Neki lijekovi pojačavaju ili inhibiraju aktivnost specifičnih enzima (unutarćelijskih ili vanćelijskih). Vodeću ulogu u osiguravanju ćelijskih funkcija igra univerzalni sistem adenilat ciklaze ćelija, a učinak mnogih lijekova povezan je s aktivnošću enzima adenilat ciklaze ili fosfodiesteraze koji reguliraju koncentraciju intracelularnog cikličnog adenosinofonofata (cAMP).
Lijekovi mogu stimulirati ili inhibirati enzime, komunicirati s njima u različitom stupnju, reverzibilno ili nepovratno, što utječe na težinu i trajanje farmakološkog učinka.
Fizikalno-hemijski učinak lijekova na stanične membrane
Fizikalno-hemijski učinak na ćelijske membrane je promjena transmembranskog električnog potencijala kao rezultat utjecaja na transport jona kroz staničnu membranu. Ovo je važno za aktivnost ćelija nervnog i mišićnog sistema: provođenje nervnih impulsa kroz sinapse je poremećeno, a električna aktivnost stanica je potisnuta.
Tako djeluju antiaritmički, antikonvulzivni lijekovi, sredstva za opću anesteziju i lokalni anestetik.
Izravni hemijski (citotoksični) efekti lijekova
Lijekovi mogu izravno komunicirati s malim unutarćelijskim molekulama ili strukturama, što dovodi do poremećaja stanične aktivnosti.
Antibakterijski lijekovi, antivirusna i citostatska sredstva imaju sličan učinak.
Učinak lijekova možda nije povezan s promjenom ćelijskih funkcija (na primjer, neutralizacijom klorovodične kiseline antacidima ili učinkom laksativa ulja).
Selektivnost lijekova
Selektivnost djelovanja lijekova postiže se različitim raspodjelom i nakupljanjem lijekova u organima, tkivima, ćelijama i selektivnošću njihovog mehanizma djelovanja.
Selektivnost je sposobnost da se postigne određeni željeni efekat i ne izazovu druge neželjene efekte zbog efekta na pojedine vrste ili podvrste receptora. Primjerice, β-adrenergički blokirajući agensi (metoprolol, atenolol), antagonisti receptora serotonina (ketanserin) djeluju na specifičnu podvrstu odgovarajućih receptora, ali selektivnost takvih lijekova je najčešće relativna i, s povećanjem doze istih blokatora β-adrenergičkih lijekova, može se djelomično izgubiti. Drugi pristup koji osigurava relativnu selektivnost djelovanja lijeka je selektivna primjena odgovarajućeg LF-a na mjestu željenog učinka (na primjer, intrakoronaronska primjena nitroglicerina pacijentima s koronarnom bolešću).
Ne postoje lijekovi koji djeluju selektivno na određeni receptor, organ ili patološki proces. Što je veća selektivnost lijeka, to je i efikasniji.
Lijekovi s malom selektivnošću djelovanja utječu na mnoga tkiva, organe i sustave uzrokujući mnoge neželjene reakcije. Svaki lijek ima manje ili više širok spektar djelovanja i može izazvati brojne poželjne ili nepoželjne reakcije.
Na primjer, morfij, koji ima izraženo analgetsko djelovanje, spada u grupu opojnih analgetika. Međutim, smanjuje disanje, suzbija refleks kašlja, ima sedativni učinak, izaziva povraćanje, zatvor, bronhospazam, oslobađanje histamina, ima antidiuretičko djelovanje itd.
Antineoplastični agensi, djelujući na stanice koje brzo dijele, oštećuju ne samo tumorsko tkivo, već i koštanu srž, crijevni epitel, izazivajući teške nuspojave.
Što je veća selektivnost djelovanja lijekova, pacijenti ga bolje podnose i manji je broj nuspojava koje on uzrokuje.
Primjer su blokatori H2 receptora treće generacije, blokatori M 1 -holinergike i inhibitori H +, K + -ATPaze.
Selektivnost lijeka ovisi o njegovoj dozi. Što je veći, manje je selektivan lijek.
Dakle, selektivni β1 -adrenergijski blokatori pretežno utječu na miokard, ali s povećanjem doze utječu i na β2-adrenergičke receptore koji se nalaze u bronhijima, krvnim žilama, gušterači i drugim organima, što dovodi do razvoja neželjenih reakcija (bronhospazam, vazokonstrikcija).
Selektivnost djelovanja antivirusnih lijekova, poput aciklovira, također ovisi o dozi: supresija virusne DNA polimeraze događa se u koncentracijama lijeka 3000 puta manjim od onih koje utječu na DNK polimerazu u ljudskim ćelijama, stoga aciklovir u terapijskim dozama nije netoksičan.
5. LOKALNA I RESORPTIVNA AKCIJA LIJEKOVA. DIREKTNA I reflektirajuća radnja. LOKALIZACIJA I MEHANIZAM AKCIJE. CILJEVI ZA LEKOVE. Izmjenjiva i nepovratna akcija. SELEKTIVNA AKCIJA
5. LOKALNA I RESORPTIVNA AKCIJA LIJEKOVA. DIREKTNA I reflektirajuća radnja. LOKALIZACIJA I MEHANIZAM AKCIJE. CILJEVI ZA LEKOVE. Izmjenjiva i nepovratna akcija. SELEKTIVNA AKCIJA
Djelovanje tvari koja se događa na mjestu njegove primjene naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za oblaganje prekrivaju sluznicu, sprečavajući iritaciju završetka aferentnih živaca. Površnom anestezijom, primjenom lokalnog anestetika na sluznicu, dolazi do blokade završetaka osjetilnih živaca samo na mjestu primjene lijeka. Međutim, pravi lokalni učinak izuzetno je rijedak, jer se tvari mogu djelomično apsorbirati ili imaju refleksni učinak.
Djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulaska u opći krvotok, a potom u tkivo, naziva se resorptivnim 2. Resorptivno djelovanje
1 Sa engleskog odobrenje- čišćenje.
2 Od lat. resorbeo- upijam.
efekat ovisi o putu primjene lijekovi i njihova sposobnost da pređu biološke barijere.
Uz lokalno i resorpcijsko djelovanje, lijekovi imaju izravan ili refleksni učinak. Prvo se ostvaruje na mjestu direktnog kontakta tvari sa tkivom. Refleksnim efektom neke tvari egzoeroli ili presretači utječu na učinak, a učinak se očituje promjenom stanja bilo odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. Dakle, upotreba senfa u patologiji dišnog sustava refleksno poboljšava njihov trofizam (esencijalno senf ulje stimulira eksteroceptore kože). Lijek lobelin, koji se daje intravenski, ima uzbudljiv učinak na hemoreceptore karotidnog glomerula i, refleksno stimulirajući centar disanja, povećava volumen i učestalost disanja.
Glavni zadatak farmakodinamike je saznati gdje i kako djeluju lijekovi izazivajući određene efekte. Zahvaljujući poboljšanju metodoloških tehnika, ova se pitanja rješavaju ne samo na sistemskom i organskom, već i na staničnoj, subcelijskoj, molekularnoj i submolekularnoj razini. Dakle, za neurotropne lijekove uspostavljaju se one strukture živčanog sustava čije sinaptičke tvorbe imaju najveću osjetljivost na ta spoja. Za tvari koje utječu na metabolizam određuje se lokalizacija enzima u različitim tkivima, stanicama i subcelularnim formacijama čija se aktivnost posebno značajno mijenja. U svim slučajevima govorimo o onim biološkim supstratima, "metama" s kojima lijek djeluje.
Receptori, ionski kanali, enzimi, transportni sistemi i geni služe kao "meta" za lijekove.
Receptori su aktivne grupe makromolekula supstrata sa kojima supstanca interaktivno djeluje. Zove se receptore koji pružaju manifestaciju djelovanja tvari specifične.
Razlikuju se sledeće 4 vrste receptora (Sl.
I. Receptori koji direktno upravljaju funkcijom ionskih kanala. Ova vrsta receptora direktno spojena sa ionskim kanalima uključuje n-holinergičke receptore, GABA A receptore i receptore glutamata.
II. Receptori konjugirani na efektor preko G-proteina sekundarnih predajnika ili G-proteina-jonskih kanala kanala. Takvi su receptori dostupni za mnoge hormone i posrednike (m-holinergički receptori, adrenergički receptori).
III. Receptori koji direktno upravljaju funkcijom efektorskih enzima. Oni su direktno povezani sa tirozin kinazom i regulišu fosforilaciju proteina. Po ovom principu su raspoređeni inzulinski receptori, niz faktora rasta.
IV. Receptori koji kontroliraju transkripciju DNK. Za razliku od membranskih receptora tipa I-III, ovo su unutarćelijski receptori (topljivi citosolni ili nuklearni proteini). Steroidni i tiroidni hormoni djeluju u interakciji s takvim receptorima.
Istraživanje podtipova receptora (Tabela II.1) i odgovarajući efekti pokazali su se vrlo plodnim. Među prvim istraživanjima ove vrste bio je rad na sintezi mnogih β-blokatora, koji se široko koriste u raznim bolestima kardiovaskularnog sistema. Zatim su se pojavili blokatori histaminskih H2 receptora, efikasni u liječenju čira na želucu i dvanaesniku. Naknadno je sintetizovan
Sl.Principi djelovanja agonista na procese kontrolirane receptorima.
Ja - direktan uticaj o propusnosti ionskih kanala (n-holinergički receptori, GABA-A receptori); II - indirektni učinak (preko G-proteina) na propusnost ionskih kanala ili na aktivnost enzima koji regulišu stvaranje sekundarnih predajnika (m-holinergički receptori, adrenergički receptori); III - direktan utjecaj na aktivnost enzima efektivne tirozin kinaze (inzulinski receptori, receptori niza faktora rasta); IV - efekat na transkripciju DNK (steroidni hormoni, tiroidni hormoni).
ali mnogi drugi lijekovi koji djeluju na različite podvrste α-adrenergičkih receptora, dopamin, opioidni receptori itd. Ova su istraživanja igrala veliku ulogu u stvaranju novih skupina lijekova selektivnog djelovanja koji se široko koriste u medicinskoj praksi.
Uzimajući u obzir utjecaj tvari na postsinaptičke receptore, treba napomenuti mogućnost alosternog vezanja tvari kako endogenih (npr. Glicina), tako i egzogenih (npr. Anksiolitiki benzodiazepinske serije; vidi poglavlje 11.4., Slika 11.3.) Porijekla. Alosterična interakcija 1 s receptorom ne izaziva "signal". Međutim, postoji modulacija glavnog efekta medijatora, koji se može i povećavati i smanjivati. Stvaranje supstanci ovog tipa otvara nove mogućnosti za regulisanje funkcija centralnog nervnog sistema. Karakteristika neuromodulatora alosteričnog djelovanja je da ih oni nemaju direktna akcija na glavni prijenosnik medijatora, ali ga samo modificirajte u željenom smjeru.
Važnu ulogu za razumijevanje mehanizama regulacije sinaptičkog prijenosa igralo je otkriće presinaptičkih receptora (Tabela II.2). Proučeni su načini homotropne autoregulacije (djelovanje sekretora koji luče na presinaptičke receptore istih nervnih završetaka) i heterotropne regulacije (presinaptička regulacija zbog drugog medijatora) oslobađanja medijatora, što je omogućilo ponovnu procjenu značajki djelovanja mnogih tvari. Te su informacije također poslužile kao osnova za ciljano traženje određenog broja lijekova (na primjer, prazosin).
1 Sa grčkog. allos- različiti, različiti, stereo- prostorni.
Tabela II.1Primjeri nekih receptora i njihovih podtipova
Afinitet supstance za receptor, što dovodi do stvaranja kompleksa „receptor za supstancu“, označen je terminom „afinitet“ 1. Sposobnost neke tvari pri interakciji s receptorom da je stimulira i izazove određeni efekt naziva se unutarnjom aktivnošću.
1 Od lat. afinis- rodbinski.
Tvari koje tijekom interakcije sa specifičnim receptorima uzrokuju promjene u njima koje dovode do biološkog učinka nazivaju se agonisti 1 (imaju i unutarnju aktivnost). Stimulirajući efekat agonista na receptore može dovesti do aktivacije ili inhibicije ćelijske funkcije. Ako agonist koji komunicira s receptorima izazove maksimalan učinak, to se naziva potpunim agonistom. Za razliku od potonjeg, djelomični agonisti koji komuniciraju s istim receptorima ne izazivaju maksimalan učinak. Tvari koje se vezuju za receptore, ali ih ne stimuliraju, nazivaju se antagonisti 2. Nemaju unutrašnju aktivnost (jednaku 0). Njihovi farmakološki učinci nastaju usljed antagonizma s endogenim ligandima (medijatorima, hormonima), kao i s egzogenim agonističkim tvarima. Ako zauzimaju iste receptore s kojima interakcije agonista, onda govorimo konkurentni antagonistiako - ostali dijelovi makromolekule koji nisu povezani sa određenim receptorom, ali su s njim povezani, tada - nekonkurentski antagonisti.Kad tvar djeluje kao agonist na jednoj podtipi receptora i kao antagonist na drugoj, onda se imenuje agonistom antagonista. Na primjer, analgetik pentazocin je antagonist µ i agonist δ i κ opioidnih receptora.
Interakcija "supstanca-receptor" provodi se zbog intermolekularnih veza. Jedna od najtrajnijih veza je kovalentna. Poznat je po malom broju lijekova (α-blokator fenoksibenzamin, neka sredstva protiv eksplozije). Manje stabilna je raširena ionska veza uslijed elektrostatičke interakcije tvari s receptorima. Potonji je tipičan za blokade gangliona, kurariformna sredstva, acetilkolin. Važnu ulogu igraju van der Waalsove snage, koje čine osnovu hidrofobnih interakcija, kao i vodikove veze (Tabela II.3).
Tabela II.3.Vrste interakcije supstanci s receptorima
1 To se odnosi na interakciju nepolarnih molekula u vodenom mediju. * 0,7 kcal (3 kJ) po CH2 grupi.
Ovisno o jačini veze "receptor tvari", razlikuju se reverzibilno djelovanje (karakteristično za većinu tvari) i nepovratno (obično u slučaju kovalentne veze).
1 Sa grčkog. agonistes- suparnik (agon- borba).
2 Sa grčkog. antagonisma- borba, rivalstvo (anti- protiv agon- borba).
Ako tvar djeluje samo s funkcionalno jedinstvenim receptorima određene lokacije i ne utječe na ostale receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Dakle, neki agensi slični kurariformima prilično selektivno blokiraju kolinergičke receptore na krajnjoj ploči, izazivajući opuštanje skeletnih mišića. U dozama koje imaju mioparalitički efekat imaju mali utjecaj na ostale receptore.
Osnova za selektivnost djelovanja je afinitet (afinitet) tvari za receptor. To je zbog prisustva određenih funkcionalnih skupina, kao i opće strukturne organizacije tvari koja je najadekvatnija za interakciju s ovim receptorom, tj. njihova komplementarnost. Često se izraz "selektivno djelovanje" s dobrim razlogom zamjenjuje izrazom "preferencijalno djelovanje", jer apsolutna selektivnost djelovanja tvari praktički ne postoji.
Prilikom ocjenjivanja interakcije tvari s membranskim receptorima koji prenose signal s vanjske površine membrane na unutrašnjost, također je potrebno uzeti u obzir i one intermedijarne veze koje vežu receptor na efektor. Najvažnije komponente ovog sustava su G-proteini 1, skupina enzima (adenilat ciklaza, gvanilat ciklaza, fosfolipaza C) i sekundarni predajnici (cAMP, cGMP, IF 3, DAG, Ca 2+). Povećavanje stvaranja sekundarnih predajnika dovodi do aktiviranja protein kinaza, koje osiguravaju unutarćelijsku fosforilaciju važnih regulatornih proteina i razvoj različitih učinaka.
Većina poveznica u ovom složenom kaskadu može biti točka primjene djelovanja farmakoloških supstanci. Međutim, takvi su primjeri i dalje prilično ograničeni. Dakle, u odnosu na G-proteine \u200b\u200bpoznati su samo toksini koji ih vezuju. Sa gs -proteinski kolere vibrio toksin stupa u interakciju i sa Gi -protein - toksin pertusisnih štapića.
Postoje pojedinačne tvari koje direktno utječu na enzime koji sudjeluju u regulaciji biosinteze sekundarnih predajnika. Dakle, diterpen forskolina biljnog porijekla, korišten u eksperimentalnim studijama, stimulira adenilat ciklazu (direktan efekat). Fosfodiesteraza inhibira metilksantine. U oba slučaja raste koncentracija cAMP unutar ćelije.
Jedna od važnih „meta“ djelovanja tvari su ionski kanali. Napredak u ovoj oblasti uveliko je povezan s razvojem metoda za bilježenje funkcije pojedinih ionskih kanala. To je potaknulo ne samo osnovna istraživanja kinetike jonskih procesa, već je pridonijelo i stvaranju novih lijekova koji reguliraju ionske struje (tablica II.4).
Već sredinom dvadesetog vijeka ustanovljeno je da lokalni anestetici blokiraju potencijalno ovisne Na + kanale. Blokatori Na + kanala uključuju mnoge antiaritmičke lekove. Nadalje, pokazano je da određeni broj antiepileptičkih lijekova (difenin, karbamazepin) također blokira potencijalno ovisne Na + kanale, a njihovo antikonvulzivno djelovanje očito je povezano s tim.
1 Vrste nekih G-proteina i njihove funkcije: G S - konjugacija ekscitacijskih receptora sa adenilat ciklazom; G i - konjugacija inhibicijskih receptora sa adentilat ciklazom; G o - konjugacija receptora sa ionskim kanalima (smanjena struja Ca 2+); Gq- konjugacija receptora koji aktiviraju fosfolipazu C; G-proteini su sastavljeni od 3 podjedinice - α, β i γ.
Tabela II.4.Sredstva koja utječu na ionske kanale
U posljednjih 30-40 godina posvećeno je puno pažnje blokatorima Ca 2+ kanala, koji ometaju ulazak Ca 2+ jona u ćeliju putem Ca2+ kanala ovisnih o naponu. Pojačano zanimanje za ovu skupinu supstanci uvelike je posljedica činjenice da su ioni Ca 2+ uključeni u mnoge fiziološke procese: kontrakciju mišića, sekretornu aktivnost stanica, živčano-mišićni prijenos, trombocitnu funkciju itd.
Mnogi lijekovi iz ove grupe bili su vrlo efikasni u liječenju tako uobičajenih bolesti kao što su angina pektoris, srčana aritmija i arterijska hipertenzija. Široko priznati lijekovi kao što su verapamil, diltiazem, fenigidin i mnogi drugi.
Aktivatori Ca2+ kanala, na primjer, dihidropiridinski derivati, također privlače pažnju. Takve tvari mogu se koristiti kao kardiotoniki, vazokonstriktivna sredstva, tvari koje potiču oslobađanje hormona i posrednika, kao i stimulansi središnjeg živčanog sustava.
Posebno je zanimljivo pretraživanje blokatora i aktivatora Ca 2+ kanala s pretežnim učinkom na srce, krvne žile različitih područja (mozak, srce itd.), Centralni živčani sustav. Za to postoje određeni preduvjeti budući da su Ca 2+ kanali heterogeni.
Posljednjih godina tvari koje reguliraju funkciju K + kanala privlače veliku pažnju. Pokazano je da su kalijumski kanali vrlo raznoliki u svojim funkcionalnim karakteristikama. S jedne strane, ovo značajno komplicira farmakološka ispitivanja, a s druge stvara stvarne preduvjete za potragu za selektivno aktivnim tvarima. Poznata su i aktivatora i blokatori kalijumskih kanala.
Aktivatori kalijumskih kanala doprinose njihovom otvaranju i oslobađanju K + jona iz ćelije. Ako se ovo događa u glatkim mišićima, razvija se hiperpolarizacija membrane i smanjuje se mišićni tonus. Zahvaljujući ovom mehanizmu, minoksidil i diazoksid se koriste kao antihipertenzivi, kao i antianginalni lijek nikorandil.
Blokatori kalijevog kanala su od interesa za antiaritmičke lekove (amiodaron, ornid, sotalol).
Blokatori kalijevskih kanala ovisnih o ATP povećavaju lučenje inzulina. Prema ovom principu djeluju antidijabetički lijekovi iz grupe sulfoniluree (hlorpropamid, butamid i dr.).
Stimulirajuće djelovanje aminopiridina na središnji živčani sustav i neuromuskularni prijenos također je povezano s njihovim blokirajućim učinkom na kalijeve kanale.
Dakle, izlaganje ionskim kanalima podliježe učincima različitih lijekova.
Važna "meta" za djelovanje tvari su enzimi. Već je zapažena mogućnost izlaganja enzimima koji reguliraju stvaranje sekundarnih predajnika (npr. CAMP). Utvrđeno je da mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova nastaje uslijed inhibicije ciklooksigenaze i smanjenja biosinteze prostaglandina. Inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin (kaptopril i drugi) koriste se kao antihipertenzivi. Antiholinesteraze koje blokiraju acetilholinesterazu i stabiliziraju acetilholin dobro su poznate.
Metotreksat protiv puhanja (antagonist folne kiseline) blokira dihidrofolat reduktazu, sprečavajući stvaranje tetrahidrofolata koji je neophodan za sintezu purinskog nukleotida, timidilata. Antiherpetički lijek aciklovir, pretvarajući se u aciklovir trifosfat, inhibira virusnu DNK polimerazu.
Druga moguća „meta“ za delovanje lekova su transportni sistemi za polarne molekule, jone i male hidrofilne molekule. Tu spadaju takozvani transportni proteini koji prenose tvari preko ćelijske membrane. Ima mjesta prepoznavanja endogenih supstanci. Ove web lokacije mogu komunicirati s lijekovima. Dakle, triciklički antidepresivi blokiraju neuronski unos norepinefrina. Reserpin blokira taloženje norepinefrina u vezikulama. Jedno od značajnih dostignuća je stvaranje inhibitora protonske pumpe u želučanoj sluznici (omeprazola itd.), Koji su se pokazali vrlo efikasnima kod čir na želucu i dvanaesniku, kao i kod hiperacidnog gastritisa.
Nedavno, u vezi s dekodiranjem ljudskog genoma, provedene su intenzivne studije vezane za uporabu kao metu geni.Nema sumnje u to genska terapijajedno je od najvažnijih područja moderne i buduće farmakologije. Ideja takve terapije je reguliranje funkcije gena čija je etiopatogenetska uloga dokazana. Osnovni principi genske terapije su povećavanje, smanjenje ili isključenje genske ekspresije, kao i zamjena mutirajućeg gena.
Rješenje ovih problema postalo je stvarno zahvaljujući sposobnosti kloniranja lanaca zadanom nukleotidnom sekvencom. Uvođenje takvih modificiranih lanaca usmjereno je na normalizaciju sinteze proteina koji određuju ovu patologiju i, prema tome, obnavljanje oslabljenih funkcija stanica.
Centralni problem uspješnog razvoja genske terapije je isporuka nukleinskih kiselina ciljanim ćelijama. Nukleinske kiseline moraju ući u plazmu iz vanćelijskih prostora, a zatim, prolazeći kroz stanične membrane, prodrijeti u jezgro i uključiti se u hromozome. Predlaže se korištenje nekih virusa (na primjer, retrovirusi, adenovirusi) kao prevoznici ili vektori. Štaviše, uz pomoć genetskog inženjeringa, vektorski virusi gube sposobnost repliciranja, tj. iz njih se ne stvaraju virioni. Predloženi su drugi transportni sustavi - DNK kompleksi s liposomima, proteinima, plazmidnom DNK te ostalim mikročesticama i mikrosferama.
Naravno, ugrađeni gen mora funkcionirati dovoljno dugo, tj. ekspresija gena mora biti uporna.
Potencijalna genska terapija odnosi se na mnoge naslijeđene bolesti. Tu spadaju stanja imunodeficijencije, neke vrste patologije jetre (uključujući hemofiliju), hemoglobinopatije, bolesti pluća (npr. Cistična fibroza), mišićno tkivo (Duchenneova mišićna distrofija) itd.
Istraživanja su u toku na širokom frontu kako bi se razjasnili potencijalni načini korištenja genske terapije za liječenje tumorskih bolesti. Ove mogućnosti su blokiranje ekspresije onkogenih proteina; u aktivaciji gena koji mogu inhibirati rast tumora; u poticanju stvaranja posebnih enzima u tumorima koji prelijekove pretvaraju u spojeve toksične samo za stanice tumora; povećanje otpornosti stanica koštane srži na inhibitorni učinak anti-blastoma agensa; jačanje imuniteta protiv ćelija raka itd.
U slučajevima kada je potrebno blokirati ekspresiju određenih gena, koristi se posebna tehnologija takozvanih antisense (antisens) oligonukleotida. Potonji su relativno kratki lanci nukleotida (od 15 do 25 baza) koji su komplementarni regiji nukleinske kiseline u kojoj se nalazi ciljni gen. Kao rezultat interakcije s antisenskim oligonukleotidom, ekspresija ovog gena se potiskuje. Ovo načelo djelovanja je od interesa za liječenje virusnih, tumorskih i drugih bolesti. Prvi lijek iz skupine antisense nukleotida, Vitraven (fomivirsen), primjenjuje se lokalno protiv retinitisa izazvanog citomegalovirusnom infekcijom. Čini se da ova vrsta lijekova liječi mijeloidnu leukemiju i druge bolesti krvi. Oni su u toku kroz klinička ispitivanja.
Trenutno je problem korištenja gena kao meta za farmakološke učinke uglavnom u fazi osnovnih istraživanja. Samo nekoliko obećavajućih supstanci ove vrste prolazi se predkliničkim i početnim kliničkim ispitivanjima. Međutim, nema sumnje da će se u ovom stoljeću pojaviti mnoga učinkovita sredstva za gensku terapiju ne samo nasljednih, već i stečenih bolesti. To će biti temeljno novi lijekovi za liječenje tumora, virusnih bolesti, stanja imunodeficijencije, hematopoeze i poremećaja koagulacije krvi, ateroskleroze itd.
Podnošenje vašeg dobrog rada u bazu znanja je jednostavno. Koristite donji obrazac
Studenti, diplomirani studenti, mladi naučnici koji u svom radu i radu koriste bazu znanja biće vam vrlo zahvalni.
Objavljeno http://www.allbest.ru/
GOU VPO "Državna medicinska akademija Nižnji Novgorod Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije"
Katedra za opštu i kliničku farmakologiju
Akcija lijekova
1. Lokalni i resorptivni učinci lijekova
Djelovanje tvari koja se događa na mjestu njegove primjene naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za oblaganje prekrivaju sluznicu, sprečavajući iritaciju završetka aferentnih živaca. Površnom anestezijom, primjenom lokalnog anestetika na sluznicu, dolazi do blokade završetaka osjetilnih živaca samo na mjestu primjene lijeka. Međutim, pravi lokalni učinak izuzetno je rijedak, jer se tvari mogu djelomično apsorbirati ili imaju refleksni učinak.
Djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulaska u opći krvotok, a potom u tkivo, naziva se resorptivnim. Resorptivni učinak ovisi o putu primjene lijekova i njihovoj sposobnosti da prodru kroz biološke barijere.
2. Izravno i refleksno djelovanje
Uz lokalno i resorpcijsko djelovanje, lijekovi imaju izravan ili refleksni učinak. Prvo se ostvaruje na mjestu direktnog kontakta tvari sa tkivom. Refleksnim efektom, materije utiču na ekstero- ili interoceptore, a efekat se manifestuje promenom stanja bilo odgovarajućih nervnih centara ili izvršnih organa. Dakle, upotreba senfa u patologiji dišnog sustava refleksno poboljšava njihov trofizam (esencijalno senf ulje stimulira eksponente receptora na koži). Lijek lobelin, koji se daje intravenski, ima uzbudljiv učinak na hemoreceptore karotidnog glomerula i, refleksno stimulirajući centar disanja, povećava volumen i učestalost disanja.
reverzibilna selektivna farmakodinamika lijekova
3. Lokalizacija i mehanizam djelovanja
Glavni zadatak farmakodinamike je saznati gdje i kako djeluju lijekovi izazivajući određene efekte. Zahvaljujući poboljšanju metodoloških tehnika, ova pitanja se rješavaju ne samo na sistemskom i organskom, već i na staničnoj, subcelijskoj, molekularnoj i submolekularnoj razini. Dakle, za neurotropne lijekove uspostavljaju se one strukture živčanog sustava čije sinaptičke tvorbe imaju najveću osjetljivost na ta spoja. Za tvari koje utječu na metabolizam određuje se lokalizacija enzima u različitim tkivima, stanicama i subcelularnim formacijama čija se aktivnost posebno značajno mijenja. U svim slučajevima govorimo o onim biološkim supstratima, "metama" s kojima lijek djeluje.
4. „Mete“ za droge
Receptori, ionski kanali, enzimi, transportni sistemi i geni služe kao "meta" za lijekove.
Receptori su aktivne grupe makromolekula supstrata sa kojima supstanca interaktivno djeluje. Zove se receptore koji pružaju manifestaciju djelovanja tvari specifične.
Razlikuju se sledeće 4 vrste receptora (Sl.
I. Receptori koji direktno upravljaju funkcijom ionskih kanala. Ova vrsta receptora direktno spojena sa ionskim kanalima uključuje n-holinergičke receptore, GABAA receptore, receptore glutamata.
II. Receptori konjugirani na efektor preko G-proteina sekundarnih predajnika ili G-proteina-jonskih kanala kanala. Takvi su receptori dostupni za mnoge hormone i posrednike (m-holinergički receptori, adrenergički receptori).
III. Receptori koji direktno upravljaju funkcijom efektorskih enzima. Oni su direktno povezani sa tirozin kinazom i regulišu fosforilaciju proteina. Po ovom principu su raspoređeni inzulinski receptori, niz faktora rasta.
IV. Receptori koji kontroliraju transkripciju DNK. Za razliku od membranskih receptora tipa I-III, ovo su unutarćelijski receptori (topljivi citosolni ili nuklearni proteini). Steroidni i tiroidni hormoni djeluju u interakciji s takvim receptorima.
Uzimajući u obzir utjecaj tvari na postsinaptičke receptore, valja napomenuti mogućnost alosternog vezanja tvari kako endogenih (npr. Glicina), tako i egzogenih (npr. Anksiolitika benzodiazepinskog niza) podrijetla. Alosterična interakcija s receptorom ne izaziva "signal". Međutim, postoji modulacija glavnog efekta medijatora, koji se može i povećavati i smanjivati. Stvaranje supstanci ovog tipa otvara nove mogućnosti za regulisanje funkcija centralnog nervnog sistema. Značajka neuromodulatora alosteričnog djelovanja je da oni ne utječu izravno na glavni medijatorski prijenos, već ga samo modificiraju u željenom smjeru.
Važnu ulogu za razumijevanje mehanizama regulacije sinaptičkog prijenosa igralo je otkriće presinaptičkih receptora. Proučeni su načini homotropne autoregulacije (djelovanje sekretora koji luče na presinaptičke receptore istih nervnih završetaka) i heterotropne regulacije (presinaptička regulacija zbog drugog medijatora) oslobađanja medijatora, što je omogućilo ponovnu procjenu značajki djelovanja mnogih tvari. Te su informacije također poslužile kao osnova za ciljano traženje određenog broja lijekova (na primjer, prazosin).
Afinitet neke supstance za receptor, što dovodi do stvaranja kompleksa „receptor za supstancu“, označen je terminom „afinitet“. Sposobnost neke tvari pri interakciji s receptorom da je stimulira i izazove određeni efekt naziva se unutarnjom aktivnošću.
5. Reverzibilno i nepovratno djelovanje. selektivna akcija
Ovisno o jačini veze "receptor tvari", razlikuju se reverzibilno djelovanje (karakteristično za većinu tvari) i nepovratno (obično u slučaju kovalentne veze).
Ako tvar djeluje samo s funkcionalno jedinstvenim receptorima određene lokacije i ne utječe na ostale receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Dakle, neki agensi slični kurariformima prilično selektivno blokiraju kolinergičke receptore na krajnjoj ploči, izazivajući opuštanje skeletnih mišića. U dozama koje imaju mioparalitički efekat imaju mali utjecaj na ostale receptore.
Osnova za selektivnost djelovanja je afinitet (afinitet) tvari za receptor. To je zbog prisustva određenih funkcionalnih skupina, kao i opće strukturne organizacije tvari koja je najadekvatnija za interakciju s ovim receptorom, tj. njihova komplementarnost. Često se izraz "selektivno djelovanje" s dobrim razlogom zamjenjuje izrazom "preferencijalno djelovanje", jer apsolutna selektivnost djelovanja tvari praktički ne postoji.
Objavljeno na Allbest.ru
Slični dokumenti
Kombinovani efekat lekova. Vitamini K, E, B2, B6, C, P: biološka uloga, indikacije. Sredstva koja reguliraju kontraktilnu funkciju maternice: klasifikacija i mehanizam djelovanja. Antisfilitička i antivirusna sredstva.
test, dodano 13.9.2011
Vrste molekularnih meta za djelovanje lijekova. Uticaj optičke izomerije na biološku aktivnost nesteroidnih protuupalnih lekova. Geometrijska izomerija. Učinak geometrijskog izomerizma na njihovo farmakološko djelovanje.
pojam sa člankom od 20.11.2013
Digitalno kodiranje lijekova. Uticaj različitih faktora na potrošačka svojstva i kvalitetu lijekova, načine zaštite robe u fazama životnog ciklusa. Farmakološko djelovanje, indikacije lijekovi zasnovana na čagi.
pojam, dodan 28.12.2011
Definicija i istorija nastanka nootropnih lekova, njihova klasifikacija prema mehanizmu delovanja i hemijskoj strukturi. Mehanizam delovanja i glavni efekti nootropnih lekova. Efikasnost upotrebe ovih lijekova u medicinskoj praksi.
sažetak, dodano 12.12.2012
Opća karakteristika mikoze. Klasifikacija antifungalnih lekova. Kontrola kvaliteta antifungalnih lekova. Derivati \u200b\u200bimidazola i triazola, polien antibiotici, alilaminini. Mehanizam djelovanja antifungalnih sredstava.
zbornik radova, dodan 14.10.2014
Farmakodinamika kao jedna od temeljnih grana farmakologije. Razlika između glavnih i nuspojava lijekova. Uloga jonskih veza u mehanizmu djelovanja lijekova. Određivanje terapijskog indeksa. Uticaj spoljnih faktora na reakciju leka.
sažetak, dodano 28.07.2010
Klasifikacija grupe farmakokinetika lijekova, mehanizam djelovanja i farmakodinamika, nuspojave, otpuštati oblike i doze, farmakoterapijska svojstva lijekova: acetilsalicilna kiselina (aspirin), ciprofloksacin, formoterol.
probni rad, dodan 22.12.2015
Glavni ciljevi farmakologije: stvaranje lijekova; proučavanje mehanizama djelovanja lijekova; studija farmakodinamike i farmakokinetike lijekova u eksperimentalnoj i kliničkoj praksi. Farmakologija sinaptotropnih lijekova.
prezentacija dodana 04.08.2013
Istorija otkrića antibiotika. Farmakološki opis antibakterijskih sredstava selektivnog i neselektivnog djelovanja kao oblika lijekova. Principi racionalne hemoterapije i svojstva antimikrobnih kemoterapijskih sredstava.
prezentacija, dodana 28.04.2015
Farmakoterapija - izloženost ljekovite tvari - na temelju upotrebe kombinacija lijekova, sastava njihovog simptomatskog djelovanja. Međusobno djelovanje lijekova: fizikalnih, hemijskih, farmakokinetičkih, farmakodinamičkih.
