

Enzimski (biokemijski).

Receptora.

Fizički mehanizam djelovanja.   Djelovanje ljekovite tvari povezano je s njegovim fizičkim svojstvima. Na primjer, aktivni ugljen se posebno obrađuje, te stoga ima visoku površinsku aktivnost. To mu omogućava da apsorbira plinove, alkaloide, toksine itd.

Izravna kemijska interakcija.   Ovo je prilično rijedak mehanizam djelovanja lijekova, čija je suština da lijekovi izravno komuniciraju s molekulama ili ionima u tijelu. Takav mehanizam djelovanja ima, na primjer, unitiolni lijek koji pripada skupini protuotrova. U slučaju trovanja tiolnim otrovima, uključujući soli teških metala, unitiol ulazi u izravnu kemijsku reakciju s njima, što rezultira stvaranjem netoksičnih kompleksa koji se izlučuju mokraćom. Tako djeluju i antacidi koji ulaze u izravnu kemijsku interakciju s klorovodičnom kiselinom, smanjujući kiselost želučanog soka.

opneni (Fizičko-kemijska) mehanizam.   Povezan je s učinkom lijekova na ionske struje (Na +, K +, Cl - i druge), koje određuju transmembranski električni potencijal. Prema ovom mehanizmu, anestetici, antiaritmički lijekovi, lokalni anestetici itd.

enzimski (Biochemistry) mehanizam.   Taj mehanizam određuje se sposobnošću nekih lijekova da djeluju aktivirajuće ili inhibirajući na enzime. Arsenal lijekova s \u200b\u200btakvim mehanizmom djelovanja vrlo je širok. Na primjer, antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoamin oksidaze, blokatori protonske pumpe itd.

Mehanizam receptora.   U ljudskom tijelu postoje vrlo specifične biološki aktivne tvari (medijatori) koji komuniciraju s receptorima i mijenjaju funkcije različitih organa ili tkiva tijela.

Receptori su makromolekularne strukture s selektivnom osjetljivošću na određene kemijske spojeve. Uz interakciju lijekova s \u200b\u200breceptorima, događaju se biokemijske i fiziološke promjene u tijelu, popraćene jednim ili drugim kliničkim učinkom.

Pozvani su posrednici i lijekovi koji aktiviraju receptore i uzrokuju biološki učinak agonisti, Ljekovite tvari koje se vežu na receptore, ali ne uzrokuju njihovu aktivaciju i biološki učinak, smanjuju ili uklanjaju učinke agonista, nazivaju se antagonisti, Dodijeli također agonisti antagonista   - tvari koje djeluju različito na podtipove istih receptora: stimulišu neke podvrste receptora, a blokiraju druge. Na primjer, narkotički analgetik nalbufin stimulira receptore opioidne kappe (dakle smanjuje osjetljivost na bol) i blokira opioidne mu receptore (dakle, manje je opasan u smislu ovisnosti o lijekovima).

Sposobnost tvari da se vežu na receptore naziva se terminom "afinitet". U odnosu na iste receptore, afinitet različitih tvari može biti različit.

Razlikuju se sljedeće vrste receptora:

Recepti za membranu plazme:

tip kanala: N-tip kolinergičkih receptora, mišićni tip H-kolinergičkih receptora, GABA receptori;

g-proteinski receptori: α- i β-adrenergički receptori, M3-holinoreceptori;

receptori integrativnog tipa: NO receptor.

U citosolu.

Mitohondrijski.

Farmakodinamika je odjeljak opća farmakologijaproučavaju značajke djelovanja lijekova na tijelo. Naime, farmakodinamika proučava:

• mehanizmi djelovanja lijekova;
• kraj farmakološki učinci;
• ovisnost djelovanja lijekova o različitim uvjetima;
• učinci lijekova nakon opetovane primjene;
• kombinirano djelovanje lijekova;
• nespojivost lijekova;
• nuspojave lijekova.

Mehanizmi djelovanja lijekovi

Mehanizmi djelovanja lijekova su načini na koje tvari izazivaju farmakološke učinke. Glavni mehanizmi djelovanja lijekova uključuju:

1. Fizička.
2. Mehanizam izravne kemijske interakcije.
3. Membrana (fizikalno-kemijska).
4. Enzimski (biokemijski).
5. Receptora.

Fizički mehanizam djelovanja.   Djelovanje ljekovite tvari povezano je s njegovim fizičkim svojstvima. Na primjer, aktivni ugljen se posebno obrađuje, te stoga ima visoku površinsku aktivnost. To mu omogućava da apsorbira plinove, alkaloide, toksine itd.

Izravna kemijska interakcija. Ovo je prilično rijedak mehanizam djelovanja lijekova, čija je suština da lijekovi izravno komuniciraju s molekulama ili ionima u tijelu. Takav mehanizam djelovanja ima, na primjer, unitiolni lijek koji pripada skupini protuotrova. U slučaju trovanja tiolnim otrovima, uključujući soli teških metala, unitiol ulazi u izravnu kemijsku reakciju s njima, što rezultira stvaranjem netoksičnih kompleksa koji se izlučuju mokraćom. Tako djeluju i antacidi koji ulaze u izravnu kemijsku interakciju s klorovodičnom kiselinom, smanjujući kiselost želučanog soka.

opneni (Fizičko-kemijska) mehanizam.   Povezan je s učinkom lijekova na ionske struje (Na +, K +, Cl - i druge), koje određuju transmembranski električni potencijal. Prema ovom mehanizmu, anestetici, antiaritmički lijekovi, lokalni anestetici itd.

enzimski (Biochemistry) mehanizam.   Taj mehanizam određuje se sposobnošću nekih lijekova da djeluju aktivirajuće ili inhibirajući na enzime. Arsenal lijekova s \u200b\u200btakvim mehanizmom djelovanja vrlo je širok. Na primjer, antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoamin oksidaze, blokatori protonske pumpe itd.

Mehanizam receptora.   U ljudskom tijelu postoje vrlo specifične biološki aktivne tvari (medijatori) koji komuniciraju s receptorima i mijenjaju funkcije različitih organa ili tkiva tijela.

Receptori su makromolekularne strukture s selektivnom osjetljivošću na određene kemijske spojeve. Uz interakciju lijekova s \u200b\u200breceptorima, događaju se biokemijske i fiziološke promjene u tijelu, popraćene jednim ili drugim kliničkim učinkom.

Pozvani su posrednici i lijekovi koji aktiviraju receptore i uzrokuju biološki učinak agonisti, Ljekovite tvari koje se vežu na receptore, ali ne uzrokuju njihovu aktivaciju i biološki učinak, smanjuju ili uklanjaju učinke agonista, nazivaju se antagonisti, Dodijeli također agonisti antagonista   - tvari koje djeluju različito na podtipove istih receptora: stimulišu neke podvrste receptora, a blokiraju druge. Na primjer, narkotički analgetik nalbufin stimulira receptore opioidne kappe (dakle smanjuje osjetljivost na bol) i blokira opioidne mu receptore (dakle, manje je opasan u smislu ovisnosti o lijekovima).

Sposobnost tvari da se vežu na receptore naziva se terminom "afinitet". U odnosu na iste receptore, afinitet različitih tvari može biti različit.

Razlikuju se sljedeće vrste receptora:

1. Recepti za membranu plazme:

• tip kanala: kolinergički receptori N-tipa, H-holinergički receptori mišićnog tipa, GABA receptori;
• g-proteinski receptori: α- i β-adrenergički receptori, M3-holinoreceptori;
• receptori integrativnog tipa: NO receptor.

1. U citosolu.
2. Mitohondrijski.
3. Nuklearna.

Receptori membrana plazme.

Recepti za tip kanala

N n -holinergički receptor živčanog tipa   (CNS, autonomne ganglije, sinokarotidna zona, hromafin tkivo nadbubrežne žlijezde). Nakon vezanja acetilkolina (AX) s H n-holinergičkim receptorima, Na + kanali se otvaraju i Na se žuri u stanicu noseći pozitivan naboj. Postinaptička membrana je depolarizirana. Postoji akcijski potencijal koji se pomiče duž membrane neurona, otvarajući električno ovisne Na + kanale. U postganglionskom vlaknu nastaje živčani impuls (Sl. 6).

Sl. 6. N n -holinergički receptor

N m - holinergički receptor mišićnog tipa   (stanične membrane mišićnih kostiju). Početni procesi su slični, ali otvaraju se električno ovisni Ca ++ kanali. Ioni Ca ++ ulaze u mišićna vlakna, Ca ++ se oslobađa iz sarkoplazmatskog retikuluma. Razina Ca ++ raste, što inducira kontrakciju mišića (Sl. 7).

Sl. 7. N m-holinergički receptor

GABA receptori.   To su receptori za γ-aminobuternu kiselinu (GABA). GABA djeluje u interakciji s GABA receptorima, u strukturi kojih postoje kloridni kanali. Kao rezultat stimulacije receptora, kanali se otvaraju i klorni ioni (Cl -) slobodno ulaze u stanicu. Povećanje koncentracije klorovih iona unutar stanice dovodi do hiperpolarizacije membrane i smanjenja aktivnosti neurona. Teže je pobuđivati \u200b\u200btakvu stanicu (sl. 8).

Sl. 8. GABA receptor:

GABA-R - GABA receptor, BD-R - benzodiazepinski receptor, BR - barbituratni receptor

Receptori povezani sa G proteina

G-proteini, tj. Proteini koji se vežu za GTP (guanozin trifosfat koji se veže), lokalizirani su u staničnoj membrani i sastoje se od α-, β- i γ-podjedinica. Oni (G-proteini) reguliraju aktivnost određenih efektora (trenutni glasnici, sekundarni posrednici). Ti glasnici mogu biti enzma (adenilat ciklaza, fosfolipaza); kanali za kalij, kalcij, natrij; neki transportni proteini. Svaka stanica može imati mnogo G-proteina, a svaka od njih regulira aktivnost različitih glasnika, istovremeno mijenjajući funkciju stanice.

M3 -holinergički receptor (membrane glatkih mišića (MMC) i stanice egzokrinih žlijezda). Acetilholin stimulira M3 -XR vezan na G protein. Aktivira se fosfolipaza-C (FLS), koja katalizira cijepanje PIDP (fosfatidilinozitol-difosfat) u ITP (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol). ITF koji ulazi u citoplazmu MMC oslobađa Ca ++ iz kavela .

Sl. 9. M3-holinergički receptor

Ca ++ se veže na kalmodulin, aktivira miozin kinazu (MK), koja katalizira fosforilaciju lakih lanaca miozina, što dovodi do kontrakcije stanica (Sl. 9). Slično tome, impuls se prenosi u sinapsama sekretornih žlijezda.

Norepinefrin stimulira α -adrenoreceptorPokretanjem sljedećeg lanca događaja:

Norepinefrin (HA) → α-adrenoreceptor → aktivacija α-podjedinice G s-proteina → aktivacija PLL → cijepanje FIDF-a → porast ITF koncentracije → porast koncentracije Ca 2+ u stanici → Ca 2+ veže se na kalmodulin → aktivira se miozin kinaza → laki lanci fosforilat → laki lanac miozin → miozin u interakciji s aktinom → razvija se smanjenje MMC-a (Sl. 10).

Sl. 10. α 1 -adrenoreceptor

b 1 receptor(sl. 11). Norepinefrin → aktivira b 1 -AP → aktivacija α-podjedinice G-proteina → aktivacija AC → povećanje proizvodnje cAMP iz ATP → porast koncentracije cAMP u kardiomiocitu → aktiviranje protein kinaza → fosforilacija proteina kalcijevog kanala → povećanje ulaza Ca 2+ kroz kanale i povećanje koncentracije Ca 2+ u stanici → porast sile kontrakcija srca.

Sl. 11.   b 1 receptor

b 2 receptor(sl. 12). ON → b 2 -AP → aktivacija α-podjedinice G-proteina → aktivacija AC → povećana tvorba cAMP → stimulirana proteinska kinaza → kinaza koja katalizira fosforilaciju miozin-kinaze, cijepa se, a aktivnost posljednjeg se gubi → fosforilacija miozina ne dolazi → MMC opuštanje.

Regulaciju oslobađanja HA iz živčanih završetaka provodi sam neurotransmiter nakon pobuđivanja presinaptičke membrane α2 -AP. Emisija HA smanjuje se.

Sl. 12.   b2 receptor

Receptori integriranog tipa

To su receptori koji su proteini koji prodiru u membranu. U ovom slučaju vanjski dio proteina ima ulogu receptora, dok unutarnji dio igra katalitičku ulogu (Sl. 13).

Sl. 13.   Receptor integriranog tipa

Citosolni receptori

U fiziološkim uvjetima, takvi receptori služe za vezanje steroidnih hormona (spolni hormoni, glukokortikoidi). Te tvari ulaze u stanicu i vežu se tamo na citosolne receptore. Ovaj kompleks prodire u jezgru i tamo mijenja rad genoma. Kao rezultat toga, mijenja se sinteza proteina u stanici (Sl. 14).

Sl. 14.   Citosolni receptor

Mitohondrijski receptori

U mitohondrijama postoje i receptori s kojima ljekovite tvari djeluju, poput trijodtironin hidroklorida, koji su analogi prirodnog hormona T3. Kao rezultat ove interakcije, sinteza ATP se povećava.

Nuklearni receptori

T3 prodire u jezgru i tamo djeluje s receptorima ove vrste. Kao rezultat toga, rad genoma se mijenja i sintetiziraju se novi proteini.

Konačni farmakološki učinci (prema Vershinin)

Unatoč obilju lijekova, promjene koje uzrokuju u tijelu su iste vrste (Sl. 15). Učinak bilo kojeg lijeka na organe može se smanjiti na pet glavnih farmakoloških učinaka (prema N. V. Vershinin):

1. smirenje   - reduciranje na normalno stanje organskih organa (upotreba sedativa).
2. ugnjetavanje   - pad ispod norme funkcije tijela (upotreba lijekova za anesteziju)
3. paraliza   - prestanak smanjene funkcije organa (respiratorna depresija u slučaju predoziranja opojnih analgetika).
4. Toniranje   - jačanje smanjene funkcije na normalno (uporaba β -adrenomimetika).
5. uzbuđenost   - Povećanje funkcije organa iznad norme (uporaba diuretika u slučaju trovanja, ekspektorantni lijekovi).

Sl. 15. Konačni farmakološki učinci

Vrste djelovanja lijekova

1. Glavna stvar je sekundarna.

Glavna stvar   djelovanje je ono koje je u osnovi terapijskog ili profilaktičkog davanja lijeka. strana   - nepoželjno, opasno za pacijenta djelovanje lijekova.

1. Reverzibilni, nepovratni.

Jednom u tijelu, ljekovite tvari uzajamno djeluju s onim stanicama koje imaju biološki supstrat koji je sposoban reagirati s tom tvari. Ta interakcija ovisi o kemijskoj strukturi lijeka. Vezanje ljekovite tvari na odgovarajući supstrat je reverzibilni,   ako se oni (supstrat i lijek) neko vrijeme vežu jedni s drugima.

U rijetkim slučajevima terapeutski cilj zahtijeva ireverzibilan isključujući strukturu iz svoje funkcije. To se odnosi, na primjer, na većinu antimikrobnih, antitumorskih sredstava koja su sposobna formirati snažne (kovalentne) veze s elementima DNK spiralnih stanica ("umrežavanje") ili bakterijskim enzimima, uslijed čega stanice gube sposobnost reprodukcije.

1. Izravno, neizravno (neizravno).

direktan   djelovanje podrazumijeva da je terapeutski učinak posljedica izravne interakcije lijeka s biosubstrom oboljelog organa i izravno dovodi do određenih pomaka. Ako se funkcija organa (sustava) mijenja po drugi put izravan utjecaj   lijek na drugi organ, drugi sustav, ovo se djelovanje naziva neizravno (indirektno). Srčani glikozidi poboljšavaju kontraktilnost miokarda ( izravno djelovanje) i, kao rezultat, poboljšati cirkulaciju krvi u tijelu, što je popraćeno poboljšanjem diureze (neizravni učinak).

Poseban je slučaj neizravne akcije refleks   akcija. Na primjer, vazodilatacija i poboljšanje trofičnog tkiva kao posljedica iritacije krajeva osjetnih živaca kože.

1. Selektivno, neselektivno.

Selektivna radnja   je učinak terapijskih doza lijekova na specifične receptore. Na primjer, učinak salbutamola na β2-adrenoreceptore. Treba imati na umu da je selektivnost lijekova relativna, s povećanjem doza nestaje.

1. Lokalni, resorptivni.

lokalne   učinak lijeka provodi se prije nego što se apsorbira u krv (na primjer, mast).

resorptivnim   (sistemsko) djelovanje razvija se nakon apsorpcije lijeka u krv. Velika većina lijekova ima ovaj učinak.

U velikoj većini slučajeva, da bi lijek (ligand) mogao pokazati svoj učinak, mora zadovoljiti specifične komponente u tijelu - ciljne receptore, molekularne strukture koje su protein, rjeđe nukleinske kiseline, lipidne ili druge konfiguracije smještene unutar ili na površini stanica, s kojom djeluje, započinjući lanac biokemijskih i fizikalno-kemijskih procesa koji dovode do određenog učinka.

Postoje dvije vrste membranskih receptora - ionski kanali i receptori povezani s G-proteinom. Na primjer, natrijev kanal karakterističan je za adetholholin i slične lijekove. Acetilholin uzajamno djeluje s proteinskim kanalima, uzrokujući u njemu konformacijske promjene, koje doprinose otvaranju kanala i prodiranju natrijevih iona u ćeliju. Taj se proces temelji na nervoznom uzbuđenju. Neke ljekovite tvari, u interakciji s bjelančevinom natrijevog kanala, sprječavaju njegovo otvaranje, blokirajući tako prijenos živčanih ekscitacija.

Takozvani G-protein pričvršćen je na unutarnji dio plazma membrane stanica, što osigurava sinkronizaciju procesa interakcije lijekova s \u200b\u200bistodobnom aktivacijom odgovarajućih unutarćelijskih ciljnih proteina. Kao što je prikazano na slici, molekula lijeka uzajamno djeluje s receptorom (P) na vanjskoj površini membrane, što izaziva konformacijske promjene receptora proteina. Zbog toga G-protein mijenja svoju prostornu strukturu, migrira u ravnini membrane do enzima koji su u neaktivnom stanju unutar stanice. Interakcija G-proteina s enzimima (T) određuje njihovu aktivaciju (LV / P / T). Norepinefrin, dopamin i drugi ligandi djeluju posebno na receptore povezane s G-proteinom. Treba napomenuti da acetilkolin može komunicirati ne samo s proteinskim kanalima, već i s receptorima povezanim s G-proteinom.

Da bi došlo do interakcije liganda i bioreceptora, potrebno je da oni imaju komplementarnost, odnosno da između njih mora postojati određeni afinitet, odnosno afinitet (korespondencija veličine, prostorna konfiguracija, prisutnost suprotnih naboja itd.). Na primjer, negativni naboj receptora mora odgovarati pozitivnom naboju egzogenog liganda, a nepolarni radikali neke tvari mogu se vezati na hidrofobna mjesta receptora.

Među fizikalno-kemijskim svojstvima ljekovitih tvari koje utječu na njihovu interakciju s receptorima, treba izdvojiti veličinu molekule, ovisno o tome koja tvar može komunicirati s čitavim receptorom ili s njegovom sastavnicom. Kinetika njegovog prodora kroz biološke membrane također ovisi o veličini molekule lijeka. Kako se obično povećava veličina molekule, povećava se njena fleksibilnost i mogućnost stvaranja van der Waalsovih veza s makromolekularnim partnerom. Osim toga, važna je stereokemija molekule lijeka. Farmakološka aktivnost ovisi o izomernom obliku ljekovite tvari. I moramo imati na umu: što je tvrđa konformacija molekula receptora, to je veća razlika u djelovanju stereoizomera.

Međusobna interakcija tvari lijeka - receptora nastaje zbog intermolekularnih veza, U početku tvar privlači receptor elektrostatskim silama, a u prisutnosti komplementarnosti formira veze s receptorom koristeći fizičke i fizikalno-kemijske interakcije (tipične za lijekove koji se iz tijela izlučuju u nepromijenjenom ili u nepromijenjenom obliku) ili kemijske interakcije (svojstvene spojevima koji podvrgnuti kemijskim transformacijama u tijelu). Najslabije van der Waalsove snage sudjeluju u određivanju specifičnosti interakcije ljekovite tvari s biokemijskim reaktivnim sustavima. Vodikove veze uključene su u procese prepoznavanja i fiksiranja tvari (liganda) u biostrukture. Ionske veze nastaju u slučajevima kada ljekovite tvari sadrže kationsku ili anionsku skupinu, a suprotne strukture su u bioreceptorima. Često se ionske veze formiraju u prvim fazama farmakološke reakcije između tvari i receptora. U takvim je slučajevima učinak lijeka reverzibilan. Važno je stvaranje koordinacijskih kovalentnih veza. Njihovim sudjelovanjem dolazi do interakcije alkilirajućih sredstava s biosubratima, kao i lijekova i antidota s metalima, tijekom stvaranja stabilnih helatnih kompleksa, na primjer, unitiola s arsenom ili tetacin-kalcija s olovom. Djelovanje takvih tvari je nepovratno.

Osim toga, postoji hidrofobna interakcija. Iako je energija njegovih veza mala, interakcija velikog broja dugih alifatičkih lanaca dovodi do pojave stabilnih sustava. Hidrofobne interakcije igraju ulogu u stabilizaciji biopolimernih konformacija i stvaranju bioloških membrana.

Ostaci aminokiselina u molekuli proteinskog receptora sadrže polarne i nepolarne skupine koje određuju stvaranje polarnih i nepolarnih veza između njih i lijekova. Polarne skupine (-OH, -NH, COO-, -N3H, \u003d 0) osiguravaju formiranje uglavnom ionskih i vodikovih veza. Nepolarne skupine (vodik, metil, ciklički radikali itd.) Tvore hidrofobne veze s ljekovitim tvarima male molekulske mase.

Dakle, interakcija lijekova sa specifičnim receptorima može se postići različitim kemijskim vezama nejednake snage. Dakle, približna jakost kurare sličnih tvari s kolinergičkim receptorima za elektrostatičku (ionsku) interakciju je 5 kcal / mol, dipol-ion - 2-5 kcal / mol, dipol-dipol - 1-3 kcal / mol, vodikove veze - 2-5 kcal / mol, van der Waals veze - 0,5 kcal / mol, hidrofobne veze - 0,7 kcal po CH2 skupini. Pad jakosti veze ovisno o udaljenosti između atoma za elektrostatsku interakciju je r -2, dipolni ion je r -3, dipol dipola je r -4, vodikova veza r -4, van der Waalsova veza je r -7 , Ova vrsta veze može se prekinuti, što osigurava reverzibilnost djelovanja lijekova. Trajnije su kovalentne veze koje pružaju dug i često nepovratan učinak tvari, na primjer, alkilirajući antitumorske lijekove. Većina lijekova reverzibilno se veže na receptore. Pri tome je u pravilu priroda spoja vrlo složena: ionske, dipol-dipolske, van der Waals, hidrofobne i druge vrste veza mogu istovremeno sudjelovati u njemu, što je u velikoj mjeri određeno komplementarnošću tvari i receptora i, sukladno tome, stupnjem njihove konvergencije između po sebi.

Snaga vezanja neke tvari na receptore označena je terminom "afinitet", Tvari koje djeluju na iste receptore mogu imati različit stupanj afiniteta za njih. U ovom slučaju, tvari s većim afinitetom mogu izbaciti tvari s nižim afinitetom iz spoja s receptorima. Za određivanje ravnotežnog stanja između "okupiranih" receptora (DR), slobodnih receptora i slobodne tvari (D) koristi se konstanta disocijacije (K D) koja se određuje sljedećom formulom:

K D \u003d [D] * [R] / [DR]

Negativni logaritam K D (pR D) pokazatelj je afiniteta. Za karakterizaciju afiniteta često se koristi pokazatelj pD 2, tj. Negativni logaritam EC50, (koncentracija tvari u kojoj izaziva učinak od 50% maksimalnog učinka).

Raznolikost kemijskih interakcijskih veza i njihova nejednaka snaga, odnosno srodnost između liganda i bioreceptora, objašnjava se složenom strukturom lijekova koji sadrže radikale različite reaktivnosti i imaju višedimenzionalni volumetrijski oblik, kao i složenošću procesa interakcije koji se često javljaju u nekoliko faza (faza): nastajanje kompleksa tvar lijeka je receptor; intramolekularno grupiranje; složena disocijacija.

Stoga samo tvari s izraženim afinitetom prema bioreceptoru mogu izazvati farmakološki učinak. Ozbiljnost učinka ovisi o koncentraciji lijeka i ukupnom broju receptora.

Ako tvari imaju dovoljno unutarnje aktivnosti, tada se nazivaju agonistima, Pod unutarnjom aktivnošću razumijeva se sposobnost agonista da uzrokuju biološki učinak promjenom konformacije receptora, tj. Sposobnost liganda da aktivira receptor. Taj se fenomen smatra afinitetom agonističko-recepcijskog kompleksa prema pretvaraču; pretvaranje vanjskih signala u unutarnje naziva se transdukcijom. Intracelularni prijenos signala je u osnovi procesa poput kontrakcije mišićnih vlakana, stanične diobe, proliferacije, diferencijacije, itd. Sada je utvrđeno da stanica ima mnogo tvari (hormoni, bioaktivni peptidi, nukleotidi, steroidi, bioregulatori niske molekularne mase itd.) specifični receptori. Kao rezultat interakcije ovih tvari s tim specifičnim receptorima, nastaju sekundarni glasnici (posrednici) koji pokreću kaskadu biokemijskih reakcija.

Postoji koncept " djelomični agonisti"- ljekovite tvari koje, kada se vežu na receptore, ne daju maksimalan učinak. Taj je nerazumljivi fenomen navodno posljedica nepotpune (manje) ovisnosti afiniteta kompleksa lijekova i receptora za traneduktor. Na primjer, djelomični agonist receptora opijata djeluje slično kao i puni agonist ovih morfija, iako je slabiji od potonjeg. Istodobno, kada se koristi zajedno, nalorfin slabi ili uklanja učinke morfija; posebno se uklanja inhibicijski učinak morfija na disanje. Izoprenalin je pravi agonist, a prenalterol djelomični agonist za β-adrenergičke receptore. Prema teoriji receptora, pravi agonist može izazvati maksimalan odgovor, čak i ako djeluje samo sa dijelom receptora.

Specifični receptori mogu imati ista ili različita mjesta vezanja za agoniste i antagoniste. Moguća su različita mjesta vezivanja za različite agoniste. U slučaju kada agonist i antagonist imaju ista mjesta vezivanja i blokirajući učinak antagonista na receptor potpuno se eliminira povećanjem koncentracije agonista (postiže se maksimalan učinak agonista), odnos između antagonista i agonista označava se kao konkurentski antagonizam. Ako su mjesta vezanja za agonist i antagonist različita, tada je odnos između njih definiran kao nekompetitivni antagonizam. Za karakterizaciju antagonista često se koristi pA2 (negativni logaritam molarne koncentracije antagonista, pri kojem se njegova koncentracija mora udvostručiti kako bi se dobio standardni učinak agonista).

U uvjetima cijelog organizma, agonisti i antagonisti izazivaju promjene u određenim fiziološkim funkcijama. Djelovanje antagonista u ovom slučaju određeno je činjenicom da inhibiraju utjecaj specifičnih prirodnih liganda na specifične receptore (na primjer, atropin M-kolinergički antagonist inhibira djelovanje njihovog agonista acetilkolina). Promjene koje su izravno povezane s interakcijom tvari s određenim receptorima označene su izrazom "primarna farmakološka reakcija koja može biti početak niza reakcija koje vode do stimulacije ili inhibicije određenih fizioloških funkcija".

Promjene u funkcijama organa ili sustava (na primjer, promjena snage i učestalosti srčanih kontrakcija, tonusa glatkih mišića unutarnjih organa, izlučivanje žlijezda, krvni tlak itd.) Uzrokovane lijekom su označene kao farmakološke učinke ove tvari, Dakle, za srčane glikozide primarna farmakološka reakcija je inhibicija aktivnosti transportne Na +, K-ATPaze miokardnih vlakana, što se smatra mogućim specifičnim receptorom za srčane glikozide. U vezi s tim, poremećaj ulaska K + u mišićna vlakna i izlazak iz Na + vlakana povećava se i sadržaj Ca2 + u citoplazmi, što potiče interakciju aktina i miozina. Rezultat ovih promjena je porast otkucaja srca, što je glavni farmakološki učinak srčanih glikozida.

Produljeno izlaganje specifičnih receptora agonistima često je popraćeno smanjenjem njihove osjetljivosti. Potonji mogu biti povezani s promjenom receptora, smanjenjem njihovog broja (gustoće) ili poremećajem u procesima koji slijede nakon pobuđivanja receptora. U tom slučaju farmakološki učinci agonista postaju manje izraženi.

Stoga su farmakološki učinci većine lijekova povezani s njihovim učinkom na odgovarajuće specifične receptore.

Tvari visokog afiniteta prema bioreceptoru i niskom unutarnjom aktivnošću nazivaju se antagonisti, odnosno blokatori, jer oni, bez izazivanja promjena u konformaciji bioreceptora, ometaju interakciju endogenih i / ili egzogenih agonističkih liganda s njim. Postoje takozvani "sekundarni ili glupi receptori s kojima se ljekovite tvari vežu, ali nemaju farmakološki učinak. Takvi "glupi" receptori najčešće su prisutni u proteinima i krvnoj plazmi (ali se mogu naći i u tkivima). Povezanost s "nemim" receptorima dovodi do smanjenja koncentracije slobodne tvari lijeka, a time i do smanjenja terapijskog učinka.

Brojne suvremene teorije koje objašnjavaju mehanizam interakcije ligand-receptor, stanje samih receptora, nedostatak proporcionalnosti između broja okupiranih receptora i konačne reakcije, promjene u učinkovitosti prijenosa signala i postojanje rezervnih receptora i djelomičnih agonista, itd., Činile su osnovu za ideje o mehanizmu djelovanja predstavnika raznih grupe lijekova. Ove interakcije dijele se na interakciju receptora i kemijsku interakciju.

Mehanizam interakcije lijekova s \u200b\u200bbioreceptorima mogu se prikazati na sljedeći način: svaki se ligand (tvar lijeka ili fiziološki supstrat) veže na određeno mjesto određenog receptora. Aktivirani receptori izravno ili neizravno reguliraju protok iona (1) i / ili druge unutarćelijske procese (izlučivanje ili kontrakciju mišića) ili aktiviraju sustav proteina koji veže nukleotide guanina (G-proteini), što, pak, pojačava aktiviranje drugog sustava enzima-medijatora. Nekoliko različitih drugih medijatora funkcionira u citoplazmi, aktivirajući različite ciljne proteine, na primjer, proteinske kinaze. Potonji djeluju na specifične supstrate i posreduju u farmakološkom učinku.

Iz predstavljenog opisa vidi se da djelovanje lijekova provodi slijedeće mehanizme:

• fiziološke funkcije tkiva (na primjer kontraktilna, sekretorna) mogu se regulirati s nekoliko receptora, a samim tim i raznim ligandima;
• može biti nekoliko intermedijarnih koraka između interakcije ljekovite tvari s receptorom i odgovora tkiva ili organa, posebno aktiviranjem drugih receptora povezanih sustava liječnika;
• učinkovitost mehanizama odgovornih za slijed podražaja-odgovor, kao i gustoća receptora, mogu varirati od tkiva do tkiva.

Terapeutski učinak određenih lijekova nastaje uslijed njihove izravne (nevezano za specifične receptore) kemijske interakcije s endogenim spojevima ili drugih mehanizama interakcije (osmotski tlak, adsorpcija). Dakle, za osmotske diuretike - manitol, urea - nema specifičnih receptora. Te tvari povećavaju osmotski tlak u bubrežnim tubulima, zbog čega se poremećuje reapsorpcija vode i povećava se diureza. Djelovanje adsorpcijskih tvari, diuretika koji stvaraju kiselinu nije povezano sa specifičnim receptorima.

Antacidi (npr. Aluminij ili magnezijevi hidroksidi) reagiraju s klorovodičnom kiselinom, čime nastaju proizvodi slabih kiselinskih svojstava. Kelatna sredstva, koja se vežu za neke metale, tvore neaktivne kemijske komplekse.

Kako se znanje o strukturi receptora i mehanizmu moguće farmakodinamičke interakcije lijekova na staničnoj razini produbljuje, moguće ih je namjerno stvoriti, kao i objasniti zašto lijekovi mogu imati takav učinak, a koji se na prvi pogled razlikuju po njihovoj strukturi. Primjer takve pojave je estradiol i transizomer dietilstilbestrola, sintetičkog analoga ženskog genitalija. Njihove strukturne molekule su različite, ali sadrže iste hidroksi skupine po svojstvima i veličinama, slično smještene i orijentirane u prostoru, zbog čega molekule tih tvari mogu komunicirati s istim receptorom i imaju sličan farmakološki učinak.

Načini na koje ljekovite tvari izazivaju određene farmakološke učinke označeni su terminom "mehanizmi djelovanja". Ovaj se koncept koristi za objašnjenje učinaka lijekova na molekularnoj, organskoj i sistemskoj razini. Na primjer, mehanizam djelovanja antiholinesteraza na molekularnoj razini svodi se na blokadu acetilkolinesteraze interakcijom s njezinim anionskim i esterazim centrima. Istodobno, objašnjavajući mehanizam hipotenzivnog učinka antiholinesteraznih lijekova, bradikardija i vazodilatacija navedeni su kao uzrok tog učinka, tj. Oni razmatraju mehanizam ovog učinka na razini organa.

Studije mehanizama djelovanja lijekova su u tijeku, a ideje o mehanizmu djelovanja lijeka s drogom, kada se dobiju novi podaci, ne samo da mogu postati detaljnije, već i značajno se promijeniti.