Velika većina lijekovi ima terapijski učinak promjenom aktivnosti fizioloških sustava stanica koje se stvaraju u tijelu tijekom evolucije. Pod utjecajem ljekovite tvari u tijelu, u pravilu, ne nastaje nova vrsta aktivnosti stanica, mijenja se samo brzina različitih prirodnih procesa. Inhibicija ili pobuđivanje fizioloških procesa dovodi do smanjenja ili pojačavanja odgovarajućih funkcija tjelesnih tkiva.
Lijekovi mogu djelovati na specifične receptore, enzime, stanične membrane ili izravno komunicirati s staničnim tvarima. Pojedinosti o mehanizmima djelovanja ljekovite tvari studirao na kolegiju opće ili eksperimentalne farmakologije. U nastavku navodimo samo neke primjere glavnih mehanizama djelovanja lijekova.
Učinak na specifične receptore. Receptori su makromolekularne strukture koje su selektivno osjetljive na određene kemijske spojeve. Interakcija kemikalija s receptorom dovodi do pojave biokemijskih i fizioloških promjena u tijelu, koje se izražavaju u određenom kliničkom učinku.
Lijekovi koji izravno pobuđuju ili povećavaju funkcionalnu aktivnost receptora nazivaju se agonisti, a tvari koje inhibiraju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se antagonisti. Antagonizam može biti konkurentan i nekonkurentan. U prvom slučaju, tvar lijeka konkurira prirodnom regulatoru (posredniku) za mjesta vezanja u specifičnim receptorima. Blokada receptora uzrokovana konkurentnim antagonistom može se ukloniti velikim dozama agonista ili prirodnog posrednika.
Različiti receptori dijele se po osjetljivosti na prirodne posrednike i njihove antagoniste. Na primjer, receptori osjetljivi na acetilkolin nazivaju se kolinergičkim, a adrenalinski osjetljivi receptori nazivaju se adrenergički. Što se tiče osjetljivosti na muskarin i nikotin, kolinergički receptori dijele se na osjetljive na muskarin (m-holinergički receptori) i nikotinski osjetljivi (n-holinergički receptori). H-kolinergički receptori su heterogeni. Utvrđeno je da njihova razlika leži u osjetljivosti na razne tvari, Postoje n-holinergički receptori smješteni u ganglijima autonomnog živčanog sustava i n-holinergički receptori prugastih mišića. Poznate su različite podvrste adrenergičkih receptora, označene grčkim slovima α1, α 2, β1, β2.
Također su izolirani H1 i H2 histamin, dopamin, serotonin, opioidni i drugi receptori.
Učinak na aktivnost enzima. Neki lijekovi povećavaju ili inhibiraju aktivnost specifičnih enzima. Na primjer, fizostigmin i neostigmin smanjuju aktivnost holinesteraze, koja uništava acetilkolin, i daju učinke karakteristične za pobuđivanje parasimpatičkog živčanog sustava. Inhibitori monoamin oksidaze (iprazid, nialamid), koji sprječavaju uništavanje adrenalina, povećavaju aktivnost simpatičkog živčanog sustava. Fenobarbital i zixorin, povećavajući aktivnost glukuronil-transferaze u jetri, smanjuju razinu bilirubina u krvi.
Fizikalno-kemijski učinak na stanične membrane. Aktivnost stanica živčanog i mišićnog sustava ovisi o protoku iona koji određuju transmembranski električni potencijal. Neki lijekovi mijenjaju transport jona.
Dakle, antiaritmički, antikonvulzivni lijekovi, lijekovi za opću anesteziju.
Izravna kemijska interakcija. Lijekovi mogu izravno komunicirati s malim molekulama ili ionima unutar stanica. Na primjer, etilendiaminetetraoctena kiselina (EDTA) snažno veže olovne ione. Načelo izravne kemijske interakcije u osnovi je korištenja mnogih antidota za kemijsko trovanje. Drugi primjer je neutralizacija klorovodične kiseline antacidima.
farmakodinamiku
Proučava mehanizam djelovanja lijekova, kao i njihove biokemijske i fiziološke učinke. Njeni zadaci uključuju opis kemijskih i fizikalnih interakcija lijeka i ciljne stanice, kao i puni spektar i ozbiljnost njegovih farmakoloških učinaka. Poznavanje farmakodinamičkih obrazaca omogućuje vam odabir pravih lijekova. Farmakodinamičke studije pružaju dublje razumijevanje regulacije biokemijskih i fizioloških procesa u tijelu (Katzung B.G., 1998; Lawrence D.R. i sur., 2002).
Djelovanje većine lijekova posreduje njihovim vezanjem na makromolekule u tijelu. Promjena funkcionalnog stanja ovih makromolekula pokreće niz biokemijskih i fizioloških reakcija koje se pretvaraju u farmakološki učinak. Makromolekule s kojima kemikalije djeluju nazivaju se receptori. Prema tome, sve funkcionalno aktivne makromolekule mogu poslužiti kao receptori za lijekove. Iz ove izjave proizlazi nekoliko važnih posljedica. Prvo, uz pomoć lijekova, možete promijeniti brzinu bilo kojeg fiziološkog procesa u tijelu. Drugo, lijekovi mijenjaju samo prirodne fiziološke funkcije stanice, ne dajući joj nova svojstva.
receptori
Većina receptora su proteini. To su receptori hormona, faktori rasta, posrednici, proteini koji su uključeni u najvažnije metaboličke i regulatorne reakcije (dihidrofolat reduktaza, acetilkolinesteraza), transportni proteini (Na +, K + -ATPase), strukturni proteini (tubulin). Stanične stanice različitog kemijskog karaktera, poput nukleinskih kiselina, s kojima antitumorska sredstva međusobno djeluju, također mogu djelovati kao receptori.
Receptori endogenih regulatornih čimbenika - hormona, medijatora itd., Imaju farmakološki značaj. Ovi receptori služe kao meta za mnoge lijekove, obično djeluju selektivno zbog visoke specifičnosti receptora za endogene ligande. Lijekovi koji nakon vezanja na receptor reproduciraju fiziološki učinak endogenog liganda nazivaju se aganisti ili stimulansi. Lijekovi koji ne uzrokuju ovaj učinak, ali inhibiraju vezanje endogenih liganda, nazivaju se antagonisti ili blokatori. Tvari čiji je učinak manje izražen od učinka agonista nazivamo djelomičnim agonistima. Pripravci koji stabiliziraju receptor u neaktiviranoj konformaciji klasificirani su kao inverzni agonisti.
Strukturna i funkcionalna ovisnost
Kemijska struktura lijeka prilično strogo određuje njegov afinitet prema receptorima i unutarnju aktivnost. Neznatna promjena kemijske strukture može značajno utjecati na farmakološka svojstva.
Na tome se u velikoj mjeri temelji sinteza novih lijekova. Budući da kemijska modifikacija ne utječe nužno na sva farmakološka svojstva jednako, moguće je poboljšati učinkovitost i sigurnost lijeka, povećati njegovu selektivnost i poboljšati farmakokinetičke karakteristike. Na primjer, mnogi antagonisti hormona i posrednika koji se koriste u klinici sintetiziraju se kemijskom izmjenom endogenih tvari.
Bodovi za prijavu lijeka
Budući da učinak lijekova posreduju receptori, točka primjene lijeka određuje se ne samo osobinama njegove raspodjele, već i lokalizacijom receptora, a farmakološki učinci ovise o funkcionalnom značaju tih receptora. Farmakološki učinci lijekova čiji su receptori zajednički u mnogim organima i tkivima su različiti. Ako ti receptori obavljaju funkciju koja je vitalna za stanice, lijek nije samo teško koristiti u terapeutske svrhe, već je i nesiguran. Ipak, takvi lijekovi mogu biti od velike kliničke važnosti. Dakle, srčani glikozidi, koji se široko koriste kod zatajenja srca, mijenjaju transport iona kroz staničnu membranu, o čemu ovisi vitalna aktivnost stanice. Imaju uzak terapeutski raspon i vrlo su toksični. Drugi primjer su antitumorska sredstva. Ako su receptori s kojima lijek djeluje prisutni na samo nekoliko vrsta diferenciranih stanica, njegov je učinak selektivniji. Ovi lijekovi mogu imati manje nuspojava, ali ipak, ti \u200b\u200blijekovi mogu biti toksični ako njihovi receptori obavljaju vitalnu funkciju. Neki biološki otrovi (botulinum toksin, itd.) Djeluju na sličan način. Pored toga, čak i ako je izravni farmakološki učinak selektivan, njegove posljedice mogu biti raznovrsnije.
Endogeni receptori regulatornog faktora
Pojam receptor odnosi se na bilo koju makromolekularnu komponentu stanice s kojom se lijek veže. Jedan od najvažnijih receptora za lijekove su stanični proteini koji služe kao receptori za endogene regulatorne čimbenike - hormone, faktore rasta, posrednike. Vezivanjem na endogeni ligand, receptori prenose signal iz njega u ciljanu stanicu.
S receptora signal stiže do staničnih ciljeva (efektorskih proteina) izravno ili putem posrednih signalnih molekula - protein-pretvarača. Receptori, proteinski pretvarači i efektorski proteini tvore sustav receptora i efektora. Najbliži efektorski protein u lancu prijenosa signala često nije terminalni efektor (koji izravno utječe na stanične funkcije), već enzim ili transportni protein koji sudjeluje u stvaranju, transportu ili inaktivaciji drugog posrednika - iona ili male molekule. Drugi posrednik, pak, prenosi informacije na različite unutarćelijske ciljeve, osiguravajući njihov istodobni odgovor na signal s jednog receptora.
Receptori, pretvaranje proteina i efektorski proteini ne prenose samo informacije. Oni također koordiniraju signale iz različitih liganda, s jedne strane, i svi ti signali s metaboličkim procesima u stanici, s druge.
Djelujući kao katalizatori, receptori pojačavaju biološki signal. Zbog ovog važnog svojstva, oni služe kao izvrsna meta za lijekove. Međutim, pojačala signala nisu samo receptori s enzimskom aktivnošću, već su svi poznati receptori. Doista, kad se jedna molekula liganda veže za receptor konjugiran na ionski kanal, mnogi ioni prolaze kroz zadnji. Isto vrijedi i za receptore za steroidne hormone: jedna molekula hormona pokreće transkripciju mnogih kopija mRNA, na temelju kojih se sintetiraju brojne proteinske molekule.
Ovisno o strukturi i mehanizmu djelovanja, receptore biološki aktivnih tvari dijele se u nekoliko klasa. Broj ovih razreda je mali.
Enzimski receptori
Najveća skupina receptora s enzimskom aktivnošću su membranski receptori sa vlastitom aktivnošću proteina kinaza. Fosforiliraju različite efektorske proteine \u200b\u200bsmještene na unutrašnjoj strani stanične membrane. Kao rezultat toga, mijenja se funkcija tih proteina ili njihova interakcija s drugim proteinima.
Postoji još jedna klasa receptora s aktivnošću proteina kinaza - to su receptori konjugirani s protein kinazama. Nedostaje im intracelularna katalitička domena, ali pri interakciji s agonistom vežu se ili aktiviraju unutarćelijske proteinske kinaze na unutarnjoj površini membrane. Riječ je o receptorima za neurotrofične faktore i receptorima koji prepoznaju antigene za T i B limfocite koji se sastoje od nekoliko podjedinica. Potonji također međusobno djeluju s fosfotirozin fosfatima. Funkcija drugih receptora koji nemaju intracelularnu efektorsku domenu može biti posredovana nekim drugim efektorskim proteinima.
Ostali receptori sa vlastitim enzimskim djelovanjem imaju sličnu strukturu. Oni uključuju, na primjer, receptore sa vlastitom aktivnošću fosfotirozin fosfataze: njihova izvanstanična domena slična je u aminokiselinskom slijedu sa adhezijskim molekulama. Za mnoge receptore s vlastitom aktivnošću fosfotirozin fosfataze endogeni ligandi nisu poznati. Međutim, prema genetičkim i biokemijskim studijama provedenim na različitim vrstama stanica, enzimatska aktivnost tih receptora igra važnu ulogu. Intracelularna domena atrijskih receptora natriuretskog hormona, ostali NUP-ovi, kao i guanilinski receptori, imaju vlastitu aktivnost gvanilat ciklaze i sintetizira cGMP, koji djeluje kao drugi posrednik. Možda postoje i drugi receptori sa vlastitim enzimskim djelovanjem.
Receptori povezani ionskim kanalom
Receptori nekih medijatora izravno su povezani s ionskim kanalima, koji djeluju s ligandom kako bi selektivno prolazili određene ione kroz staničnu membranu (hemosenzitivni kanali, jonotropni receptorski kanali, ionotropni receptori).
G-proteinski spojeni receptori
Ovo je prilično velika klasa receptora koji stupaju u interakciju s efektorima preko G-proteina (proteina koji koriste supstituciju gvanin-difosfata (GDF)) za gvanin-trifosfat (GTP). To uključuje receptore za mnoge biogene amine, molekule lipidnog signala (posebno eikosanoide) i razne peptide bjelančevine i proteini. Enzimi (adenilat ciklaza, fosfolipaza C) i kalij i kalcijevi membranski kanali djeluju kao efektori. Veliki broj i važna fiziološka uloga receptora spojenih s G-proteinima čini ih izvrsnima. moje su mete za lijekove: otprilike polovica svih lijekova koje su propisali liječnici (isključujući antibiotike) djeluje na ove receptore.
Stanica može nositi do 20 receptora na svojoj površini, a svaki od njih selektivno djeluje s jednom ili više vrsta G-proteina (razlikuju se u različitim vrstama α-podjedinica). Α-podjedinica je u mogućnosti komunicirati s jednim ili više efektorskih proteina, što vam omogućuje koordiniranje signala iz receptora različitih liganda pomoću jednog G-proteina. S druge strane, jedan receptor može pokrenuti nekoliko mehanizama prijenosa unutarćelijskog signala, aktivirajući nekoliko vrsta G-proteina i djelovati na različite efektorske proteine \u200b\u200bkroz istu α-podjedinicu. Takav složeni sustav divergencije i konvergencije signala omogućuje fleksibilnu regulaciju staničnih funkcija (Ross, 1992).
Intracelularni receptori
Receptori steroidnih i štitnih hormona, kalcitriol i retinoidi su topljivi unutarćelijski proteini koji se vežu za DNA koji reguliraju transkripciju određenih gena (Mangelsdorf i sur., 1994). Ti receptori pripadaju super-porodici regulatora transkripcije osjetljivih na ligande. Funkcija transkripcijskih faktora regulirana je fosforilacijom, interakcijom sa staničnim proteinima, metabolitima i ostalim regulatornim komponentama stanice.
Drugi posrednički sustavi
cAMP. U integraciju vanjskih signala uključeni su i sekundarni posrednički sustavi. Iako ima mnogo više poznatih receptora i proteinskih signalnih molekula od drugih medijatora, potonji su uključeni u mnoge putove unutar staničnog prijenosa signala. Najviše proučavani drugi posrednici uključuju cAMP, cGMP, Ca2+, IF3 (inozitol trifosfat), DAG (diacilglicerol), NO. Ova skupina heterogenih spojeva neprestano raste. Drugi posrednici međusobno djeluju izravno (mijenjajući metabolizam jedni druge) ili posredno (djelujući na iste unutarćelijske ciljeve). Funkcija drugog medijatora, kao i regulacija njihovog formiranja (ili oslobađanja), cijepanja i izlučivanja iz stanice, prikladno se razmatra na primjeru cAMP. Ovaj drugi medijator sintetizira se pod utjecajem adenilat citaze aktiviranjem mnogih receptora konjugiranih s G-proteinima. G s protein aktivira adenylat ciklazu, G i protein inhibira.
Postoji najmanje 10 tkivno specifičnih izoen adilat ciklotaza koji se razlikuju u mehanizmima regulacije aktivnosti.
U pravilu, cAMP aktivira protein kinaze A (cAMP-ovisne proteinske kinaze), malu skupinu srodnih proteina. Ove proteinske kinaze, zauzvrat, fosforiliraju ne samo konačne unutarćelijske ciljeve (enzimi, transportni proteini), već i druge proteinske kinaze i druge regulatorne proteine. Potonje uključuje, na primjer, faktore transkripcije. Oni su odgovorni za cAMP-posredovanje regulacije transkripcije gena, pružajući odgođeni stanični odgovor na signal. Uz aktiviranje protein kinaza, cAMP djeluje izravno na kanale kationskih membrana, koji imaju važnu ulogu, posebno, u funkcioniranju neurona. Stoga signal iz cAMP uzrokuje lanac biokemijskih promjena u ciljanoj stanici.
Kalcij. Drugi dobro proučeni drugi posrednik je unutarćelijski Ca2+. Ioni Ca 2+ ulaze u citoplazmu na različite načine: duž membranskih kanala (ovisno o G-proteinima, o naponu ovisnih, reguliranih K + ili Ca-Ca 2+), kao i kroz kanale koji se nalaze u posebnim područjima endoplazmatskog retikuluma i otvaraju se pod djelovanjem AKO 3, a u koštanim mišićima kao rezultat depolarizacije membrane. Uklanjanje kalcija iz citosolne plazme događa se na dva načina: apsorbira se endoplazmatskim retikulumom ili se izlučuje iz stanice. Ca 2+ odašilje signale mnogo većem broju proteina od cAMP - enzima koji sudjeluju u staničnom metabolizmu, protein kinaza, proteina koji vežu kalcij. Potonji djeluju s drugim završnim i intermedijarnim učincima.
Regulacija receptora
Receptori ne samo da kontroliraju fiziološke i biokemijske funkcije, već i služe kao objekti regulacije. Ova se regulacija provodi na razini sinteze i razgradnje njihovih makromolekula, stvaranjem kovalentnih veza s drugim molekulama, interakcijom s regulatornim proteinima i kretanjem receptora. Pretvorba proteina i efektorskih proteina također je podložna regulaciji. Regulatorni signali mogu poticati iz intracelularnih putova prijenosa aktiviranih stimulacijom samog receptora (preko povratnog mehanizma), kao i iz drugih receptora (izravno ili neizravno).
Dugotrajna stimulacija receptora za lijekove obično dovodi do smanjenja reakcije na njega - u istoj koncentraciji lijek izaziva manje izražen učinak. Ovaj fenomen, nazvan desenzibilizacija, vatrostalni, ovisnički, igra važnu ulogu u kliničkoj praksi: na primjer, s produljena upotreba β-adrenergički agonisti za liječenje bolesnika s AD-om ozbiljnost reakcije na ove lijekove je smanjena.
Homološka desenzibilizacija odnosi se samo na stimulirane receptore i specifična je za ligand. S heterološkom desenzibilizacijom, smanjuje se ozbiljnost reakcije na druge ligande, čiji receptori djeluju istim putem intracelularnog prijenosa signala. U prvom slučaju negativne povratne informacije daju se učinkom na sam receptor (fosforilacija, proteoliza, smanjena sinteza), u drugom slučaju, osim na receptor, može utjecati i na druge proteine \u200b\u200bkoji su uključeni u prijenos unutarćelijskog signala.
Suprotno tome, ako se receptore dugo ne stimulira, njihova osjetljivost na agoniste se povećava (na primjer, s produljenim liječenjem β-adrenoblokatorom propronololom, povećava se osjetljivost β-adrenergičkih receptora na β-adrenostimulanse).
Poremećaji zbog oslabljene funkcije receptora
Pored individualnih razlika u osjetljivosti na lijekove, postoje i bolesti uzrokovane disfunkcijom određenih komponenti mehanizma prijenosa unutarćelijskog signala s receptora na efektor. Uz gubitak funkcije visoko specijaliziranih receptora, fenotipske manifestacije bolesti mogu biti ograničene (na primjer, feminizacija testisa povezana s genetskom odsutnosti ili strukturnim oštećenjima androgenih receptora). Ako je kršen univerzalniji mehanizam unutar prijenosa staničnog signala, simptomi bolesti su raznovrsniji, kao što su, na primjer, miastenija gravis i neki oblici dijabetes melitusa otpornog na inzulin, uzrokovani autoimunim disfunkcijama N-kolinergičkih receptora i inzulinskih receptora. Defekti u bilo kojoj komponenti koja je uključena u prijenos signala s mnogih receptora dovode do više endokrinih poremećaja. Primjer je heterorozni oblik nedostatka proteina G s koji aktivira adenilat ciklazu u svim stanicama (Spiegel i Weinstein, 1995). Homozigotni oblik nedostatka ovog proteina vjerojatno će rezultirati smrću.
Poremećaji u strukturi ili lokalizaciji receptora mogu se očitovati kao oslabljena ili pojačana reakcija na lijek, kao i drugi neželjeni učinci.
Mutacije koje kodiraju genske receptore mogu mijenjati i odgovor na jednokratnu uporabu lijeka i učinkovitost dugoročnog liječenja. Na primjer, nedostatak β-adrenergičkih receptora odgovornih za opuštanje glatkih mišića bronha i reguliranje otpornosti dišnih putova pogoršava smanjenje osjetljivosti tih receptora na β-adrenostimulanse tijekom dugotrajnog liječenja bolesnika s AD. Kad se utvrde mutacije odgovorne za oslabljenu funkciju receptora i kloniraju se odgovarajući geni, bit će moguće razviti metode liječenja takvih bolesti.
Klasifikacija receptora
Tradicionalno, receptori lijekova su identificirani i klasificirani na temelju učinaka i relativne aktivnosti selektivnih agonista (stimulansa) i antagonista (blokatora) koji djeluju na te receptore. Primjerice, učinci acetilkolina koji se reproduciraju pri interakciji s kolinergičkim receptorima muskarinskog alkaloida i blokirani atropinom nazivaju se muskarinski efekti, a učinci koji se reproduciraju u interakciji s holinergičkim receptorima nikotina nazivaju se nikotinskim učincima. Receptori koji posreduju učinke muskarina i nikotina nazivaju se M i N holinergičkim receptorima. Iako takva klasifikacija obično ne odražava mehanizam djelovanja lijekova, prikladno je za sistematizaciju njihovih učinaka. Zapravo, tvrdnja da lijek stimulira receptore određene vrste, istodobno određuje spektar učinaka ovog lijeka i tvari koje pojačavaju ili slabe ove učinke. Međutim, valjanost takvih zahtjeva može se mijenjati identifikacijom novih vrsta i podvrsta receptora, otkrivanjem dodatnih mehanizama djelovanja lijekova ili prethodno nepoznatih nuspojava.
Podtipovi receptora
Sa pojavom sve većeg broja vrlo selektivnih lijekova postalo je jasno da su se prethodno poznate vrste receptora podijelile u mnoge podvrste. Metode molekularnog kloniranja postale su značajna pomoć u proučavanju novih podtipova receptora, a priprema rekombinantnih receptora olakšala je stvaranje lijekova koji selektivno djeluju na te receptore. Različite, ali povezane podtipe receptora često (iako ne uvijek) komuniciraju s različitim agonistima i antagonistima. Receptori za koje nisu identificirani selektivni agonisti ili antagonisti, obično ne pripadaju jednoj podtipi, već izoformama istog receptora, a zasebni podtipovi također se mogu razlikovati u mehanizmima prijenosa unutarćelijskog signala. M1 i M3 kolinergički receptori, na primjer, djeluju putem proteina G q, koji aktivira fosfolipazu C, neizravno uzrokuje oslobađanje Ca2+ iz unutarćelijskih depoa, a M2 i M4 kolinergički receptori kroz protein G i, koji inhibira adenylat ciklazu. Istodobno, podjela receptora na vrste i podvrste često se određuje ne mehanizmom djelovanja, već slučajnim odabirom ili se temelji na ustaljenim idejama. Dakle, α1 -, α2 - i β-adrenergički receptori razlikuju se u odgovoru na lijekove i u prijenosu signala (aktiviraju proteine \u200b\u200bG i, G q i G s, respektivno), iako su α i β-adrenergički receptori različitih vrsta, i α1 - i α2-adrenoreceptori - za različite podvrste unutar iste vrste. Izoforme α 1 -adrenoreceptora α 1A, α 1B i α 1D malo se razlikuju u svojim biokemijskim svojstvima; isto je karakteristično za podtipove izoformraze β-adrenergičkih receptora (β 1, β 2 i β 3).
Razlike između podtipova receptora koriste se za stvaranje visoko selektivnih lijekova, na primjer, lijekova koji imaju različito djelovanje na isto tkivo zbog vezanja na receptore podtipa koji se razlikuju u mehanizmima prijenosa unutarćelijskih signala. Osim toga, lijekovi mogu selektivno ciljati određene stanice ili tkiva koja eksprimiraju receptore podtipa. Što je veća selektivnost lijekova (u odnosu na određeno tkivo ili u odnosu na određeni učinak), povoljniji je omjer njegovih koristi i nepoželjnih učinaka.
Korištenjem molekularno-genetskih metoda otkriveni su ne samo različiti izoformi receptora, već i geni koji kodiraju nove, do tada nepoznate receptore. Mnogi od tih receptora su već svrstani u jednu ili drugu poznatu klasu, a njihova je funkcija proučena odgovarajućim ligandima. Međutim, ligandi još uvijek nisu pronađeni za neke receptore.
Otkrivanje mnogih izoformi istog receptora kodiranih različitim genima (posebno ako se izoformi ne razlikuju u mehanizmima intracelularnog prijenosa signala i interakciju s istim endogenim ligandima) omogućava da se ekspresija receptora u različitim stanicama neovisno regulira u skladu s potrebama tijela u različitim dobna razdoblja.
Djelovanje lijekova koje ne posreduju receptorima
Ne djeluju svi lijekovi kroz makromolekularne strukture - receptore. Neki lijekovi djeluju u interakciji s malim molekulama ili ionima koji su normalno prisutni u tijelu ili u jednom ili drugom patološkom stanju. Dakle, antacidi neutraliziraju solnu kiselinu u želucu. Mesna (lijek koji se bubrezima brzo izlučuje i neutralizira slobodne radikale) veže se na aktivne metabolite nekih antitumorskih lijekova, smanjujući ozbiljnost nuspojava iz mokraćnog sustava. Brojne biološki neaktivne tvari (na primjer manitol) mogu se unijeti u količinama dovoljnim za povećanje osmolarnosti bioloških tekućina i na taj način promijeniti raspodjelu izvanstanične i unutarćelijske tekućine. Uz pomoć ovih tvari moguće je povećati diurezu, povećati bcc, ukloniti moždani edem. Osim toga, koriste se kao laksativi.
Neki se lijekovi mogu integrirati u komponente stanice i mijenjati svoje funkcije zbog strukturne sličnosti s tvarima koje čine ove komponente. Na primjer, analozi purina i pirimidina ubačeni su u nukleinske kiseline i koriste se kao antivirusna i antitumorska sredstva.
AP Viktorov "Klinička farmakologija"
U pravilu, mehanizam djelovanja lijekova temelji se na njihovoj sposobnosti pokretanja (pokretanja) složenih biokemijskih n / ili biofizičkih procesa koji u konačnici mijenjaju i / ili optimiziraju funkcionalnu aktivnost ciljne stanice.
Lijekovi mogu djelovati protiv organa i / ili ciljnih stanica:
Izravna kemijska interakcija;
Fizikalno-kemijska interakcija na staničnoj membrani;
Djelovanje na specijalizirane enzime;
Djelovanje na regulatorne gene;
Djelovanje na specifične receptore.
Izravna kemijska interakcija LS. Ovaj mehanizam djelovanja lijekova je prilično rijedak i može se realizirati izvan stanice, na primjer, u lumenu želuca ili crijeva. Njegova suština leži u činjenici da lijekovi ulaze u izravnu kemijsku reakciju s molekulama i / ili ionima koji se u tijelu stvaraju u normalnom stanju kada dođe do patološkog stanja. Primjer izravne kemijske interakcije je kemijska reakcija neutralizacije klorovodične kiseline želuca pri uzimanju antacidnih lijekova (vidjeti T. 2, str. 112).
Fizikalno-kemijska interakcija lijekova na staničnoj membrani. Jedna od glavnih funkcija citoplazmatske membrane je provođenje ionske razmjene između citoplazme i izvanćelijskog okruženja. Transmembranska ionska izmjena može se odvijati i kroz posebne transmembranske ionske kanale ovisne o naponu - natrij, kalij, kalcij, klor itd. Neki lijekovi, dospijevajući do stanične membrane, djeluju u interakciji s tim kanalima i mijenjaju njihovu funkcionalnu aktivnost. Tako se, na primjer, antiaritmički učinak lijeka klase IA, kinidin, temelji na njegovoj sposobnosti da blokira prolazak Na + iona kroz transmembranske natrijske kanale (vidi T. 2, str. 35).
Učinak lijekova na specijalizirane enzime. Relativno mala količina lijekova ostvaruje njegov farmakološki učinak mijenjanjem aktivnosti nekih specijaliziranih staničnih enzima. Lijekovi koji povećavaju aktivnost staničnih enzima nazivaju se induktorima enzima. Takvim djelovanjem djeluju, na primjer, tablete za spavanje i antikonvulzivni lijek fenobarbital, koji značajno pojačava aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima. Biološki značaj ovog učinka fenobarbitala i njegovog LS-a bit će razmatran u nastavku.
Lijekovi koji inhibiraju djelovanje specijaliziranih enzima nazivaju se inhibitorima enzima. Tako, na primjer, antidepresiv iz skupine inhibitora monoamin oksidaze (MAO), pirindol realizira svoje antidepresivno djelovanje suzbijanjem aktivnosti enzima MAO u središnjem živčanom sustavu (vidjeti T. 1, str. 294).
Sposobnost inhibiranja aktivnosti enzima acetilkolinesteraza osnova je farmakološkog djelovanja antiholinesteraznih lijekova, na primjer fizostigmina. Poznato je da u fiziološkim uvjetima acetilkolinesteraza inaktivira (uništava) acetilkolin, neurotransmiter koji prenosi ekscitaciju u sinapsama parasimpatičkog živčanog sustava. Fizostigmin, suzbijajući aktivnost acetilkolinesteraze, potiče nakupljanje u sinapsama parasimpatičkog sustava neurotransmitera acetilkolina, uslijed čega se povećava tonus parasimpatičkog živčanog sustava, što se očituje na sistemskoj razini razvojem bradikardije, snižavanja krvnog tlaka (mokraćnog trakta), snižavanja krvnog tlaka (mokraćnog trakta) (zglobnog tlaka) (mokraćnog trakta) (propadanja krvnih žila) (zglobni tlak) (mokraćnog sustava) (propadanja krvnih žila) (zglobni tlak) (umanjeni krvni tlak) (umanjeni krvni pritisak) učenik itd.
Lijekovi mogu djelovati reverzibilno i nepovratno s enzimima. Na primjer, lijek enalapril reverzibilno inhibira aktivnost enzima koji pretvara angiotenzin, što posebno uključuje smanjenje krvnog tlaka, dok organofosfor toksične tvari nepovratno inhibiraju aktivnost acetilkolinesteraze.
Učinak lijekova na regulatorne gene. Trenutno znanstvenici pokušavaju stvoriti lijekove koji ostvaruju svoje farmakološke učinke izravno utječući na fiziološku aktivnost regulatornih gena. Ovaj se trend čini posebno obećavajući nakon što je dešifrirana struktura ljudskog genoma 2000. godine. Vjeruje se da će selektivna normalizacija funkcije regulatornih gena pod utjecajem lijekova omogućiti postizanje uspjeha u liječenju mnogih, uključujući i prije neizlječivih, bolesti.
Učinak lijekova na receptore. Prije nego što prijeđemo na specifičnosti interakcije lijekova s \u200b\u200breceptorima, potrebno je razjasniti što podrazumijevamo pod pojmom "receptor" (od latinskog recipio - uzmi, uzmi).
Iz tijeka fiziologije poznato je da pojam "receptor" znači visoko specijalizirane formacije koje su sposobne opažati, transformirati i prenositi energiju vanjskog signala u živčani sustav. Takve receptore nazivamo osjetilnim (od lat. Sensus - osjećaj, osjet, percepcija).
Senzorni receptori uključuju receptore organa sluha, vida, mirisa, okusa, dodira itd. Senzorni receptori ovih organa pripadaju takozvanim eksteroreceptorima.
Ako je prisutnost osjetilnih organa koji reagiraju na vanjske podražaje iritacije poznata od davnina, tada je prisutnost senzornih receptora unutar tijela bila dovedena u pitanje sve do sredine 19. stoljeća. Prvi put je prisutnost takvih receptora u tijelu predložio ruski fiziolog I.F.Pion, koji je 1866. godine pokazao pad krvnog tlaka zbog iritacije aorte u pokusu s kunićima. Ovo otkriće potaknulo je pretragu i proučavanje receptora smještenih unutar tijela, a ti su se sami receptori nazivali interoreceptori.
Početkom 20. stoljeća otkriven je dovoljan broj senzornih interoreceptora i dokazana njihova važna uloga u regulaciji fizioloških funkcija tijela.
J. Langley je 1905. dokazao da se, kada se lijek nanese na staničnu membranu, razvija farmakološki učinak ako se primjenjuje samo na određeno područje nje. Štoviše, ovo mjesto čini samo mali dio ukupne površine stanične površine. Ovo opažanje omogućilo je J. Langleyu da zaključi da na staničnoj membrani postoje specijalizirana receptorska mjesta koja djeluju s lijekovima.
Međutim, prioritet u stvaranju recepcijske teorije djelovanja lijekova pripada njemačkom fiziologu P. Ehrlichu, koji je 1906. prvi put uveo termin "receptor" i formulirao postulat "lijek ne djeluje ako nije fiksiran na staničnoj membrani". Prema teoriji P. Ehrlicha, molekula lijeka ima dvije funkcionalno aktivne skupine, od kojih jedna osigurava njegovo fiksaciju na staničnoj površini u području receptora za lijek, a druga funkcionalna skupina djeluje u interakciji s receptorom i pokreće složen lanac biokemijskih reakcija koje mijenjaju njegovu (staničnu) fiziološku aktivnost ,
Dakle, već početkom 20. stoljeća. postalo je očito da postoje najmanje dvije klase interoreceptora: senzorni receptori koji prenose informacije o stanju unutarnjih organa i tjelesnih tkiva u središnji živčani sustav; označavanje receptora koji su u interakciji s lijekovima koji mijenjaju funkcionalnu aktivnost ciljnih stanica.
Odmah treba napomenuti da u budućnosti u tekstu udžbenika, kako bi se izbjegla zabuna u terminologiji, receptori za lijekove i biološki aktivne tvari, tj. označeni ili citoreceptori. biti će označeni terminom "receptor", dok će osjetni interoreceptori biti označeni izrazom koji karakterizira njihovu funkcionalnu aktivnost, na primjer, "baroreceptori", "receptori za bol" itd.
Otkrivanje P. Ehrlicha na staničnoj membrani receptora za lijekove poslužilo je kao polazna osnova za razvoj farmakološke znanosti, posebice farmakodinamike, čiji je glavni zadatak proučavanje mehanizama receptora djelovanja lijekova.
Trenutno je otkrivena struktura velikog broja staničnih receptora, značajke interakcije pojedinih biološki aktivnih spojeva s njima, što je omogućilo, s jedne strane, razumijevanje mehanizma djelovanja poznatih lijekova, a s druge strane, osnova za stvaranje novih vrlo učinkovitih lijekova.
Naravno, teško je zamisliti da su se tijekom evolucije u ljudskom tijelu formirali receptori za različite sintetičke (kemijski dobivene) lijekove, posebice jer je velika većina lijekova predstavljenih na suvremenom farmaceutskom tržištu sintetizirana u posljednjih 50 godina ili manje. Dokazano je da je receptorski aparat stanice vrlo drevna funkcionalno-strukturna formacija. Dakle, a- i β-adrenergički receptori (receptori, čija interakcija norepinefrin i adrenalin utječu na funkcionalnu aktivnost stanice) nalaze se ne samo u životinjskim stanicama, već i na staničnim membranama biljnih stanica, na primjer, u stanicama biljne nittele, gdje su a- i β- adrenorecentori reguliraju kretanje protoplazme (stanični sadržaj).
Koji su onda receptori za lijekove koje je otkrio P. Ehrlich i zašto s njima komuniciraju?
Trenutno nema sumnje da su takozvani receptori lijekova zapravo receptori za endogene (proizvedene u tijelu) biološki aktivne tvari uključene u regulaciju funkcionalne aktivnosti unutarnjih organa i tjelesnih tkiva. Takvi biološki aktivni spojevi uključuju tvari koje se oslobađaju iz živčanih završetaka u vrijeme prijenosa živčanog signala, kao i hormone, vitamine, aminokiseline itd. Za svaku endogenu biološki aktivnu tvar postoje strogo specifični receptori. Tako, na primjer, biološki aktivna tvar proizvedena u tijelu, adrenalin, može aktivirati strogo specifične a- i β-adrenoreceptore, a glukokortikosteroidi - hormoni nadbubrežne kore - u interakciji samo s glukokortikosteroidnim receptorima koji su im strogo specifični.
Sintetski lijekovi koji svoj učinak ostvaruju interakcijom s receptorskim aparatom stanice, u svojoj kemijskoj strukturi su manje ili više slični endogenim biološki aktivnim spojevima koji su u interakciji sa sličnim receptorima. Na primjer, sintetički vazokonstrikcijski lijekovi (koji uzrokuju vazokonstrikciju) lijekovi fenilefrin su u svojoj kemijskoj strukturi bliski endogenoj biološki aktivnoj tvari norepinefrinu, stoga, poput norepinefrina, ima sposobnost stimulacije a-adrenoreceptora.
Ponekad, zbog osobitosti njihove kemijske strukture, lijekovi mogu komunicirati ne sa samim receptorom, već sa susjednim dijelom stanične membrane. Budući da u ovom slučaju lijek ne djeluje na sam receptor, već na susjedni dio stanične membrane, oni govore ne o uzbudljivom ili blokirajućem učinku na receptor, već o alosteričnom (od grčkog alios - još jedan, drugačiji) učinak, odnosno učinku. Kao rezultat toga, može doći do promjene u strukturi membrane pored receptora i pojedinačnih komponenata samog receptora, što može podrazumijevati promjenu osjetljivosti receptora na biološki aktivnu tvar specifičnu za njega. U slučajevima kada se povećava osjetljivost receptora na biološki aktivnu tvar, oni govore o senzibilizaciji (od latinskog sensus - osjećaj) ili o senzibilizaciji (od latinskog sensibilis - osjetljivost) receptora, a u slučajevima kada osjetljivost receptora opada, oni govore o desenzibilizaciji receptor.
Posebnost alosteričnog učinka leži u činjenici da lijekovi koji imaju ovakav mehanizam djelovanja ne utječu izravno na prijenos živčanog impulsa, već ga modificiraju u željenom smjeru. Primjerice, mehanizam djelovanja anksiolitika (lijekovi protiv tjeskobe; sinonim: sredstva za smirenje), koji su po svojoj kemijskoj strukturi derivati \u200b\u200bbenzodiazepina, zasnovan je na fenomenu alosteričnog pobuđivanja postinaptičkih receptora benzodiazepina. Pobuđivanje potonjeg, pak, potiče aktiviranje inhibicijskih postsinaptičkih receptora gama-aminobuterne kiseline (GABA receptori), što se klinički očituje eliminacijom simptoma neurotičnih bolesti poput anksioznosti, anksioznosti, straha itd.
Receptori, u interakciji s kojima biološki aktivna tvar ili lijek na bilo koji način mijenja funkcionalno stanje ciljane stanice, nazivaju se specifičnim.
Pored specifičnih receptora, izolirani su takozvani receptori specifični za lijek. U specijaliziranoj medicinskoj literaturi ti se receptori nazivaju i "mjestom gubitka" lijekova. Kontaktom s takvim receptorima lijekovi nemaju nikakav biološki učinak, ali oni sami postaju biološki neaktivni. Primjer ove vrste receptora mogu poslužiti kao receptori smješteni na proteinima plazme, posebno na proteinima topivim u vodi - albuminu. Značaj ove pojave bit će obrađen u pojedinostima u nastavku (vidi T. 1, str. 72).
Struktura receptora je prilično složena, ali većina njih su proteinske makromolekule ili glikoproteini, koji mogu uključivati \u200b\u200bi ione, lipide, nukleinske kiseline itd. Receptor tj. makromolekula proteina koja ga tvori odlikuje se specifičnim, specifičnim za svaki receptor, prostornim rasporedom njegovih kemijskih skupina. Proteinska makromolekula koja tvori receptor može se integrirati (uroniti) u lipidni dvosloj citoplazmatske membrane ili lokalizirati unutar stanice. Glavna funkcija staničnog receptora je da "prepozna" kemijski signal koji mu se prenosi putem endogene biološki aktivne tvari i / ili lijekova i pretvori ga u odgovarajući biokemijski i / ili biofizički odgovor stanice.
Ranije se vjerovalo da lijekovi ili endogene biološki aktivne tvari djeluju u interakciji s receptorima tipa "ključ i bravica", tj. receptor ima takvu strukturu koja omogućuje lijeku da nađe "vaš" receptor, poveže se s njim i, po njemu, "uključi" i "isključi". Međutim, s razvojem medicinske znanosti postalo je očito da ego nije baš tako. Trenutno su molekularni procesi pretvorbe izvanstaničnih signala u unutarstaničnu, regulirajuću staničnu funkciju, prilično dobro proučeni. mehanizmi koji rezultiraju učinkom interakcije endogenih biološki aktivnih tvari ili lijekova s \u200b\u200breceptorima.
Pri interakciji s receptorom endogene biološki aktivne tvari i / ili s aktivnim L C poput njega, dolazi do konformacije - prostorne promjene u obliku proteinske makromolekule, koja je pokretač različitih procesa unutar ćelije koji određuju odgovor ciljane stanice na posrednika i / ili lijeka. Na primjer, aktivacija bronhijalnih adrenergičkih receptora glatkih mišića pod utjecajem fenoterola β2-adrenostimulatora dovodi do povećanja aktivnosti enzima adenilat ciklaze, što pridonosi nakupljanju cikličkog adenosinofonofata (cAMP) u stanici i, kao rezultat, staničnom opuštanju.
Općenito u biološkom smislu, stanični receptori mogu se smatrati strogo specijaliziranim "osjetilnim organima" stanica kroz koje oni prozivaju "informacije" koje dolaze, na primjer, iz središnjeg živčanog i / ili endokrinog sustava. Unatoč važnoj ulozi receptora, receptori zauzimaju samo neznatan dio stanične membrane. Na primjer, aparat M-kolinergičkih receptora u stanici zauzima ne više od 1/6 000 svoje površinske površine.
Proučavanje karakteristika interakcije lijekova s \u200b\u200breceptorom, s jedne strane, omogućuje nam razumijevanje temelja molekularnog mehanizma njegovog djelovanja, a s druge strane pruža informacije o tome koje bi promjene trebale biti učinjene u strukturi lijekova kako bi se poboljšala njegova sposobnost interakcije s ovim receptorjem, tj. , omogućava ciljanu sintezu novih vrlo učinkovitih lijekova.
U fiziološkim uvjetima različiti stanični receptori ne djeluju neovisno, ali su u stalnoj međusobnoj interakciji, čime se regulira specifična aktivnost stanice. Na primjer, aktiviranje srčanih β-adrenoreceptora endogenim norepinefrinom uzrokuje, posebno, porast broja srčanih kontrakcija i aktiviranje srčanih M-holinergičkih receptora endogenim acetilholinom, naprotiv, uzrokuje smanjenje broja srčanih kontrakcija.
Otkrivanjem pre- i postsinaptičkih receptora dao je veliki doprinos razumijevanju receptorskih mehanizama djelovanja lijekova. Sinapsija (od grčke sinapsis - veza, veza) je specijalizirana kontaktna zona između živčanih stanica ili drugih uzbudljivih struktura tijela koja osigurava prijenos dolaznih informacija i očuvanje njezinog informacijskog značenja. Proučavanje strukture i funkcionalne uloge sinapsi započelo je krajem 19. stoljeća. nakon toga španjolski histolog S. Ramon n Cajal (S. Ramon kod Cajala) predložio je prisutnost specijaliziranog prijenosnog sustava u središnjem živčanom sustavu. Sinapsi su svoje ime dobili 1897. godine, kada je engleski fiziolog C. Sherrington predložio taj izraz da se odnosi na kontaktno područje između živčanih stanica.
Trenutno postoje tri vrste sinapsi:
1) "električne" sinapse u kojima se informacije prenose prijenosom električnog signala iz pred-sinaptičke membrane. Ova vrsta sinapse naziva se efaps (od grč. Ephapsis - tijesni kontakt);
2) "kemijske" sinapse u kojima se informacije prenose putem posebnih biološki aktivnih tvari - neurotransmitera (od grč. Neuron - živac i latinski. Posrednik - medijator; sinonim: medijator);
3) "miješane" sinapse u kojima se informacije prenose i kemijski i električno.
Farmakološki učinci ogromne većine lijekova koji utječu na funkcije sinapsi ostvaruju se njihovim učinkom na goti ili drugi stupanj prijenosa signala u kemijskim sinapsama, tj. u sinapsama druge vrste.
Kemijske sinapse se u pravilu klasificiraju po neurotransmiterima koji u njima prenose živčane impulse:
Sinapse u kojima acetilkolin djeluje kao posrednik nazivaju se kolinergičkim;
Sinapse u kojima adrenalin i norepinefrin djeluju kao posrednik nazivaju se adrenergički;
Sinapse u kojima ATP i adenozin djeluju kao posrednik nazivaju se purinergički;
Sinapse u kojima gama-aminobuterna kiselina djeluje kao posrednik nazivaju se GABA-ergičkim itd.
Struktura sinapse trenutno se dobro razumije. Sinaps se sastoji od presinaptičkog procesa živčane stanice (akson kraj) i aparata za prijem „signala“ koji se nalazi na membrani efektorske („izvršne“) stanice.
Akson eferentnog neurona, približavajući se efektorskoj stanici, gubi mijelinsku ovojnicu, širi se i tvori takozvano presinaptičko zadebljanje (Sl. 1.5). Površina živca koja završava prema staničnoj membrani efektorske stanice naziva se presinaptička membrana. Mjesto efektorske ćelije nasuprot presinaptičkoj membrani naziva se postsinaptička membrana (vidi Sliku 1.5). Ovisno o strukturnim značajkama sinapse, presinaptička membrana može imati više ili manje nabora i stoga ima veće ili manje područje. U kemijskim sinapsama presinaptička membrana ne dodiruje izravno postsinaptičku membranu, već je odvojena od nje malom udaljenošću koja se naziva sinaptički rascjep (vidi Sl. 1.5).
Presinaptičko zadebljanje, tj. krajnji dio aksona sadrži veći broj mitohondrija, unutarćelijskih organela koji sudjeluju u sintezi i akumulaciji energije, što je veće od tijela neurona, što ukazuje na intenzitet energetskih procesa koji se događaju u ovom dijelu živčane stanice. Osim mitohondrija, presinaptička zadebljanja sadrže veliki broj malih vezikula - vezikula. U prosjeku se u jednom presinaptičkom zadebljanju nalazi oko 20 000 vezikula. Potonji su smješteni neravnomjerno u presinaptičkom zadebljanju, u pravilu, većina ih je smještena u blizini presinaptičke membrane. Neurotransmiter se sintetizira u tijelu i aksonu neurona i nakuplja se u vezikulama. Svaka vezikula sadrži nekoliko tisuća molekula neurotransmitera (od I 000 do 50 000). Kada se dogodi živčani impuls, vezikula se stapa s presinaptičkom membranom, a neurotransmiter se izlučuje u sinaptičku pukotinu (vidi Sliku 1.5).
Sl. 1.5. Shematski dijagram strukture "kemijske" sinapse:
a je shematska slika; b - elektronička mikrografija; 1- presinaptički završetak živaca; 2 - prssynaptic membrana; 3 - postsinaptička membrana; 4 - sinaptička pukotina; B - vezikula; NM - neurotransmiter; P - postsinaptički receptor: OZ - "obrnuti" hvatanje neurotransmitera; SF je specijalizirani enzim koji uništava višak neurotransmitera u sinaptičkoj pukotini
Funkcionalno aktivne tvorbe receptora smještene su na postsinaptičkoj membrani, koje su sposobne komunicirati s neurotransmiterom koji se oslobađa iz presinaptičke membrane tijekom prolaska živčanog impulsa. Receptori smješteni na postsinaptičkoj membrani nazivaju se sinaptičkim ili postsinaptičkim receptorima u specijaliziranoj medicinskoj literaturi. Pod postsinaptičkim receptorima podrazumijevaju se makromolekule proteinske prirode ugrađene u postsinaptičku membranu s genetski unaprijed određenom strukturom i funkcijom, sposobne reverzibilno komunicirati s neurotransmiterima i / ili lijekovima zbog funkcionalnih skupina aktivnog centra ("prepoznavajući" dio makromolekule).
Prijenos živčanog signala u sinapsi je sljedeći: pod utjecajem živčanog podražaja vezikule se kreću prema presinaptičkoj membrani, a neurotransmiter se egzocitozom izlučuje u sinaptičku pukotinu (vidi Sl. 1.5). Neurotransmiter koji se oslobađa u sinaptičku pukotinu dopire do postsinaptičke membrane, gdje, u interakciji s postsinaptičkim receptorom, pokreće lanac biokemijskih i / ili biofizičkih reakcija, čiji je rezultat fiziološki odgovor ciljne stanice. Međutim, ne sva količina oslobođenog neurotransmitera doseže postsinaptičke receptore i s njima komunicira. Dio neurotransmitera zahvaća presinaptička membrana i “vraća se” na mjesta skladištenja. Taj se fenomen naziva fenomen ponovnog preuzimanja neurotransmitera.
Preostala količina neurotransmiterskog recepta koji ne djeluje na interakciju uništava se u sinaptičkoj pukotini specijaliziranim enzimima. Taj se fenomen naziva degradacija neurotransmitera. Na primjer, enzim acetilkolinesteraza katalizira (ubrzava) proces razgradnje (uništavanja) u sinaptičkoj pukotini neurotransmitera acetilkolina.
Za razliku od neurotransmitera, njegovi metabolički proizvodi imaju aktivnost neurotransmitera. Čitav proces interakcije neurotransmitera s receptorima i uništavanje njegovog viška specifičnim enzimom izuzetno je kratak i ne prelazi 2 ms (1 ms \u003d 0,001 s).
Tako kratko trajanje ovog procesa objašnjava se s jedne strane izuzetno brzim oslobađanjem neurotransmitera iz receptora, a s druge strane velikom brzinom enzimske inaktivacije neurotransmitera u sinaptičkoj polici.
Temeljno funkcionalna aktivnost sinapse može se promijeniti na sljedeći način:
Da biste ubrzali, smanjili ili blokirali sintezu, akumulaciju i / ili katabolizam (uništavanje) neurotransmitera u presinaptičkom završetku. Kao rezultat toga, sadržaj neurotransmitera i, kao posljedica toga, intenzitet njegove fiziološke aktivnosti nekako će se promijeniti.
Na primjer, simpatolitički rezerpin sprečava nakupljanje kateholamina u sinaptičkim vezikulama do njihovog potpunog pražnjenja. Kao rezultat toga, količina neurotransmitera norepinefrina oslobođenog u sinaptičku pukotinu naglo pada. Na razini sustava taj se učinak ostvaruje u obliku pada krvnog tlaka. Neki lijekovi ne utječu izravno na sadržaj neurotransmitera u presinaptičkom završetku, ali inhibiraju aktivnost enzima koji ih uništavaju. Tako djeluje niz antidepresiva. Na primjer, antidepresiv pirlindol inhibira (suzbija) aktivnost enzima monoamin oksidaza u presinaptičkom prestanku i, kao rezultat, povećava koncentraciju neurotransmitera poput norepinefrina, dopamina i serotonina u njemu. Klinički se ovaj učinak pirlindola očituje smanjenjem osjećaja tjeskobe i straha, poboljšanim raspoloženjem, povećanom tjelesnom aktivnošću itd .;
Promijenite (olakšajte, komplicirajte) sposobnost neurotransmitera da prodre u presinaptičku membranu i, prema tome, povećava ili smanjuje količinu neurotransmitera oslobođenog u sinaptičku pukotinu sa svakim pulsom.
Na primjer, psihostimulans amfetamin olakšava oslobađanje kateholamina u adrenergičkim sinapsama središnjeg živčanog sustava i na taj način povećava njihov sadržaj u sinaptičkoj pukotini. Klinički se ovaj učinak lijeka očituje u poboljšanom raspoloženju, osjećaju navale snage, povećanju performansi. Tetanus toksin blokira otpuštanje inhibicijskih neurotransmitera (GABA, glicin) u središnjem živčanom sustavu i na taj način naglo smanjuje njihov sadržaj u sinaptičkoj pukotini, što se klinički očituje razvojem napadaja;
Blokiraju ili stimuliraju ponovni unos neurotransmitera preko presinaptičke membrane i, na taj način, povećavaju ili smanjuju koncentraciju neurotransmitera u sinaptičkoj pukotini.
Primjerice, triciklički antidepresiv imipramin blokira ponovni unos neurotransmitera norepinefrina presinaptičkom membranom i na taj način naglo povećava njegovu koncentraciju u sinaptičkoj pukotini. Klinički se ovaj učinak imipramina očituje poboljšanim raspoloženjem, povećanom mentalnom i fizičkom aktivnošću;
Potaknuti ili blokirati aktivnost enzima koji uništavaju neurotransmiter u sinaptičkoj pukotini.
Na primjer, antiholinesterazni lijek fitostigmin smanjuje aktivnost enzima acetilkolinesteraza, koji uništava neurotransmiter acetilkolin u sinaptičkoj pukotini, i time pridonosi povećanju njegove koncentracije, što se može klinički očitovati, posebno padom intraokularnog tlaka i suženjem zjenice.
Stimuliraju ili blokiraju postsinaptičke receptore, tj. oponašaju ili blokiraju učinak neurotransmitera.
Na primjer, opojni analgetici koji pobuđuju postsinaptičke opioidne receptore i tako oponašaju utjecaj neurotransmitera - enkefalina. Strijenin, blokiranjem receptora inhibicijskog neurotransmitera glicina, onemogućuje realizaciju njegovog inhibicijskog učinka, kao rezultat, strahnin u visokim dozama izaziva napadaje.
Sl. 1.6. Shematski prikaz lokalizacije pre- i postsinaptičkih receptora, na primjer, adrenergičkom sinapsom (objašnjenje u
NM - neurotransmiter; M2 (-) - holinergički „inhibicijski“ presinaptički heteroreceptor; β 1 (+) - adrenergički „aktivirajući“ presinaptički autoreceptor; β - adrenergički postsinaptički receptor
Pored receptora smještenih na postsinaptičkoj membrani, tj. postsinaptički receptori, receptori smješteni na presinaptičkoj membrani, tj. presinatičkih receptora (sl. 1.6). Unatoč činjenici da se isti neurotransmiter može pobuditi i pre i postinaptičkim receptorima, funkcionalna uloga ovih receptorskih formacija u sinapsama je različita. Ako su postsinaptički receptori konačna veza za prijenos živčanog impulsa do organa efektora, tj. omogućuju jednosmjerno provođenje živčanog impulsa od centra prema periferiji, a zatim presinaptički receptori sudjeluju u
regulacija neurotransmiterske aktivnosti sinapse, tj. donekle utječu na procese oslobađanja i / ili sinteze neurotransmitera u njemu. Moramo naglasiti da presinaptički receptori izravno ne sudjeluju u provođenju živčanog impulsa od neurona do organa s učinkom.
Presinaptički receptori dijele se u dvije velike skupine: auto- i heteroneuromodulatorni receptori (vidi Sl. 1.6).
Presinaptički autoreceptori uključuju receptore koje pobuđuje vlastiti neurotransmiter za ovu sinapsu.
Na primjer, u sinapsama lokaliziranim u području kontakta somatskih živaca i prugastih mišića, kada postoji višak acetilkolina u sinaptičkoj pukotini, interakcija s presinaptičkim autoreceptorima inhibira oslobađanje novog dijela neurotransmitera ekscitacija presinaptičkih autoreceptora regulira oslobađanje acetilkolina iz presinaptičkih terminala.
Međutim, na presinaptičku membranu, pored autoreceptora, t.j. receptora koji su osjetljivi na neurotransmiter koji prenosi ekscitaciju u određenoj sinapsi, mogu se nalaziti receptori koji nisu osjetljivi na neurotransmiter koji odašilju ekscitaciju u određenoj sinapsi, ali koji djeluju s drugom vrstom neurotransmitera.
Na primjer, na sinaptičkoj presinaptičkoj membrani u kojoj je acetilkolin neurotransmiter mogu se nalaziti presinaptički receptori osjetljivi na neurotransmiter norepinefrin. Ova vrsta presinaptičkog receptora naziva se heteroneuromodulirajući receptor.
Dakle, sinapsa je složena anatomska i funkcionalna formacija koja osigurava prijenos živčanog impulsa s neurona na neuron ili iz neurona u efektorsku stanicu.
Slijed funkcionalne aktivnosti sinapse (stadiji sinaptičkog prijenosa) je sljedeći:
Sinteza i akumulacija neurotransmitera u vezikulama lokaliziranim u presinaptičkim zadebljanjima (sinteza neurotransmitera se događa ne samo u presinaptičkim zadebljanjima, već i u neuronima i aksonima);
Ispuštanje neurotransmitera u sinaptičku pukotinu u trenutku prolaska živčanog impulsa;
Interakcija neurotransmitera sa postsinaptičkim receptorima, što povlači za aktiviranje receptora i promjenu funkcionalne aktivnosti efektorske stanice;
Inaktivacija neurotransmitera (enzimska) i / ili njegovo ponovno uzimanje presinaptičkom membranom, tj. obnavljanje sposobnosti sinapse da ponovno prenosi živčani impuls u efektorsku stanicu.
Sinapsi imaju sljedeća osnovna svojstva:
Jednostrano provođenje ekscitacije (živčani impuls može proći samo iz presinaptičke membrane u postsinaptičku);
Sinaptičko kašnjenje, tj. određeno vrijeme se troši na prijenos živčanog impulsa u sinapsi. (Brzina sinaptičkog prijenosa u prosjeku je više od 10 puta manja od brzine širenja živčanog impulsa kroz živac. Za kemijsku sinapsu obično se kreće od 0,2 do 0,5 ms);
Umor - postupno smanjenje ili potpuni prestanak prijenosa živčanog impulsa s produljenom živčanom stimulacijom. Temelj ovog fenomena je, s jedne strane, iscrpljivanje rezervi neurotransmitera u presinaptičkim zadebljanjima, a s druge strane, pad osjetljivosti na postsinaptičke receptore na neurotransmiter;
Visoka osjetljivost sinaptičkih formacija na lijekove i otrove.
Na posljednjem svojstvu sinapsi temelji se cjelokupna farmakologija lijekova koji utječu na funkcionalno djelovanje sinapsi smještenih u različitim organima i tkivima tijela. Mora se naglasiti da objekt farmakološkog djelovanja može biti bilo koja od faza sinaptičkog prijenosa. Kao lijekovi koji utječu na sinaptički prijenos koriste se egzogeni analozi neurotransmitera, njihovi kemijski prekursori i druge biološki aktivne tvari koje na bilo koji način mogu promijeniti funkcionalnu aktivnost sinapse.
Treba napomenuti da mnogi lijekovi imaju ne jednu već nekoliko točaka primjene učinka na razini sinapse. Tako, na primjer, antidepresiv pirlindol ne samo da inhibira aktivnost enzima monoamin oksidaze u sinaptičkoj pukotini, već i blokira ponovni unos norepinefrina presinaptičkom membranom.
U odnosu na lokalizaciju receptora za sinapsu, oni se mogu podijeliti na presinaptičke, postsinaptičke i ekstrasynaptičke. Potonji, na primjer, uključuju receptore koji se nalaze na staničnim membranama trombocita.
S gledišta stanične topografije (lokacije), receptori se također mogu klasificirati prema njihovom položaju na staničnim strukturama, kako slijedi:
membranski receptori - receptori smješteni na citoplazmatskoj membrani;
citosolni receptori - receptori smješteni na unutarćelijskim formacijama;
nuklearni receptori - receptori smješteni na membrani stanične jezgre.
Kao što je ranije napomenuto, kao rezultat interakcije s receptorom endogenih bioloških tvari ili lijekova, mijenja se funkcionalna aktivnost ciljnih stanica. Taj se postupak može provesti na različite načine, strogo definirani za različite vrste receptora. U skladu s tim, trenutno se razlikuju četiri vrste receptora od kojih svaki ima svoj, bitno drugačiji od ostalih, mehanizam kojim signal od receptora pokreće kaskadu biokemijskih i / ili biofizičkih reakcija što dovodi do promjene funkcionalnog stanja ciljnih stanica.
Prve tri vrste receptora lokalizirane su na staničnoj (citoplazmatskoj) membrani, a četvrta vrsta receptora uključuje citosolne i nuklearne receptore.
Receptori tipa I uključuju stanične (membranske) receptore koji svoj učinak ostvaruju kroz takozvane signalne G-proteine \u200b\u200b(Sl. 1.7).
U prvoj fazi biološki aktivna tvar ili lijek, koji se "uspinje" do stanične membrane, "prepoznaje" receptor i reagira s njim, nakon čega receptor aktivira specijalizirani signalni G protein koji se nalazi na unutarnjoj površini membrane. Nadalje, aktivirani G-protein mijenja funkcionalnu aktivnost unutarnjeg efektorskog elementa, koji su u pravilu enzimi. Tada efektorski element, koji je enzim, aktivira sekundarni glasnik, ili sekundarni glasnik, što pokreće kaskadu biokemijskih reakcija koje mijenjaju funkcionalnu aktivnost ciljnih stanica.
Stanični receptori tipa I, tj. receptori spojeni s signalnim G-proteinima su strukturno slični jedni drugima, a po svojoj prostornoj organizaciji oni su serpentinske (od francuske serpantine - zmije, kuglice) strukture (Sl. 1.8).
Sl. 1.7. Struktura receptora tipa 1 (objašnjenje u tekstu)
Sl. 1.8. Shematski prikaz strukture "serpentina"
receptor:
N je polipeptidni dio receptora smješten iznad stanične membrane; C je polipeptidni dio receptora smješten ispod stanične membrane; AC - aktivno središte receptora s kojim lijek djeluje; ide neurotransmiter; ATP - adenozin trifosfat - sekundarni glasnik; cAMP - ciklički adenozin monofosfat; 5-AMP - adenozin-5 "monofosfat; PDE - fosfodiesteraza; R. RC - enzim ovisan o cAMP (protein kinaza) s regulatornim i katalitičkim (ubrzavanjem reakcije) podjedinice; 1-VII - polipeptidni lanci serpentinskog receptora
Serpentinski receptori uključuju zbijene polipeptidne lance (polipeptid je spoj visoke molekulske mase, koji je lanac međusobno povezanih aminokiselinskih ostataka) koji sedam puta prodiru u staničnu membranu.
Endogene biološki aktivne tvari ili lijekovi mogu se vezati na takozvani "džep" formiran polipeptidnim lancem i smješten u debljini stanične membrane, što povlači za sobom aktiviranje aktivirajućeg signala, koji se prenosi na dijelove lanca receptora smještene u citoplazmi stanice. Proteini signalnog G uzajamno djeluju s cy-
stolni (unutarćelijski) dijelovi poda i peptidni lanac; aktivirati i pokrenuti kaskadu biokemijskih reakcija koje mijenjaju njegovu funkcionalnu aktivnost u odnosu na ciljanu stanicu, tj. pokrenuti primarni farmakološki odgovor.
Trenutno je poznato nekoliko vrsta signalnih G proteina.
Signal G, -proteini. Ti signalni proteini u pravilu aktiviraju efektorski element - enzim adenilat ciklazu, koji zauzvrat potiče sintezu u stanici (iz ATP-a) sekundarnog glasnika - cikličnog adenosinofenofosfata (cAMP). Biološka uloga cAMP-a kao sekundarnog glasnika je vrlo važna. Na primjer, povećanje njegovog sadržaja u srčanim stanicama povlači za sobom povećanje učestalosti i snage srčanih kontrakcija. Uz to, povećanje koncentracije cAMP-a u različitim ciljnim stanicama uzrokuje opuštanje glatkih mišića krvnih žila i bronha, mobilizaciju energetskih rezervi (propadanje ugljikohidrata u jetri), potiskuje sposobnost agregacije trombocita, snižava tonus miometrija (mišića maternice) i mokraćnog mjehura itd.
Brojni neurotransmiteri, kao što su adrenalin (aktiviranjem p-adrenoreceptora), dopamin (aktiviranjem Dl-dopaminskih receptora), adenozin (aktiviranjem receptora adenosina A2), pripadaju endogenim biološki aktivnim tvarima sa sposobnošću aktiviranja signalnih G s-proteina, histamin (aktiviranjem histamin G2 -receptorop), serotonin (aktiviranjem serotoninskih 5-HT4-receptora), kao i niz hormona, na primjer, vazopresin (stimulacijom V2-vasopresin receptora) itd.
Signal G i -proteini. Za razliku od signalnih G s proteina, aktivacija proteina signala G i ne stimulira, ali inhibira, aktivnost efektorskog elementa, enzima adenilata ciklaze, što dovodi do smanjenja koncentracije cAMP-a u ciljnim stanicama sekundarnog glasnika. Smanjenje sadržaja cAMP-a u ciljnim stanicama uzrokuje smanjenje srčanih kontrakcija, povećanje tonusa krvnih žila i bronha, tj. suprotan učinak na povećanje sadržaja cAMP na ciljane stanice. Pored toga, određeni broj signalnih G i proteina uključen je u regulaciju funkcionalne aktivnosti transmembranskih ionskih Ca2+ i K + kanala.
Brojni neurotransmiteri, na primjer, adrenalin i norepinefrin (aktiviranjem 2-adrenoreceptora), dopamin (aktiviranjem D2 - dopaminskih receptora), adenozin (aktiviranjem A1, pripadaju endogenim biološki aktivnim tvarima sa sposobnošću aktiviranja signalnih G i-proteina. adenozinski receptori), acetilkolin (aktiviranjem M2 i M4 muskarinskih receptora) itd.
Signalni G ^ proteini. Ti signalni proteini doprinose aktiviranju drugog efektorskog elementa ciljane stanice, enzima fosforilaza C, koji zauzvrat potiče stvaranje sekundarnih glasnika diacilglicerola (DAG) i inozitola 1,4,5-trifosfata (ITP) u ciljnim stanicama. Prvi od njih (DAG) povezan je s staničnom membranom i pokreće biokemijske reakcije uključene u regulaciju kontraktilnog statusa, rast i podjelu stanica te izlučivanje određenih hormona ciljanim stanicama. Pod utjecajem enzima fosfolipaza A2, DAG se može metabolizirati u arahidonsku kiselinu, koja sudjeluje u sintezi biološki aktivnih tvari poput eikosanoida - prostaglandini, prostaciklini, tromboksani, leukotriene (vidi T. I, str. 478).
Drugi sekundarni glasnik, ITF, nije fiksiran na staničnoj membrani i prelazi u unutarćelijski medij (citosol), gdje pokreće oslobađanje iona Ca 2+ iz staničnih depoa, tj. promiče prijelaz neaktivnih Ca 2+ iona u aktivni oblik.
Mnogi istraživači smatraju ione Ca 2+ tercijarnim glasnikom ili posrednikom. To je zbog činjenice da je uloga iona Ca 2+ u regulaciji funkcionalne aktivnosti stanica vrlo važna. Ioni Ca 2+ mogu ući u ćeliju iz okoliša kroz posebne transmembranske ionske kanale i / ili biti oslobođeni iz staničnih depoa. Glavni depo (mjesto akumulacije neaktivnih Ca 2+ iona) u stanici je endoplazmatski, ili sarkoplazmatski, retikulum (retikulum sarkoplazmatični unr, sinonim: endoplazmatski retikulum - unutarćelijski organela, koji je sustav tubula i cisterni smještenih u citoplazmi; ograničeni dijelom koji pruža citoplazmu; transport tvari u citoplazmi). Slobodni (aktivni) Ca 2+ ioni koji dolaze iz sarkoplazmatskog retikuluma u citoplazmu uzajamno djeluju s nekim Ca2+ veznim proteinima, od kojih je najvažniji kalmodulin. Kompleksni "kalmodulin-Ca 2+" i / ili kompleksi Ca2+ iona s drugim proteinima koji vežu kalcij pokreću kaskadu biokemijskih reakcija u stanici. Kao rezultat toga, ovisno o ciljanim organima u kojima se događa taj proces, započinje povećanje kontraktilne funkcije miokarda i skeletnog mišića, povećanje tonusa glatkih mišića krvnih žila, bronha i maternice, povećanje sekretorne aktivnosti žljezdanog tkiva, stimulacija oslobađanja neurotransmitera iz živčanih završetaka itd. , Dokazano je i da Ca 2+ ioni imaju sposobnost povećanja aktivnosti enzima koji su uključeni u metabolizam proteina, ugljikohidrata i masti.
Pored izravne veze između sekundarnih glasnika - DAG i ITF i, stoga, signalnih G q proteina, ioni Ca 2+ u fiziološkim uvjetima imaju prilično složenu interakciju s cAMP sekundarnim glasnikom, čija aktivnost je regulirana signalima G s i G i proteinima. Dakle, pokazano je da slobodni ioni Ca2+ koji ulaze u citoplazmu živčane stanice kroz sustav kalmodulin-Ca2+ pokreću smanjenje sadržaja iAMP u stanici. Istodobno, za održavanje otvorenog stanja kalcijevih ionskih kanala u stanici potrebne su visoke koncentracije cAMP-a, tj. inicirano kompleksom "kalmodulin - Ca 2+", smanjenje sadržaja cAMP dovodi do prestanka protoka slobodnih iona Ca 2+ u citoplazmu. S druge strane, postoje dokazi da cAMP sekundarni glasnik pojačava apsorpciju slobodnih Ca 2+ iona sarkoplazmatskim retikulumom, tj. promiče prijelaz Ca 2+ iona iz slobodnog, aktivnog oblika u vezani, neaktivni oblik.
Kao rezultat povećanja sadržaja sekundarnih glasnika u ciljnim stanicama - DAG i ITF - povećava se ton glatkih mišića, povećava se izlučivanje žlijezda, olakšava se oslobađanje neurotransmitera iz presinaptičkih završetaka, sposobnost agregacije trombocita itd.
Endogene biološki aktivne tvari sa sposobnošću aktiviranja proteinskih signalnih signala C uključuju neurotransmitere poput norepinefrina (aktiviranjem 1-adrenoreceptora), acetilkolina (aktiviranjem muskarinskih receptora M1 i M3), serotonina (zbog aktiviranja serotonina 5-HT2a receptore), histamin (zbog aktiviranja histaminskih receptora H1), kao i druge endogene biološki aktivne tvari, na primjer, bradikinin i angiotenzin.
Trenutno su pored nabrojanih signalnih G-proteina (G s, G |, G q) identificirani i drugi signalni G-proteini - G s, G i, G q, čija fiziološka uloga još uvijek nije potpuno jasna. No istovremeno postoje dokazi da je, primjerice, signalni C o protein uključen u regulaciju funkcionalne aktivnosti transmembranskih ionskih kanala.
Funkcionalna jedinica receptora tipa 11 je transmembranski (prodire kroz čitavu debljinu stanične membrane) protein (enzim). Sam receptor sastoji se od dva identična fragmenta, koji se zovu monomeri. Monomeri su smješteni na neznatnoj udaljenosti jedan od drugog, a sam monomer se sastoji od dvije funkcionalno aktivne podjedinice - domene, međusobno povezane polipeptidnim segmentom koji presijeca membranu lipidnog dvosloja (slika 1.9). A-podjedinica monomera strši iznad vanjske površine membrane i odgovorna je za vezanje receptora na biološki aktivne tvari, a P-podjedinica je uronjena u citoplazmu stanice.
Sl. 1.9. Struktura receptora tipa II (objašnjenje u tekstu): 1 - a-podjedinica monomera; 2 - β-podjedinica monomera
Nakon vezanja biološki aktivne tvari na α-podjedinicu receptora, receptor se mijenja iz neaktivnog monomernog stanja u aktivno dimerno stanje u kojem se dva monomera kombiniraju u ravnini membrane (vidi sliku 1.9). U tom se slučaju stimulira enzimska aktivnost citoplazmatske β-podjedinice receptora, što rezultira kaskadom biokemijskih reakcija koje mijenjaju njegovo funkcionalno stanje u ciljanoj stanici.
Kao transmembranski enzim koji formira receptor u pravilu se koriste takvi enzimi kao tirozin kinaza ili gvanilat ciklaza.
Primjer receptora za tirozin kinazu su receptori za inzulin (vidjeti T. 1, str. 435).
Put prijenosa signala gvanilat ciklaze započinje interakcijom a-podjedinice receptora s endogenom biološki aktivnom tvari, na primjer, atrijskim natriuretičkim faktorom (ANF), koji je biološki aktivna tvar koju izlučuju atrijske stanice i koja sudjeluje u regulaciji srčanih kontrakcija. Kao rezultat ove interakcije dolazi do promjene u konfiguraciji receptora, koja se sastoji u kombiniranju njegovih monomera u dimer. Ovim postupkom aktivira se enzimski receptor koji se nalazi u njegovoj citosolnoj P-podjedinici, tj. enzim gvanilat ciklaza, koji zauzvrat potiče porast koncentracije cikličkog guanidin-3,5 "monofosfata (cGMP) sekundarnog glasnika u ciljnoj stanici. Povećanje koncentracije cGMP u ciljnim stanicama pokreće kaskadu biokemijskih reakcija koje mijenjaju njihovo funkcionalno stanje, na primjer, opuštanje glatkih mišićnih stanica plovila.
Receptori tipa III uključuju receptore koji pod utjecajem endogenih biološki aktivnih tvari - neurotransmitera osiguravaju prolazak odgovarajućih iona kroz staničnu membranu, što dovodi do promjene njegovog (membranskog) električnog naboja (potencijala).
III tina receptori u svojoj strukturi predstavljaju kanal koji prodire u lipidni dvoslojni dio stanične membrane, formiran od više poli-cijevnih jedinica (Sl. 1.10). Na primjer, nikotinski (H) receptor je kanal promjera 8 nm, formiran od pet polipeptidnih podjedinica (a - dvije, β, γ, d) (vidi Sliku 1.10). Kada neurotransmiter acetilkolin uđe u interakciju s dijelom (domenom) koji strši nad površinom stanične membrane - α-podjedinica receptora - njegova se struktura mijenja i otvara se središnji kanal, kroz koji ioni Na + ulaze u ciljanu stanicu prema koncentracijskom gradijentu, što povlači za sobom promjenu njegove funkcionalne aktivnost. Pored H-kolinergičkih receptora, receptori tipa III pripadaju receptorima gama-aminobuterne kiseline i ekscitacijskim aminokiselinama.
Sl. 1.10. Dijagram strukture receptora tipa 111:
a je dijagram kruga; b - transmembranski ionski kanal (u kontekstu); c - transmembranski ionski kanal (pogled odozgo); / - kanal u neaktivnom (zatvorenom) stanju; 2 - kanal u aktivnom (otvorenom) stanju; a. β, γ, d - kanalna polipeptidna podjedinica
Receptori tipa IV uključuju unutarćelijske i nuklearne receptore. Biološki aktivne tvari koje su u interakciji s ovom vrstom receptora su lipofilni (lako topljivi u mastima) spojevi, pa lako prodiru u staničnu membranu i dopiru do svojih unutarćelijskih receptora. Intracelularni receptori uključuju receptore za hormone, kao i druge biološki aktivne tvari.
Mehanizam interakcije hormona s unutarćelijskim receptorima je prilično kompliciran, no može se shematski prikazati kako slijedi. Po strukturi, unutarćelijski receptor za hormone je polipeptid koji se sastoji od nekoliko funkcionalnih jedinica - domena. U nedostatku hormona, receptor je neaktivan zbog činjenice da njegov aktivni centar blokira specijalizirani protein - takozvani protein toplinskog udara. U slučaju kada se hormon "približava" receptoru, protein toplinskog udara "odlazi" iz aktivnog središta receptora, s kojima hormon djeluje (Sl. 1.11).
Rezultirajući receptorsko-hormonski kompleks prodire u jezgru stanice, gdje se veže na hormone osjetljive elemente koji se nalaze na DNK (deoksiribonukleinska kiselina; DNA je makromolekula koja se sastoji od pojedinih segmenata - nukleotida, uz pomoć kojih se nasljedne informacije kodiraju u genima; gen - komad DNK koji kontrolira stvaranje jednog strogo definiranog proteina
Sl. 1.11. Shema strukture receptora tipa IV (objašnjenje u tekstu)
ka). Kao rezultat ove interakcije započinje proces transkripcije gena - proces prijenosa informacija sadržanih u genetskom kodu iz molekule DNA u molekulu informacijske RNA (mRNA, syn: matrica RNA - mRNA). Transkripcija je prvi korak u stvaranju proteina u stanici. Rezultirajuća mRNA. napušta staničnu jezgru i prelazi na ribosome - unutarćelijske organele odgovorne za sintezu proteina u stanici. U posebnoj medicinskoj literaturi receptori, čije aktiviranje uzrokuje proces transkripcije gena, nazivaju se genetski aktivnim receptorima.
U pravilu, odgovor ciljnih stanica na pobuđivanje gensko aktivnih receptora razvija se polagano, što je od vrlo važne kliničke važnosti.
Prvo, odgovor ciljnih stanica kasni s vremenom, jer zahtijeva sintezu novih proteina, što obično traje 20-30 minuta, tj. hormoni, koji aktiviraju receptore tipa IV, nisu u stanju promijeniti patološko stanje u roku od nekoliko minuta, na primjer, odmah zaustaviti napad bronhijalne astme.
Drugo, učinak izazvan pobudom gensko aktivnih receptora prilično je dug i može trajati nekoliko sati ili čak dana, dok se sadržaj lijekova koji su aktivirali te receptore u krvnoj plazmi smanjuje na nulu mnogo brže. Trajanje učinka u ovom slučaju nastaje usporavanjem biokemijske cirkulacije enzima i proteina sintetiziranih kao rezultat transkripcije gena. Klinički se to izražava činjenicom da ne postoji povezanost (odnos) između sadržaja plazme određene skupine lijekova i njihovog terapijskog učinka.
Endogene biološki aktivne tvari koje ostvaruju svoje biološke učinke interakcijom s citosolnim gensko-aktivnim receptorima uključuju steroidne hormone (gluko- i mineralokortikosteroide, spolne hormone), hormone štitnjače (trijodtironin, tetraiodotironin) i vitamin D topljiv u mastima.
Pored citosolnih gensko-aktivnih receptora, postoje i druge skupine citosolnih receptora, čije pobuđivanje podrazumijeva promjenu funkcionalne aktivnosti ciljnih stanica, a ne zbog transkripcije gena.
Takvi receptori uključuju, na primjer, citosolne receptore za dušični oksid (N0). Dušikov oksid (N0) biološki je aktivna tvar koja se formira u vaskularnom endotelu. Kao endogena biološki aktivna tvar, dušični oksid prvi je izoliran iz zečjeg luka američki fiziolog R. F. Furchgott 1987. godine i nazvan ga je "endotelnim opuštajućim faktorom - ORF." Dušikov oksid je lipofilni spoj koji lako prodire u staničnu membranu, gdje djeluje sa svojim specifičnim citosolnim receptorima, što povlači za sobom aktiviranje enzima gvanilat ciklaze. Potonji zauzvrat potiče sintezu cGMP sekundarnog glasnika, što pokreće kaskadu unutarćelijskih biokemijskih reakcija koje dovode do opuštanja ciljnih stanica, vaskularnih stanica glatkih mišića.
Tako se trenutno razlikuju četiri glavna mehanizma i, sukladno tome, IV tipovi receptora, zahvaljujući interakciji s kojom su endogene biološki aktivne tvari i / ili njihovi sintetski analozi, tj. Lijekovi mogu utjecati na funkcionalno stanje ciljnih stanica.
Međutim, to ne znači da je broj poznatih receptora za biološki aktivne tvari ograničen na 4. Oni su neizmjerno veći. To je zbog činjenice da, istim temeljnim mehanizmom djelovanja, vrlo velik broj endogenih bioloških tvari različitih kemijskih struktura može utjecati na funkcionalnu aktivnost stanica. Na primjer, neurotransmiteri norepinefrin i histamin koji se razlikuju po svojoj kemijskoj strukturi i, prema tome, u receptorima s kojima komuniciraju, odašilju uzbudni signal ciljnim stanicama po istom osnovnom mehanizmu - stimulaciji aktivnosti signalnih G proteina, tj. oboje djeluju s receptorima tipa I.
Stoga su svi trenutno poznati receptori razvrstani ne samo na karakteristike prijenosa signala unutar unutarćelijskih struktura ciljnih stanica, već i na nazive onih endogenih biološki aktivnih tvari s kojima posebno djeluju.
Treba napomenuti da su receptori dobili svoje ime uzimajući u obzir nazive endogenih biološki aktivnih tvari s kojima su u interakciji, mnogo prije nego što su postali poznati mehanizmi prijenosa signala na ciljne stanice.
Endogene biološki aktivne tvari koje svoj učinak ostvaruju interakcijom sa svojim specifičnim receptorima uključuju neurotransmitere (acetilkolin, norepinefrin, dopamin, histamin, serotonin, itd.), Hormone, biološki aktivne tvari tkivnog porijekla - autokaidi (prostaglandini, tromboksani, leukotriene, bradikinin, angiotenzin itd.). U posebnoj medicinskoj literaturi sve su te tvari često kombinirane pod pojmom "ligandi" (od lat. Ligo - da se veže, to jest, tvar koja se može vezati na receptor).
Tako receptori dobivaju svoje ime po imenu njihovih specifičnih liganda. Na primjer, receptori za neurotransmiter dopamin nazivaju se dopamin, hormon inzulina - inzulin, leukotrien augokaid - leukotrien, itd.
Ubuduće će se u tekstu udžbenika, kako bi se izbjegla zabuna u pogledu mehanizma prijenosa signala od receptora do unutarćelijskih formacija, koristiti termin "receptorski tip", a kada je u pitanju ime receptora zbog liganda koji s njim komunicira , koristit će se termin "vrsta receptora".
U pravilu se mnogi receptori iste vrste dijele na nekoliko podtipova, na primjer, adrenergički receptori se dijele na a- i β-adrenergičke receptore, holinergički receptori na M- i N-holinergičke receptore itd. U većini slučajeva podvrste se također dijele na manje skupine: β1- i β2-adrenoreceptori, N n - i Nm -holinergički receptori itd.
Identifikacija podvrsta receptora i proučavanje mehanizama djelovanja endogenih biološki aktivnih tvari s njima je vrlo važno za modernu farmakologiju jer omogućuje stvaranje lijekova koji stupaju u interakciju sa strogo definiranom podvrstaču receptora. Tako je, na primjer, podjela β-adrenergičkih receptora na β 1 \u200b\u200b(uglavnom lokaliziran na staničnoj membrani srčanih stanica) i β 2 (lokaliziran, na primjer, na staničnim membranama glatkih mišićnih stanica bronha), omogućio nam je stvaranje lijekova koji selektivno utječu na srčani mišić (β-adrenostimulansi ) - lijek nonaklazin, i selektivno utječe na glatke mišiće bronha (β 2 -adrenostimulansi) - lijek salbutamol, itd.
Treba napomenuti da organi i tkiva tijela ne sadrže konstantan broj receptora i / ili njihove podvrste, tj. ona je promjenjiva. I patološki procesi i lijekovi mogu promijeniti broj receptora u nekom organu.
Na primjer, koronarnu bolest srca prati porast broja 3-adrenergičkih receptora u srčanom mišiću, a u bolesnika s hipertenzijom povećava se broj a-i β-adrenergičkih receptora.Dugotrajna primjena antidepresiva imipramin smanjuje količinu β-adrenergičkih receptora u tkivu mozga. Ima dosta takvih primjera.
Afinitet endogenih (proizvedenih u tijelu) neurotransmitera ili lijekova za receptore karakteriziran je izrazom "afinitet", a brzina i snaga njihovog vezanja na receptore označeni su izrazom "afinitet".
Naravno, interakcija lijekova s \u200b\u200breceptorom nije sam sebi svrha, već bi trebala dovesti do neke promjene u radu organa ili tkiva tijela.
Takva promjena, odnosno reakcija, koja odgovara funkcionalnom značaju ovog receptora, naziva se unutarnjom aktivnošću lijekova.
Lijekovi s unutarnjim djelovanjem i afinitetom receptora su agonisti, tj. djeluju poput endogenih biološki aktivnih tvari.
Na primjer, fenilefrin, stimulator a-adrenergičkih receptora, ima učinak na arteriole slične neurotransmiteru norepinefrinu, tj. on je agonist a-adrenergičkih receptora. U posebnoj medicinskoj literaturi, uz pojam „agonist“, ponekad se upotrebljava i termin „receptorski stimulans“ ili „mimetik“, na primjer, adrenomimetik, tj. Lijekovi koji stimuliraju adrenergičke receptore.
Lijekovi koji imaju afinitet receptora, ali inhibiraju egzogene i endogene agoniste u interakciji s receptorom, nazivaju se antagonisti.
Na primjer, blokator atropinskog M-kolinergičkog receptora interferira s interakcijom acetilkolin neurotransmitera M-holinergičkih receptora; blokator (J-adrenergički receptori propranolol, blokirajući β2 -adrenostrukture pluća, sprječava stimulirajući učinak β2-adrenostimulatora salbutamola na njih, tj. atropin i propranolol su antagonisti odgovarajućih receptora.
U specijaliziranoj medicinskoj literaturi, uz pojam „antagonist“, pojam „blokatori receptora“ ili „litici“, na primjer, antikolinergičari, tj. lijekovi koji blokiraju kolinergičke receptore.
Shematski, interakcija receptora s agonistima i antagonistima prikazana je na Sl. 1.12.
Agonisti mogu ispoljavati i izravne i neizravne, tj. neizravno djelovanje.
Sl. 1.12. Shema interakcije receptora s agonistom (a) i antagonista (6) s receptorom (objašnjenje u tekstu)
Na primjer, agonist opioidnih receptora - lijek morfij - ostvaruje svoje utjecaje izravnim stimulacijom (p), (kappa) k- i (8) 8-opioidnih receptora, tj. djeluje izravno na njih stimulirajuće, dok simpatomimetički efedrin ostvaruje njegove stanične učinke posredno ili indirektno stimulirajući a- i β-adrenergičke receptore: pomaže pri uklanjanju neurotransmitera norepinefrina iz presinaptičkih živčanih završetaka, inhibira njegovo ponovno prihvaćanje živčanim završetcima i povećava osjetljivost a- i p- adrenoreceptora do norepinefrina i epinefrina i potiče oslobađanje adrenalina iz kore nadbubrežne kore. Dakle, efedrin svoje farmakološke učinke ostvaruje ne izravno, već putem neurotransmitera, dok izravno ne djeluje na receptor.
Antagonisti, kao i agonisti receptora, mogu realizirati svoje farmakološke učinke izravno ili neizravno blokirajući odgovarajuće receptore.
Primjerice, blokator histaminskih receptora želučanog H3, ranitidin, izravno komunicira s receptorima histaminskih gastrina H2, inhibira bazalnu sekreciju klorovodične kiseline, inhibirajući interakciju s endogenim receptorima za neurotransmiter histamina, tj. izravno blokira receptor, dok simpatolitički rezerpin, ulazeći u tijelo, poput simpatomimističkog efedrina "izbacuje" neurotransmiter norepinefrin iz presinaptičkih završetaka, istovremeno blokirajući sintezu novih "dijelova" norepinefrina, što dovodi do brzog iscrpljivanja rezervi medijatora u presinaptičkim završecima. Kao rezultat toga, stvara se stanje kad a-adrenergički receptori žila "ne djeluju" zbog nedostatka fiziološkog stimulatora noradrenapina. Možemo reći da simpatolitički rezerpin uzrokuje funkcionalnu, neizravnu blokadu a-adrenergičkih receptora.
Neki lijekovi kombiniraju svojstva agonista i antagonista, tj. pod određenim uvjetima isti receptori pobuđuju ili blokiraju. U onim slučajevima kada stimulativna komponenta prevladava u farmakološkom učinku lijeka, kažu da je lijek djelomični ili djelomični agonist.
Mehanizam djelovanja djelomičnih ili djelomičnih agonista je taj da su ti lijekovi, koji se približavaju receptoru, fiksirani na njemu. Međutim, zbog osobitosti njihove kemijske strukture, oni ih uzbuđuju na takav način da ne uzrokuju potpuni, već samo djelomično stimulirajući odgovor. Istodobno, oni ometaju interakciju drugih lijekova i / ili odgovarajućeg neurotransmitera s ovim receptorima.
Na primjer, nalorfin, koji se koristi za liječenje predoziranja opojnih analgetika, djelomični je agonist. Nalorfin, "idući" do opioidnog receptora, istiskuje morfij iz njegove veze, odnosno zaustavlja agonistički učinak morfija na receptor. Dodirujući receptor, nalorfin u manjoj mjeri ima na njega stimulativan učinak, koji nije u stanju suzbiti aktivnost respiratornog centra, tj. ima djelomični agonistički učinak na opioidni receptor, paralelno s tim, blokira ga za morfij, pokazujući tako antagonistički učinak u odnosu na morfin. Nedostatak nalorfina je taj što u slučaju predoziranja pojačava njegov stimulativni učinak na receptor i inhibira respiratorni centar, kao i morfij.
U onim slučajevima kada učinak blokiranja prevladava u farmakološkom učinku lijekova, kažu da je lijek antagonist sa vlastitim ili unutarnjim djelovanjem.
Posebnosti mehanizma djelovanja antagonista s njihovom vlastitom aktivnošću mogu se razmotriti na primjeru β-adrenoblokatora acebutalola. Acebutalol spada u skupinu β1 -adrenergijskih blokatora s vlastitim unutarnjim simpatomimetičkim djelovanjem, tj. kombinira svojstva blokatora (litik) i stimulansa (mimetik) β1 -adrenoreceptora.
Mehanizam djelovanja acebutalola nastaje zbog osobitosti njegove kemijske strukture, zbog koje lijek s jedne strane blokira miokardni β -adrenoreceptori, a s druge strane stimulira njihovu aktivnost, simulirajući fiziološki učinak posrednika - kateholamina (vidi T. 1. str. 170).
Svi lijekovi prema osobitostima njihova djelovanja mogu se podijeliti u dvije velike skupine - sa specifičnim i nespecifičnim učincima.
Lijekovi koji imaju nespecifični učinak uključuju lijekove koji imaju širok spektar farmakološkog djelovanja i različita mjesta primjene učinaka. Ova grupa uključuje vitamine, biogene stimulanse, antioksidante, adaptogens itd.
Lijekovi sa specifičnim učinkom uključuju lijekove karakterizirane svojstvima agonista ili antagonista odgovarajućih receptora, tj. osnova njihovog mehanizma djelovanja je sposobnost interakcije s određenim receptorima za njih.
Međutim, treba napomenuti da farmakološki učinak lijekova koji imaju specifičan učinak na bilo koji receptor neće uvijek biti visoko specijaliziran, na primjer, smanjenje otkucaja srca (HR) ili suzbijanje izlučivanja želučanog soka. Ukupni farmakološki učinak mnogih lijekova ovisit će o tome koliko su i u kojim organima i tkivima u tijelu lokalizirane specifične tvorbe receptora za ovaj lijek.
Na primjer, β-adrenergički receptori nalaze se u srčanom mišiću, vaskularnom zidu, bronhijama, maternici, masnom tkivu, skeletnom mišiću itd. Kao rezultat toga, lijekovi koji stimulišu β-adrenergičke receptore do određene će mjere uzrokovati povećanje snage i učestalosti srčanih kontrakcija, širenje krvnih žila, bronha i niži tonus maternice, tj. Imati sistemski učinak na tijelo.
Specifični učinak lijekova može biti selektivan ili selektivan i, prema tome, neselektivni ili neselektivni. Selektivnost lijekova određuje se utječe li na sve podvrste bilo kojih receptora ili na njihove posebne podvrste.
Na primjer, neselektivni β-adrenergički blokator propranolol blokira i β1-adrenoreceptore smještene u miokardnom tkivu i β2-adrenoreceptore smještene, posebno u plućnom tkivu, tj. Ima neselektivni (neselektivni) učinak na obje podvrste β-adrenergičkih receptora. , budući da selektivni β -adrenergijski blokator atenolol u terapijskim dozama blokira samo β 1 miokardijalne adrenergičke receptore, tj. pokazuje selektivni (selektivni) učinak na specifični β-adrenergički receptor.
Razjašnjenje fiziološke uloge i lokalizacija receptora podvrste omogućuje stvaranje vrlo učinkovitih lijekova koji selektivno djeluju na različite podvrste receptora.
Na primjer, lijekovi koji blokiraju β -adrenergičke receptore široko se koriste u klinici za liječenje koronarne srčane bolesti, arterijske hipertenzije i lijekovi koji stimuliraju β2-adrenergičke receptore našli su svoju primjenu u liječenju bronhijalne astme. Lijekovi koji blokiraju H1 histaminske receptore preferirano se propisuju u kliničkoj praksi za sprječavanje i / ili zaustavljanje alergijske reakcijedok su lijekovi koji blokiraju H2 histaminske receptore djelotvorni u liječenju čira na želucu i dvanaesniku.
Stvaranje lijekova s \u200b\u200bselektivnim učinkom, uvelike je optimiziralo njihovu kliničku upotrebu, jer su značajno smanjili nuspojava.
Osnova mehanizma djelovanja lijekova u pravilu je njihova sposobnost pokretanja (pokretanja) složenih biokemijskih i / ili biofizičkih procesa koji u konačnici mijenjaju i / ili optimiziraju funkcionalnu aktivnost ciljne stanice.Ljekovi mogu ostvariti svoj učinak na organe i / ili ciljane stanice putem: direktne kemijske interakcije; fizičko-kemijska interakcija na staničnoj membrani; djelovanje na specijalizirane enzime; djelovanje na regulatorne gene; djelovanja na specifične receptore.
Izravna kemijska interakcija lijekova.
Ovaj mehanizam djelovanja lijekova je prilično rijedak i može se realizirati izvan stanice, na primjer, u lumenu želuca ili crijeva. Njegova suština leži u činjenici da lijekovi ulaze u izravnu kemijsku reakciju s molekulama i / ili ionima koji se stvaraju u tijelu u normalnom ili patološkom stanju. Primjer izravne kemijske interakcije je kemijska reakcija neutralizacije klorovodične kiseline želuca pri uzimanju antacidnih lijekova.
Fizikalno-kemijska interakcija lijekova na staničnoj membrani.
Jedna od glavnih funkcija citoplazmatske membrane je provođenje ionske razmjene između citoplazme i izvanćelijskog okruženja. Transmembranska ionska izmjena može se odvijati i kroz posebne transmembranske ionske kanale ovisne o naponu - natrij, kalij, kalcij, klor itd. Neki lijekovi, dospijevajući do stanične membrane, djeluju u interakciji s tim kanalima i mijenjaju njihovu funkcionalnu aktivnost. Tako se, na primjer, antiaritmičko djelovanje lijeka klase IA - kinidin - temelji na njegovoj sposobnosti da blokira prolazak Na + iona kroz transmembranske natrijske kanale.
Učinak lijekova na specijalizirane enzime.
Relativno mala količina lijekova ostvaruje njegov farmakološki učinak mijenjanjem aktivnosti nekih specijaliziranih staničnih enzima. Zovu se lijekovi koji povećavaju aktivnost staničnih enzima induktorienzimi. Takvim djelovanjem djeluju, na primjer, tablete za spavanje i antikonvulzivni lijek fenobarbital, koji značajno pojačava aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima. Biološki značaj ovog učinka fenobarbitala i povezanih lijekova bit će obrađen u daljnjem tekstu.
Pozvani su lijekovi koji inhibiraju djelovanje specijaliziranih enzima inhibitorienzimi. Tako, na primjer, antidepresiv iz skupine inhibitora monoamin oksidaze (MAO), lijek pirindol ostvaruje svoj antidepresivni učinak inhibiranjem aktivnosti enzima MAO u središnjem živčanom sustavu. Sposobnost inhibiranja aktivnosti enzima acetilkolinesteraze u osnovi je farmakološke aktivnosti antiholinesteraznih lijekova, na primjer fizostigmina. Poznato je da u fiziološkim uvjetima acetilkolinesteraza inaktivira (uništava) acetilkolin, neurotransmiter koji prenosi ekscitaciju u sinapsama parasimpatičkog živčanog sustava. Fizostigmin, suzbijajući aktivnost acetilkolinesteraze, potiče nakupljanje u sinapsama parasimpatičkog sustava neurotransmitera acetilkolina, uslijed čega se povećava tonus parasimpatičkog živčanog sustava, što se očituje na sistemskoj razini razvojem bradikardije, snižavanja krvnog tlaka (mokraćnog trakta), snižavanja krvnog tlaka (mokraćnog trakta) (zglobnog tlaka) (mokraćnog trakta) (propadanja krvnih žila) (zglobni tlak) (mokraćnog sustava) (propadanja krvnih žila) (zglobni tlak) (umanjeni krvni tlak) (umanjeni krvni pritisak) učenik itd. Lijekovi mogu djelovati reverzibilno i nepovratno s enzimima. Na primjer, lijek enalapril reverzibilno inhibira aktivnost enzima koji pretvara angiotenzin, što posebno uključuje smanjenje krvnog tlaka, dok toksične tvari organofosfor nepovratno inhibiraju aktivnost acetilkolinesteraze. Učinak lijekova na regulatorne gene.Trenutno znanstvenici pokušavaju stvoriti lijekove koji ostvaruju svoje farmakološke učinke izravno utječući na fiziološku aktivnost regulatornih gena. Ovaj se trend čini posebno obećavajući nakon što je dešifrirana struktura ljudskog genoma 2000. godine. Vjeruje se da će selektivna normalizacija funkcije regulatornih gena pod utjecajem lijekova omogućiti postizanje uspjeha u liječenju mnogih bolesti, uključujući i prije neizlječivih. Učinak lijekova na receptore.Prije nego što prijeđemo na karakteristike interakcije lijekova s \u200b\u200breceptorima, potrebno je razjasniti što podrazumijevamo pod pojmom "receptor" (od lat. recipio - uzeti, uzeti). Iz tijeka fiziologije poznato je da se pod pojmom "receptor" podrazumijevaju visoko specijalizirane formacije koje su sposobne opažati, transformirati i prenositi energiju vanjskog signala u živčani sustav. Ti se receptori nazivaju čulni(od lat. sensus - osjećaj, osjet, percepcija). Senzorni receptori uključuju receptore organa sluha, vida, mirisa, okusa, dodira itd. Senzorni receptori ovih organa pripadaju takozvanim eksteroreceptorima. Ako je prisutnost osjetilnih organa koji reagiraju na vanjske podražaje iritacije poznata od davnina, prisutnost senzornih receptora unutar tijela bila je upitna do sredine 19. stoljeća. Prvi put je ruski fiziolog I.F. Sion, koji je 1866. pokazao pad krvnog tlaka zbog iritacije aorte u pokusu sa kunićima. Ovo otkriće potaknulo je pretragu i proučavanje receptora smještenih unutar tijela, a ti receptori su i sami nazvani interoreceptore. Kpočetak XX. stoljeća otkriven je dovoljan broj senzornih interoreceptora i dokazana njihova važna uloga u regulaciji fizioloških funkcija tijela. J. Langley je 1905. dokazao da se, kada se lijek nanese na staničnu membranu, razvija farmakološki učinak ako se primjenjuje samo na određeno područje nje. Štoviše, ovo mjesto čini samo mali dio ukupne površine stanične površine. Ovo opažanje omogućilo je J. Langleyu da zaključi da na staničnoj membrani postoje specijalizirana receptorska mjesta koja djeluju s lijekovima. Međutim, prioritet u stvaranju recepcijske teorije djelovanja lijekova pripada njemačkom fiziologu P. Ehrlichu, koji je 1906. prvi put uveo termin "receptor" i formulirao postulat "lijek ne djeluje ako nije fiksiran na staničnoj membrani". Prema teoriji P. Ehrlicha, molekula lijeka ima dvije funkcionalno aktivne skupine, od kojih jedna osigurava njegovo fiksaciju na staničnoj površini u području receptora za lijek, a druga funkcionalna skupina djeluje u interakciji s receptorom i pokreće složen lanac biokemijskih reakcija koje mijenjaju njegovu (staničnu) fiziološku aktivnost , Dakle, već početkom 20. stoljeća. postalo je očito da postoje najmanje dvije klase interoreceptora: osjetni receptoriprenošenje informacija o stanju unutarnjih organa i tjelesnih tkiva u središnjem živčanom sustavu; stanični receptorikoji stupaju u interakciju s lijekovima koji mijenjaju funkcionalnu aktivnost ciljnih stanica.<>Odmah treba napomenuti da u budućnosti u tekstu udžbenika, kako bi se izbjegla zbrka u terminologiji, receptori za lijekove i biološki aktivne tvari, tj. stanični ili citoreceptory,biti će označeni terminom "receptor", dok će osjetni interoreceptori biti označeni izrazom koji karakterizira njihovu funkcionalnu aktivnost, na primjer, "baroreceptori", "receptori za bol" itd. Otkrivanje P. Ehrlicha na staničnoj membrani receptora za lijekove poslužilo je kao polazna osnova za razvoj farmakološke znanosti, posebice farmakodinamike, čiji je glavni zadatak proučavanje mehanizama receptora djelovanja lijekova. Trenutno je otkrivena struktura velikog broja staničnih receptora, značajke interakcije pojedinih biološki aktivnih spojeva s njima, što je s jedne strane omogućilo razumijevanje mehanizma djelovanja poznatih lijekova, a s druge strane, to je bila osnova za stvaranje novih vrlo učinkovitih lijekova. Naravno, teško je zamisliti da su se tijekom evolucije u ljudskom tijelu formirali receptori za različite sintetičke (kemijski dobivene) lijekove, posebice jer je velika većina lijekova predstavljenih na suvremenom farmaceutskom tržištu sintetizirana u posljednjih 50 godina ili manje. Dokazano je da je receptorski aparat stanice vrlo drevna funkcionalno-strukturna formacija. Dakle, a- i b-adrenoreceptori (receptori, čija interakcija norepinefrin i adrenalin utječu na funkcionalnu aktivnost stanice) nalaze se ne samo u životinjskim stanicama, već i na staničnim membranama biljnih stanica, na primjer, u stanicama nittelle biljke, gdje a- i b- adrenoreceptori reguliraju kretanje protoplazme (stanični sadržaj). Koji su onda receptori za lijekove koje je otkrio P. Ehrlich i zašto s njima komuniciraju? Trenutno nema sumnje da su takozvani receptori lijekova zapravo receptori za endogene (proizvedene u tijelu) biološki aktivne tvari uključene u regulaciju funkcionalne aktivnosti unutarnjih organa i tjelesnih tkiva. Takvi biološki aktivni spojevi uključuju tvari koje se oslobađaju iz živčanih završetaka u vrijeme prijenosa živčanog signala, kao i hormone, vitamine, aminokiseline itd. Za svaku endogenu biološki aktivnu tvar postoje strogo specifični receptori. Tako, na primjer, biološki aktivna tvar proizvedena u tijelu, adrenalin, može aktivirati strogo određene a - i b-adrenergički receptori, a glukokortikosteroidi - hormoni nadbubrežne kore - djeluju samo s glukokortikosteroidnim receptorima koji su za njih strogo specifični. Sintetski lijekovi koji svoj učinak ostvaruju interakcijom s receptorskim aparatom stanice, u svojoj kemijskoj strukturi su manje ili više slični endogenim biološki aktivnim spojevima koji su u interakciji sa sličnim receptorima. Na primjer, sintetički vazokonstrikcijski lijekovi (koji uzrokuju vazokonstrikciju) lijekovi fenilefrin su u svojoj kemijskoj strukturi bliski endogenoj biološki aktivnoj tvari norepinefrinu, stoga, poput norepinefrina, ima sposobnost stimulacije a-adrenoreceptora. Ponekad, zbog osobitosti njihove kemijske strukture, lijekovi mogu komunicirati ne sa samim receptorom, već sa susjednim dijelom stanične membrane. Budući da u ovom slučaju, lijek ne djeluje samo na receptor, već na susjedni dio stanične membrane, oni ne govore o uzbudljivom ili blokirajućem učinku na receptor, allostemetrijski(s grč allos - još jedan, drugačiji) učinak, odnosno učinak. Kao rezultat toga, može doći do promjene u strukturi membrane pored receptora i pojedinačnih komponenata samog receptora, što može podrazumijevati promjenu osjetljivosti receptora na biološki aktivnu tvar specifičnu za njega. U slučajevima kada se povećava osjetljivost receptora na biološki aktivnu tvar, razgovarajte o tome činjenje osjetljivim(od lat. sensus - osjećaj) ili oko činjenje osjetljivim(od lat. sensibilis - osjetljivost) receptora, a u onim slučajevima kada osjetljivost receptora opada, razgovarajte o tome desenzitizacijareceptor. Posebnost alosteričnog učinka leži u činjenici da lijekovi koji imaju ovakav mehanizam djelovanja ne utječu izravno na prijenos živčanog impulsa, već ga modificiraju u željenom smjeru. Primjerice, mehanizam djelovanja anksiolitika (lijekovi protiv anksioznosti; sinonimi: sredstva za smirenje), po svojoj kemijskoj strukturi koji su derivati \u200b\u200bbenzodiazepina, zasnovan je na fenomenu alosteričnog pobuđenja postinaptičkih receptora benzodiazepina. Pobuđivanje potonjeg, pak, potiče aktiviranje inhibicijskih postsinaptičkih receptora gama-aminobuterne kiseline (GABA receptori), što se klinički očituje eliminacijom simptoma neurotičnih bolesti poput anksioznosti, anksioznosti, straha itd. Receptori, u interakciji s kojima biološki aktivna tvar ili lijek na bilo koji način mijenja funkcionalno stanje ciljane stanice, nazivaju se specifičan. Pored specifičnih receptora, tzv nespecifičnaza receptore za lijekove. U specijaliziranoj medicinskoj literaturi ti se receptori nazivaju i "mjestom gubitka" lijekova. Kontaktom s takvim receptorima lijekovi nemaju nikakav biološki učinak, ali oni sami postaju biološki neaktivni. Primjer ove vrste receptora mogu poslužiti kao receptori smješteni na proteinima plazme, posebno na proteinima topivim u vodi - albuminu. Struktura receptora je prilično složena, ali većina njih su proteinske makromolekule ili glikoproteini, koji mogu uključivati \u200b\u200bi ione, lipide, nukleinske kiseline itd. Receptor tj. makromolekula proteina koja ga tvori odlikuje se specifičnim, specifičnim za svaki receptor, prostornim rasporedom njegovih kemijskih skupina. Proteinska makromolekula koja tvori receptor može se integrirati (uroniti) u lipidni dvosloj citoplazmatske membrane ili lokalizirati unutar stanice. Glavna funkcija staničnog receptora je "prepoznati" kemijski signal koji mu se prenosi putem endogene biološki aktivne tvari i / ili lijekova i pretvoriti ga u odgovarajući biokemijski i / ili biofizički odgovor stanica. Ranije se vjerovalo da lijekovi ili endogene biološki aktivne tvari djeluju u interakciji s receptorima tipa "ključ i bravica", tj. receptor ima takvu strukturu koja omogućuje lijeku da nađe "vaš" receptor, poveže se s njim i, po njemu, "uključi" i "isključi". Međutim, s razvojem medicinske znanosti postalo je očito da to nije sasvim istina. Trenutno su molekularni procesi pretvorbe izvanstaničnih signala u unutarstaničnu, regulirajuću staničnu funkciju, prilično dobro proučeni. mehanizmi koji rezultiraju učinkom interakcije endogenih biološki aktivnih tvari ili lijekova s \u200b\u200breceptorima. Kod interakcije s receptorom endogene biološki aktivne tvari i / ili aktivnog lijeka poput njega ustrojstvo- prostorna promjena u obliku proteinske makromolekule, koja je pokretač različitih procesa koji se odnose na stanični stanični reaktor na mediator i / ili lijek. Primjerice, aktiviranje b2-adrenoreceptora glatkih mišića bronha pod utjecajem b2-adrenostimulatora fenoterola dovodi do povećanja aktivnosti enzima adenilat ciklaze, što pridonosi nakupljanju cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) u stanici i, kao rezultat, staničnoj relaksaciji. Općenito u biološkom smislu, stanični receptori mogu se smatrati strogo specijaliziranim "osjetilnim organima" stanica kroz koje oni prozivaju "informacije" koje dolaze, na primjer, iz središnjeg živčanog i / ili endokrinog sustava. Unatoč važnoj ulozi receptora, receptori zauzimaju samo neznatan dio stanične membrane. Na primjer, aparat M-kolinergičkih receptora u stanici zauzima ne više od 1/6 000 svoje površinske površine. Proučavanje karakteristika interakcije lijekova s \u200b\u200breceptorom, s jedne strane, omogućuje nam razumijevanje temelja molekularnog mehanizma njegovog djelovanja, a s druge strane pruža informacije o tome koje bi promjene trebale biti učinjene u strukturi lijekova kako bi se poboljšala njegova sposobnost interakcije s ovim receptorjem, tj. . omogućuje ciljanu sintezu novih vrlo učinkovitih lijekova. U fiziološkim uvjetima različiti stanični receptori ne djeluju neovisno, ali su u stalnoj međusobnoj interakciji, čime se regulira specifična aktivnost stanice. Na primjer, aktiviranje srčanih b-adrenergičkih receptora endogenim norepinefrinom uzrokuje, posebno, porast broja srčanih kontrakcija i aktiviranje M-kolinergičkih receptora srčanih stanica endogenim acetilkolinom, naprotiv, uzrokuje smanjenje broja srčanih kontrakcija. Otkrivanjem pre- i postsinaptičkih receptora dao je veliki doprinos razumijevanju receptorskih mehanizama djelovanja lijekova. Bnaps(s grč sinopsis - veza) je specijalizirana kontaktna zona između živčanih stanica ili drugih uzbudljivih struktura tijela koja osigurava prijenos dolaznih informacija i očuvanje njezinog informacijskog značenja. Proučavanje strukture i funkcionalne uloge sinapsi započelo je krajem 19. stoljeća. nakon što je španjolski histolog S. Ramon-i-Cajal (S. Ramon u Cajalu) predložio prisutnost specijaliziranog prijenosnog sustava u središnjem živčanom sustavu. Sinapsi su svoje ime dobili 1897. godine, kada je engleski fiziolog Ch. Sherrington predložio taj izraz da se odnosi na područje dodira između živčanih stanica. Trenutno postoje tri vrste sinapsi: 1) "električne" sinapse u koje se informacije prenose prijenosom električnog signala iz pred-sinaptičke membrane. Ova vrsta sinapse naziva se efaps(s grč ephapsis - tijesan kontakt); 2) "kemijske" sinapse u kojima se informacije prenose putem posebnih biološki aktivnih tvari - neurotransmiteri(s grč neuron - živac i lat. posrednik - posrednik; sinonimi: posrednik); 3) "miješane" sinapse u kojima se informacije prenose i kemijski i električno. Farmakološki učinci ogromne većine lijekova koji utječu na funkcije sinapse ostvaruju se njihovim učinkom na određeni stadij prijenosa signala u kemijskim sinapsama, tj. u sinapsama druge vrste. Kemijske sinapse se u pravilu klasificiraju po neurotransmiterima koji odašilju živčane impulse u njima kako slijedi: sinapse u kojima acetilkolin djeluje kao posrednik nazivaju se kolinergičkim; sinapse u kojima adrenalin i norepinefrin djeluju kao posrednik nazivaju se adrenergički; sinapse u kojima ATP i adenozin djeluju kao posrednik nazivaju se purinergički; sinapse u kojima gama-aminobuterna kiselina djeluje kao posrednik nazivaju se GABA-ergičkim itd. Struktura sinapse trenutno se dobro razumije. Sinaps se sastoji od presinaptičkog procesa živčane stanice (akson kraj) i aparata za prijem „signala“ koji se nalazi na membrani efektorske („izvršne“) stanice.
Farmakodinamika - farmakološki učinci, mehanizmi djelovanja, lokalizacija djelovanja, vrste djelovanja lijekova.
Farmakološki učinci ljekovita tvar - promjene u radu organa, tjelesnih sustava koji uzrokuju ovu tvar (na primjer, pojačane kontrakcije srca, snižavanje krvnog tlaka, poticanje mentalne aktivnosti, uklanjanje straha i napetosti itd.).
Svaka tvar izaziva niz farmakoloških učinaka karakterističnih za nju. U svakom se slučaju koriste samo određeni učinci ljekovite tvari koji su definirani kao glavni učinke. Pozvani su preostali (neiskorišteni, nepoželjni) farmakološki učinci štetan.
Mehanizmi djelovanja lijekovi - načini na koje tvari izazivaju farmakološke učinke vrlo su raznoliki. Glavne mogućnosti mehanizama djelovanja uključuju akcije na:
- specifični receptori;
- enzimi;
- ionski kanali;
- prometni sustavi.
Većina lijekova djeluje specifični receptori. Ti receptori su najčešće predstavljeni funkcionalno aktivnim molekulama proteina, čijom međusobnom interakcijom nastaju biokemijske reakcije koje dovode do farmakoloških učinaka.
Postoje specifični receptori povezani sa staničnim membranama (membranom) i intracelularni receptori (citoplazmatski, nuklearni).
Membranski receptori (receptori citoplazmatske membrane) dijele se na:
- receptore izravno povezane na ionske kanale;
- receptore izravno konjugirane na enzime;
- receptore koji stupaju u interakciju s G-proteinima.
K receptore izravno spojene na ionske kanale, uključuju, posebno, Ν-kolinergičke receptore i GABA-receptore.
Kada se stimulišu Ν-kolinergički receptori (nikotin-osjetljivi holinergički receptori), natrijevi kanali izravno povezani s njima se otvaraju. Stimulacija Ν-kolinergičkih receptora dovodi do otkrića Na + kanala, ulaska Na + iona u stanicu, depolarizacije stanične membrane i uzbudljivog učinka.
GABA A receptori izravno su povezani s klorovim kanalima. Stimulacija receptora GABA A dovodi do otkrića Cl - kanala, ulaska Cl - iona, hiperpolarizacije stanične membrane i inhibicijskog učinka.
K receptore koji su izravno povezani s enzimimauključuju, posebno, inzulinske receptore izravno konjugirane na tirozin kinazu.
G-proteinski receptori - M-kolinergički receptori (na muskarinske osjetljive holinergičke receptore), adrenergički receptori, dopaminski receptori, opioidni receptori itd.
G-proteini, tj. Proteini koji vežu GTP, lokalizirani su u staničnoj membrani i sastoje se od α-, β- i γ-podjedinica. Kad lijek djeluje na receptor, α-podjedinica G-proteina veže se na GTP (GTP) i djeluje na enzime ili ionske kanale.
Jedan receptor djeluje s nekoliko G-proteina, a svaki kompleks α-podjedinice G-proteina s GTP djeluje na nekoliko molekula enzima ili na nekoliko ionskih kanala. Tako se provodi mehanizam pojačala (pojačala): kada se aktivira jedan receptor, aktivnost mnogih enzimskih molekula ili mnogih ionskih kanala se mijenja.
Jedan od prvih koji su pronađeni bili su G-proteini povezani s β-adrenoreceptorima u srcu. Kad se aktivira simpatička inervacija srca, pobuđuju se β -adrenoreceptori; adenylat ciklaza se aktivira putem G-proteina; cAMP nastaje iz ATP-a, aktivira se proteinska kinaza, pod djelovanjem kojih se Ca2+ kanali fosforiliraju i otvaraju.
Povećani unos Ca 2+ iona u stanice sinoatrijskog čvora ubrzava četvrtu fazu akcijskog potencijala, učestalost generisanih impulsa raste - srčane kontrakcije postaju brže.
Otkrivanje Ca2+ kanala u vlaknima radnog miokarda dovodi do povećanja koncentracije Ca 2+ u citoplazmi (unos Ca 2+ promiče oslobađanje Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma). Ioni Ca 2+ vežu se na troponin C (komponenta troponin-tropomiozin); Tako se smanjuje inhibicijski učinak troponin-tropomiozina na interakciju aktina i miozina - pojačavaju se kontrakcije srca (Slika 10).
Sl. 10. Mehanizam povećanja i jačanja srčanih kontrakcija tijekom stimulacije β -adrenoreceptora. AC - adenylat ciklaza; PC - protein kinaza; CA - sinoatrijski čvor; TTM - troponin-tropomiozin.
Kada se aktivira parasimpatička inervacija srca (vagusni živci), pobuduju se M2-kolinergički receptori, a preko G-proteina inhenilat-ciklaza se inhibira - srčane kontrakcije slabe i slabe (uglavnom su atrijske kontrakcije oslabljene, jer je parasimpatička inervacija ventrikula relativno slaba).
Dakle, G-proteini mogu imati poticajni i inhibicijski učinak na adenylat ciklazu. Stimulirajući G-proteini označeni su kao G s-proteini (stimulišu) i inhibitorni G-proteini (G-proteini (inhibiraju) (Sl. 11).
Sl. 11. Mehanizam promjene u učestalosti i jačini srčanih kontrakcija tijekom stimulacije simpatičke i parasimpatičke inervacije.
Toksin kolere aktivira Cs proteine \u200b\u200b(to dovodi do aktivacije adenylat ciklaze, a kod kolere se očituje izlučivanjem tekućine kroz crijevni epitel).
Pertusis toksin aktivira G i proteine.
Kad se M1 -holinergički receptori, M3 -holinergički receptori, a-adrenoreceptori pobude kroz proteine \u200b\u200bG q, aktivira se fosfolipaza C, što pridonosi stvaranju inozitol-1,4,5-trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitol-4,5-difosfata ,
Inozitol-1,4,5-trifosfat djeluje na receptore sarkoplazmatske membrane retikuluma osjetljive na njega i potiče oslobađanje iona Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma (Sl. 12). Uz stimulaciju α-adrenoreceptora krvnih žila, to dovodi do kontrakcije glatkih mišića i sužavanja žila (Sl. 13).
Sl. 12. Učinak fosfolipaze C na razinu citoplazme C a2 +.
Osjetljivost receptora na agoniste i broj receptora se stalno mijenjaju. Dakle, nakon stimulacije p1 -adrenoreceptora agonistom β -adrenoreceptora, fosforilat se vrši posebnim kinazama receptora, veže se na β-arstinski protein i u tom kompleksu gubi sposobnost interakcije s G-proteinima (desenzibilizacija receptora). Kompleks β-adrenoreceptora s β-arestalinom apsorbira se stanica endocitozom (internalizacija receptora), a zahvaćaju ih endosomi i lizosomi. U endosomima se molekuli 1-resina odvajaju od receptora koji se ponovno integriraju u staničnu membranu; obnavlja se osjetljivost receptora na agoniste (resensitization receptora). U lizosomima dolazi do razaranja molekula receptora (dolje regulacija) (Sl. 14).
Sl. 13. Mehanizam kontrakcije glatkih mišića krvnih žila tijekom stimulacije simpatičke inervacije. FLS - fosfolipaza C; FIF 2 - fosfatidilinozitol-4,5-difosfat; Ako 3 - inozitol-1,4,5-trifosfat; CP - sarkoplazmatski retikulum; MLCK - kinaza lakih lanaca miozina.
Sl. 14. Desenzibilizacija i redukcija β-adrenergičkih receptora.
K intracelularni receptori uključuju se kortikosteroidni i receptori za spolne hormone. Konkretno, glukokortikoidni receptori lokalizirani su u citoplazmi stanica. Nakon što se glukokortikoid kombinira s citoplazmatskim receptorima, kompleks glukokortikoida - receptora prodire u jezgru i utječe na ekspresiju različitih gena.
Sposobnost tvari da se vežu za receptore (sklonost tvari da se vežu za receptore) označena je izrazom " sklonost”. U odnosu na iste receptore, afinitet različitih tvari može biti različit. Za karakterizaciju afiniteta koristite indikator pK D je negativni logaritam konstante disocijacije, odnosno koncentracije tvari u kojoj je 50% receptora zauzeto.
Unutarnja aktivnost - sposobnost tvari da stimulišu receptore; određeno od strane farmakološki učinakpovezan s aktivacijom receptora.
U normalnim uvjetima, ne postoji izravna povezanost između afiniteta i unutarnje aktivnosti. Tvar može zauzeti sve receptore i uzrokovati slab učinak, i obrnuto, tvar može zauzeti 10% receptora i izazvati maksimalan učinak za ovaj sustav.
agonisti - tvari s afinitetom i unutarnjim djelovanjem.
Kompletni agonisti posjeduju afinitet i maksimalnu unutarnju aktivnost (mogu izazvati maksimalan učinak za neki sustav), čak i ako su dio specifičnih receptora.
Djelomični (djelomični) agonisti posjeduju afinitet i manje od maksimalne unutarnje aktivnosti (mogu izazvati samo manje od maksimalnih učinaka, čak i ako zauzimaju 100% specifičnih receptora).
antagonistiposjeduju afinitet, ali ne posjeduju unutarnju aktivnost i ometaju djelovanje punih ili djelomičnih agonista (istiskuju agoniste iz komunikacije s receptorima).
Ako se djelovanje antagonista eliminira povećanjem doze agonista, takav se antagonizam naziva konkurentnim.
Djelomični agonisti mogu biti antagonisti punih agonista. U nedostatku potpunog agonista, djelomični agonist stimulira receptore i izaziva slab učinak. U interakciji s kompletnim agonistom, djelomični agonist zauzima receptore i inhibira djelovanje potpunog agonista. U ovom slučaju učinak potpunog agonista je oslabljen.
Na primjer, pindolol, djelomični agonist receptora β-adrenoreceptora, uzrokuje slabu tahikardiju u nedostatku učinaka simpatičke inervacije na srce. Ali s povećanjem tona simpatičke inervacije, pindolol djeluje kao pravi blokator β i uzrokuje bradikardiju. To je zbog činjenice da djelomični agonist pindolol slabi učinak posrednika norepinefrina, koji je potpuni agonist u odnosu na β-adrenergičke receptore srca.
Agonisti antagonista - tvari koje djeluju različito na podtipove istih receptora: stimulišu neke podvrste receptora, a blokiraju druge. Na primjer, narkotički analgetik nalbufin ima različite učinke na podtipove opioidnih receptora. Nalbuphine stimulira κ receptore (i stoga smanjuje osjetljivost na bol), a µ receptore blokira (i stoga je manje opasan u smislu ovisnosti o lijekovima).
Primjer utjecaja tvari na enzimi može doći do djelovanja antiholinesteraza koji blokiraju acetilholinesterazu (enzim koji razgrađuje acetilkolin) i na taj način pojačava i produžuje djelovanje acetilkolina.
Poznate ljekovite tvari koje stimuliraju ili blokiraju ionski kanali stanične membrane, to jest kanali koji selektivno vode ione Na +, K +, Ca 2+ (natrij, kalij, kalcijevi kanali) itd. Na primjer:
Lokalni anestetici blokiraju Na + kanale;
Antiaritmički lijekovi klase I (kinidin, lidokain) blokiraju Na + kanale;
Minoksidil aktivira K + kanale;
Hipoglikemijski agensi iz skupine derivata sulfonilureje blokiraju K + kanale ovisne o ATP-u;
Verapamil, nifedipin blokira Ca 2+ kanala.
Primjer utjecaja tvari na prometni sustavi može doći do akcije:
Reserpin (blokira vezikularni unos dopamina i norepinefrina);
Srčani glikozidi (inhibiraju Na + / K + -ATPazu);
Triciklički antidepresivi (blokiraju povratni neuronski unos norepinefrina i serotonina);
Blokatori protonske pumpe (omeprazol itd.).
Mogući su i drugi mehanizmi djelovanja. Na primjer, diuretski manitol povećava diurezu povećanjem osmotskog tlaka u bubrežnim tubulima. Anti-aterosklerotično sredstvo - kolestipol - veže (sekvestrira) žučne kiseline, sprječava njihovu apsorpciju u crijevima, te se stoga stvara stvaranje žučnih kiselina iz kolesterola u jetri i smanjuje se nivo kolesterola u hepatocitima.
Mehanizmi djelovanja različitih lijekova proučavani su u različitoj mjeri. U procesu njihovog proučavanja, ideje o mehanizmima djelovanja mogu se ne samo komplicirati, već i značajno promijeniti.
Koncept " lokalizacija radnje"Znači primarno (ili) mjesto (djelovanje) određenih ljekovitih tvari. Na primjer, srčani glikozidi djeluju uglavnom na srce.
Na koncept " vrste akcije»Odnosite se za lokalne i opće (resorptivne) akcije, refleksno djelovanje, primarno i sekundarno djelovanje, izravno i neizravno djelovanje.
Primjer lokalnog djelovanja može biti djelovanje lokalnih anestetika.
Većina lijekova ima opći (resorptivni) učinak, koji se obično razvija nakon apsorpcije (resorpcije) neke tvari u krvi i njezine distribucije u tijelu.
I s lokalnim i s resorptivnim djelovanjem, tvari mogu pobuditi različite osjetljive receptore i izazvati refleksne reakcije.
Glavni učinak ljekovite tvari su njegovi učinci, koji se koriste u svakom slučaju. Svi ostali učinci procjenjuju se kao manifestacija nuspojava.
Ljekovite tvari mogu djelovati na određene organe izravno djelovanje, Osim toga, učinak lijekova može biti neizravan. Na primjer, srčani glikozidi imaju izravan učinak na srce, ali, poboljšavajući rad srca, ove tvari povećavaju opskrbu krvlju i funkcije drugih organa (neizravni učinak).
