Brzo djelujući antihistaminici. Klasifikacija antihistaminika

Patofizika histamina iH 1histaminski receptori

Histamin i njegovi učinci posredovani putem H1 receptora

Stimulacija H1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne propusnosti, pojave svrbeža, usporavanja atrioventrikularne provodljivosti, tahikardije, aktiviranja grana vagusnih živaca koji inerviraju dišne \u200b\u200bputove, povećava nivo cGMP, povećava stvaranje prostaglandina itd. U tabeli. 19-1 prikazana lokalizacija H 1receptori i efekti histamina posredovani putem njih.

Tabela 19-1.Lokalizacija H 1receptori i efekti histamina posredovani putem njih

Uloga histamina u patogenezi alergija

Histamin ima vodeću ulogu u razvoju atopijskog sindroma. U alergijskim reakcijama posredovanim IgE velika količina histamina ulazi u tkiva iz mastocita uzrokujući pojavu sljedećih efekata izlaganjem H1 receptorima.

U glatkim mišićima velikih posuda, bronha i crijeva aktivacija H1 receptora uzrokuje promjenu konformacije Gp proteina, što zauzvrat dovodi do aktivacije fosfolipaze C, koja katalizira hidrolizu inozitol-difosfata u inozitol-trifosfat i diacilglicerole. Povećanje koncentracije inozitol trifosfata dovodi do otvaranja kalcijumovih kanala u EPR („kalcijevo depo“), što uzrokuje oslobađanje kalcija u citoplazmi i povećanje njegove koncentracije unutar ćelije. To dovodi do aktivacije kinaze miozinskih svjetlosnih lanaca ovisnih o kalciju / kalmodulinu i, shodno tome, do smanjenja stanica glatkih mišića. U eksperimentu, histamin izaziva dvofaznu kontrakciju glatkih mišića sakosa, koja se sastoji od brze kontrakcije faze i sporog toničnog sastava. U eksperimentima je pokazano da brza faza kontrakcije ovih glatkih mišića ovisi o unutarćelijskom kalcijumu, a spora ovisi o ulasku vanćelijskog kalcija kroz spore kalcijeve kanale koje kalcijum antagonisti ne blokiraju. Djelujući kroz H1 receptore, histamin izaziva smanjenje glatkih mišića dišnih puteva, uključujući bronhije. U gornjim dišnim putevima postoji više histaminskih H1 receptora nego u donjem, što je značajno za težinu bronhospazma u bronhiolama tijekom interakcije histamina s tim receptorima. Histamin izaziva opstrukciju bronha kao rezultat direktan uticaj   do glatkih mišića dišnih puteva, reagirajući sa histaminskim receptorima H1. Osim toga, kroz H1 receptore, histamin povećava izlučivanje tekućine i elektrolita u dišnim putevima i uzrokuje pojačanu proizvodnju sluzi i edeme dišnih putova. Pacijenti s bronhijalnom astmom su 100 puta osjetljiviji na histamin od zdravih pojedinaca kad provode test provokacije histamina.

U endotelu malih posuda (post-kapilarne venule), vazodilatacijski učinak histamina posreduje preko H1 receptora u alergijskim reakcijama tipa reagina (preko H2 receptora stanica glatkih mišića venula, putem puta adenilata ciklaze). Aktivacija receptora H1 dovodi (uz put fosfolipaze) do povećanja unutarćelijskog nivoa kalcijuma, koji zajedno s diacilglicerolom aktivira fosfolipazu A2, izazivajući sljedeće učinke.

Lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora. Prodire u susjedne ćelije glatkih mišića i aktivira gvanilat ciklazu. Kao rezultat, povećava se koncentracija cGMP koja aktivira cGMP ovisna protein kinaza, što dovodi do smanjenja unutarćelijskog kalcijuma. Uz istovremeno smanjenje nivoa kalcijuma i povećanje razine cGMP, stanice glatkih mišića postkapilarnih venula se opuštaju, što dovodi do razvoja edema i eritema.

Kada se aktivira fosfolipaza A2, povećava se sinteza prostaglandina, uglavnom vazodilatatora prostaciklina, što takođe doprinosi stvaranju edema i eritema.

Klasifikacija antihistaminika

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatori histaminskih receptora H1), iako nijedan nije općeprihvaćen. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici   se u trenutku stvaranja dijele na lijekove I i II generacije. Lijekovi I generacije također se nazivaju sedativi (po dominantnoj nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije. Antihistaminici prve generacije uključuju: difenhidramin (difenhidramin *), promethazin (diprazin *, pipolfen *), klemastin, kloropiramin (suprastin *), kifenadin (fenkarol *), sekvifenadin (bikarfen *). II generacija antihistaminika: terfenadin *, astemizol *, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid * 9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je uobičajeno izolovati III generaciju antihistaminika. Uključuje temeljno nove lijekove - aktivne metabolite, koji su karakterizirani osim velikom antihistaminskom aktivnošću, nepostojanjem sedativnog učinka i kardiotoksičnim učinkom karakterističnim za lijekove druge generacije. Feksofenadin (telfast *), desloratadin odnose se na treću generaciju antihistaminika.

Uz to, hemijska struktura antihistaminika podijeljena je u nekoliko skupina (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati \u200b\u200balfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina *, piperazin * i piperidin *).

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički učinci antihistaminika

Najviše se koristi antihistaminici ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakteriše kao zasebnu grupu. Tu se ubrajaju sljedeći efekti: antipruritic, dekongestija, antispastic, antiholinergic, antiserotonin, sedativ i lokalna anestezija, kao i prevencija bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H1 receptora, a njihov afinitet prema tim receptorima je značajno niži nego kod histamina (Tabela 19-2). Zato ovi lijekovi nisu u stanju istisnuti histamin povezan s receptorom, već samo blokiraju neaktivne ili oslobođene receptore.

Tabela 19-2.Uporedna efikasnost antihistaminika prema stepenu blokade H 1histaminski receptori

Prema tome, blokatori H 1histaminski receptori su najefikasniji u prevenciji alergijske reakcije   neposrednog tipa, a u slučaju razvijene reakcije sprečava se oslobađanje novih porcija histamina. Vezivanje antihistaminika na receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora direktno je proporcionalan koncentraciji lijeka na mjestu receptora.

Molekularni mehanizam djelovanja antihistaminika može se predstaviti u obliku šeme: blokada receptora H1 - blokada puta fosfoinozida u stanici - blokada učinaka histamina. Vezivanje lijekova na histaminski receptor H1 dovodi do blokade receptora, tj. ometa vezivanje histamina za receptor i pokretanje kaskade u ćeliji duž fosfoinozidnog puta. Dakle, vezanje antihistaminskih lijekova na receptor uzrokuje usporavanje aktivacije fosfolipaze C, što dovodi do smanjenja stvaranja inozitola trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, i, uslijed toga, usporava se oslobađanje kalcijuma iz unutarćelijskih skladišta. Smanjenje oslobađanja kalcijuma iz unutarćelijskih organela u citoplazmu u različitim vrstama ćelija dovodi do smanjenja udela aktiviranih enzima koji posreduju učincima histamina u ovim ćelijama. U glatkim mišićima bronha (kao i gastrointestinalnom traktu i velikim žilama) usporava se aktiviranje kalcijem-kalmodulin ovisne kinaze svjetlosnih lanaca miozina. To sprečava kontrakciju glatkih mišića izazvano histaminom, posebno kod pacijenata sa astmom. Međutim, s bronhijalnom astmom, koncentracija histamina u plućnom tkivu je toliko visoka da moderni N1-blokatori nisu u stanju blokirati učinke histamina na bronhije ovim mehanizmom. U endotelnim ćelijama svih postkapilarnih venula antihistaminici inhibiraju vazodilatacijski efekat histamina (direktno i putem prostaglandina) u lokalnim i generaliziranim alergijskim reakcijama (histamin djeluje i preko histaminskih H2 receptora ćelija glatkih mišića

venula na putu adenilata ciklaze). Blokada histaminskih receptora H1 u ovim ćelijama sprečava povećanje nivoa unutarćelijskog kalcijuma, usporavajući na kraju aktivaciju fosfolipaze A2, što dovodi do razvoja sledećih efekata:

Usporava lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora, koji prodire u susjedne ćelije glatkih mišića i aktivira gvanilat ciklazu. Inhibicija aktiviranja gvanilat ciklaze smanjuje koncentraciju cGMP, tada se smanjuje udio aktivirane proteine \u200b\u200bkinaze o cGMP, što sprečava smanjenje nivoa kalcijuma. Istovremeno, normalizacija kalcijuma i cGMP sprečava opuštanje stanica glatkih mišića postkapilarnih venula, odnosno sprječava razvoj edema i eritema uzrokovanih histaminom;

Smanjenjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 i smanjenjem sinteze prostaglandina (uglavnom prostaciklina) blokira se vazodilatacija, što svojim drugim mehanizmom djelovanja na ove stanice onemogućuje pojavu edema i eritema uzrokovanih histaminom.

Na osnovu mehanizma djelovanja antihistaminika trebalo bi propisati ove lijekove kako bi se spriječile alergijske reakcije tipa reagina. Imenovanje ovih lijekova s \u200b\u200balergijskom reakcijom koja se razvila je manje djelotvorno, jer ne uklanjaju simptome alergije koji su se razvili, već sprječavaju njihovu pojavu. Blokatori Histamin H1 receptora sprečavaju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrbež i sprečavaju širenje malih žila i njihovu propusnost posredovanu histaminom.

Farmakokinetika antihistaminika

Farmakokinetika blokatora receptora histaminskih receptora prve generacije bitno se razlikuje od farmakokinetike lijekova druge generacije (Tabela 19-3).

Prodor antihistaminika prve generacije kroz BBB dovodi do pojave izrazitog sedativnog učinka, što se smatra značajnim nedostatkom lijekova ove grupe i značajno ograničava njihovu upotrebu.

Antihistaminike II generacije karakteriše relativna hidrofilnost i stoga ne prodiraju u BBB i, samim tim, ne izazivaju sedativni efekat. Poznato je da se 80% astemizol * izlučuje 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadin * - nakon 12 dana.

Naglašena ionizacija difenhidramina pri fiziološkim pH vrednostima i aktivnoj nespecifičnoj interakciji sa serumom

oralni albumin određuje njegov učinak na histaminske H1 receptore koji se nalaze u različitim tkivima, što dovodi do prilično izraženih nuspojava ovog lijeka. U krvnoj plazmi maksimalna koncentracija lijekova određuje se 4 sata nakon njegove primjene i iznosi 75-90 ng / l (u dozi od 50 mg). Poluvrijeme eliminacije je 7 sati.

Najviša koncentracija klemastina postiže se 3-5 sati nakon pojedinačne oralne doze od 2 mg. Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati.

Terfenadin * se brzo apsorbuje gutanjem. Metaboliše u jetri. Maksimalna koncentracija u tkivima određuje se nakon 0,5-1-2 sata nakon uzimanja lijeka, poluživot je

Maksimalna razina nepromijenjenog astemizola * primjećuje se unutar 1-4 sata nakon uzimanja lijeka. Hrana smanjuje apsorpciju astemizola * za 60%. Najviša koncentracija lijekova u krvi jednom oralnom primjenom javlja se nakon 1 sata. Vrijeme poluraspada lijeka je 104 sata. Hidroksiatemizol i norastemizol su njegovi aktivni metaboliti. Astemizol * u malim količinama prelazi posteljicu u majčino mlijeko.

Maksimalna koncentracija oksatomida * u krvi određuje se 2-4 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije je 32-48 sati. Glavni metabolički put je aromatična hidroksilacija i oksidativna alkilacija dušikom. 76% apsorbiranog leka vezano je za albumin u plazmi, a od 5 do 15% se izluči u majčinom mleku.

Tabela 19-3.Farmakokinetički parametri nekih antihistaminika

Maksimalna razina cetirizina u krvi (0,3 µg / ml) određuje se 30-60 minuta nakon uzimanja ovog lijeka u dozi od 10 mg. Bubrežni

klirens cetirizina je 30 mg / min, polu-život je oko 9 sati. Lijek se stabilno veže na proteine \u200b\u200bu krvi.

Najviša koncentracija akrivastina u plazmi dostiže se 1,4 do 2 sata nakon primjene. Poluvrijeme života je 1,5-1,7 sati, Dvije trećine lijeka u nepromijenjenom obliku izlučuju se bubrezima.

Loratadin se dobro apsorbira u probavnom traktu i nakon 15 minuta utvrđuje se u krvnoj plazmi. Hrana ne utiče na stepen apsorpcije lijekova. Poluživot lijeka je 24 sata.

Antihistaminici prve generacije

Za blokatore H1 receptora histamina I generacije karakteristične su neke karakteristike.

Sedativno djelovanje.Većina antihistaminika prve generacije, lako se otapajući u lipidima, dobro prodire kroz BBB i veže se za H1 receptore u mozgu. Očito, sedativni učinak razvija se blokadom centralnih serotoninskih i m-holinergičkih receptora. Stupanj razvoja sedativnog djelovanja varira od umjerenog do teškog i pojačan je u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki lijekovi iz ove grupe koriste se kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u umjerenim terapijskim dozama u djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog učinka lijekova, oni se ne mogu primjenjivati \u200b\u200bu periodu rada na kojem je potrebna pažnja. Svi blokatori H1 receptora generacije histamina I pojačavaju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i ne-opojnih analgetika, inhibitora monoamin oksidaze i alkohola.

Anksiolitički efekatsvojstveno hidroksizinu. Ovaj učinak, moguće, nastaje zbog suzbijanja aktivnosti određenih dijelova potkortikalnih formacija mozga hidroksizinom.

Atropino djelovanje.Taj je učinak povezan s blokadom m-kolinergičkih receptora, što je najkarakterističnije za etanolamin i etilendiamine. Karakteristične su suva usta, zadržavanje mokraće, zatvor, tahikardija i slabljenje vida. Kod nealergijskog rinitisa efikasnost ovih lijekova povećava se zbog blokade m-kolinergičkih receptora. Međutim, moguće je pojačati bronhijalnu opstrukciju zbog povećanja viskoznosti ispljuvaka, što je opasno za bronhijalnu astmu. Blokatori histaminskih receptora generacije I 1 mogu pogoršati glaukom i izazvati akutno zadržavanje mokraće u adenomu prostate.

Antiemetičko i protiv pumpanje.Ovi efekti mogu biti povezani sa centralnim m-antiholinergičkim delovanjem ovih lekova. Difenhidramin, promethazin, ciklizin *, mekli-

zin * smanjuje stimulaciju vestibularnih receptora i inhibira funkciju lavirinta, pa se stoga može koristiti za bolesti pokreta.

Neki blokatori histaminskih H1 receptora smanjuju simptome parkinsonizma uslijed blokade centralnih m-holinergičkih receptora.

Antitusivno dejstvo.Najkarakterističniji za difenhidramin, on se ostvaruje zahvaljujući direktnom delovanju na centar za kašalj u obdužnoj meduli.

Antiserotonin djelovanje.Ciproheptadin ga posjeduje najviše, pa se koristi za migrene.

Učinak blokade 1-adrenalinskih receptora sa perifernom vazodilatacijom posebno je karakterističan za fenotiazinske pripravke. Ovo može dovesti do prolaznog snižavanja krvnog pritiska.

Lokalni anestetikdelovanje je karakteristično za većinu lekova u ovoj grupi. Učinak lokalne anestezije difenhidramina i promethazina jači je od efekta novokaina *.

Tahifilaksa- smanjenje učinka antihistaminika uz produženu upotrebu, što potvrđuje potrebu za naizmjeničnim lijekovima svaka 2-3 tjedna.

Farmakodinamika H1 blokatora histamina I generacije

Svi blokatori H1 receptora histamina I generacije I su lipofilni i, osim H1 receptora histamina, blokiraju i m-holinergičke receptore i serotoninske receptore.

Prilikom propisivanja blokatora histaminskih receptora, mora se uzeti u obzir fazni tijek alergijskog procesa. Histamin H1 blokatori histaminskih receptora trebaju se koristiti uglavnom za prevenciju patogenetskih promjena u slučaju pacijentovog očekivanog susreta s alergenom.

Blokatori histaminskih receptora 1. generacije ne utječu na sintezu histamina. U visokim koncentracijama ovi lijekovi mogu izazvati degranulaciju mastocita i izlazak histamina iz njih. Blokatori receptora za histamin H1 efikasniji su u sprječavanju djelovanja histamina nego u uklanjanju djelovanja njegovih efekata. Ovi lijekovi inhibiraju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrbež, sprečavaju povećanje vaskularne ekspanzije histamina i povećavaju njihovu propusnost te smanjuju lučenje endokrinih žlijezda. Dokazano je da blokatori H1 receptora generacije histamina I imaju izravan bronhodilatativni učinak, a što je najvažnije, sprečavaju oslobađanje histamina iz mastocita i bazofila u krvi, što se smatra osnovom za upotrebu ovih lijekova

kao profilaktička sredstva. U terapijskim dozama ne utiču značajno na kardiovaskularni sistem. Prisilnom intravenskom primjenom mogu uzrokovati smanjenje krvnog pritiska.

Blokatori H1 receptora histamina I generacije su efikasni u prevenciji i liječenju alergijskog rinitisa (djelotvornost oko 80%), konjuktivitisa, pruritusa, dermatitisa i urtikarije, angioedema, nekih vrsta ekcema, anafilaktičkog šoka, s edemima uzrokovanim hipotermijom. Blokatori histaminskih receptora prve generacije koriste se zajedno sa simpatomimeticima kod alergijske rinoreje. Derivati \u200b\u200bpiperazina * i fenotiazina * koriste se za sprečavanje mučnine, povraćanja i vrtoglavice izazvane naglim pokretima, s Meniereovom bolešću, povraćanjem nakon anestezije, radijacijskim mučninama i jutarnjim povraćanjem kod trudnica.

Lokalna primjena ovih lijekova uzima u obzir njihove antipruritičke, anestetske i analgetske učinke. Ne preporučuje se njihova upotreba duže vrijeme, jer su mnoge od njih sposobne izazvati preosjetljivost i imaju fotosenzibilizirajuće djelovanje.

Farmakokinetika histaminskih I blokatora prve generacije

Blokatori H1 receptora histamina I generacije razlikuju se od lijekova druge generacije u kratkom trajanju djelovanja, s relativno brzim početkom kliničkog učinka. Učinak ovih lijekova nastaje, u prosjeku, 30 minuta nakon uzimanja lijeka, dostižući vrhunac u roku od 1-2 sata. Trajanje djelovanja antihistaminika prve generacije je 4-12 sati. Kratko trajanje kliničkog učinka antihistaminika prve generacije povezano je, prije svega, s brzim metabolizam i izlučivanje putem bubrega.

Većina blokatora receptora histamina H1 prve generacije dobro se apsorbuje u probavnom traktu. Ovi lijekovi prodiru kroz BBB, placentu, a takođe prelaze u majčino mlijeko. Najveće koncentracije ovih lijekova nalaze se u plućima, jetri, mozgu, bubrezima, slezini i mišićima.

Većina blokatora H1 receptora histamina I generacije metabolizira se u jetri za 70-90%. Oni induciraju mikrosomske enzime, koji kada dugotrajna upotreba   može umanjiti njihov terapeutski efekat kao i efekat drugih lekova. Metaboliti mnogih antihistaminika izlučuju se u roku od 24 sata mokraćom, a samo male količine su nepromenjene.

Nuspojave i kontraindikacije

Nuspojave koje uzrokuju blokatori H1 receptora histamina I generacije prikazani su u tablici. 19-4.

Tabela 19-4.Neželjene reakcije lijekova antihistaminicima prve generacije

Velike doze blokatora histaminskih H1 receptora mogu uzrokovati uznemirenost i napade, posebno kod djece. Uz ove simptome, barbiturati se ne mogu koristiti, jer će to izazvati aditivni učinak i značajnu inhibiciju respiratornog centra. Ciklizin * i klorociklizin * imaju teratogene učinke, pa ih ne mogu koristiti za povraćanje u trudnica.

Interakcije lijekova

Blokatori histaminskih receptora 1. generacije pojačavaju efekte opojnih analgetika, etanola, tableta za spavanje, sredstva za smirenje. Može pojačati djelovanje stimulansa CNS-a kod djece. Uz dugotrajnu upotrebu, ovi lijekovi smanjuju učinkovitost steroida, antikoagulansa, fenilbutazona (butadiona *) i drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana primjena s antiholinergicima može dovesti do pretjeranog porasta njihovih učinaka. MAO inhibitori pojačavaju učinak antihistaminika. Neki lekovi prve generacije potenciraju efekte adrenalina i norepinefrina na kardiovaskularni sistem. Blokatori H1 receptora histamina I generacije propisani su za prevenciju kliničkih simptoma alergija, posebno rinitisa, koji često prate atopijsku bronhijalnu astmu, za ublažavanje anafilaktičkog šoka.

Antihistaminici lijekovi   II i III generacije

Lijekovi druge generacije uključuju terfenadin *, astemizol *, cetirizin, mekvipazin *, feksofenadin, loratadin, ebastin i treću generaciju blokatora histaminskih receptora H1 - feksofenadin (telfast *).

Slijede sljedeće karakteristike blokatora H1 receptora histamina II i III generacije:

Visoka specifičnost i visoki afinitet histaminskih H1 receptora bez učinka na serotoninske i m-holinergičke receptore;

Brz početak kliničkog učinka i trajanja djelovanja, koje se obično postiže visokim stupnjem vezivanja proteina, kumulacijom lijeka ili njegovog metabolita u tijelu i odgođenom eliminacijom;

Minimalna sedacija kod upotrebe lijekova u terapijskim dozama; neki pacijenti mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko uzrok povlačenja lijekova;

Nedostatak tahifilaksije uz dugotrajnu upotrebu;

Sposobnost blokiranja kalijumskih kanala ćelija provodnog sistema srca, koja je povezana s produženjem intervala Q-Ti kršenje ritma srca (ventrikularna tahikardija tipa pirouette).

U tabeli. 19-5 prikazuje komparativnu karakteristiku nekih blokatora H1 receptora histamina II generacije.

Tabela 19-5.Uporedne karakteristike blokatora histamina II generacije receptora H1

Kraj tabele. 19-5

Farmakodinamika blokatora H-receptora histamina II generacije

Astemizol * i terfenadin * nemaju aktivnost kolina i β-blokiranja. Astemizol * blokira α-adreno- i serotoninske receptore samo u velikim dozama. Blokatori receptora za histamin H 1 gena imaju slab terapeutski učinak kod bronhijalne astme, jer ne samo histamin, već i leukotrieni, faktor aktivacije trombocita, citokini i ostali posrednici koji izazivaju razvoj bolesti utječu na glatke mišiće bronha i bronhijalnih žlijezda. Upotreba samo blokatora histaminskih receptora H1 ne jamči potpuno ublažavanje bronhospazma alergijske geneze.

Farmakokinetika blokatora H1 receptora histamina II generacijeSvi blokatori histaminskih receptora II generacije djeluju duže vrijeme (24-48 sati), a vrijeme za razvoj efekta je malo - 30-60 minuta. Oko 80% astemizol * izlučuje se 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadin * - nakon 12 dana. Kumulativni efekat ovih lekova, nastavljajući se bez promene funkcije centralnog nervnog sistema, omogućava im široku primenu u ambulantnoj praksi kod pacijenata sa polinozom, urtikarijom, rinitisom, neurodermatitisom itd. Blokatori histaminskih H1 receptora II generacije koriste se u liječenju bolesnika sa bronhijalnom astmom sa individualnim odabirom doze.

Za blokatore H1 receptora histamina druge generacije, kardiotoksični učinak zbog bloka

kalijumskih kanala kardiomiocita i izražava se produženjem intervala Q-Ti aritmije na elektrokardiogramu.

Rizik od ovog nuspojava se povećava kombinacijom antihistaminici sa inhibitorima citokroma P-450 3A4 (pi 1.3.): Lijekovi protiv gljivica (ketokonazol i itrakonazol *), makrolida (eritromicin, oleandomicinom i klaritromicin), antidepresivi (fluoksetin, sertralin i paroksetin) , uz uporabu soka od grejpa, kao i kod pacijenata s jakim oštećenim radom jetre. Kombinovana upotreba gore navedenih makrolida s astemizolom * i terfenadinom * u 10% slučajeva dovodi do kardiotoksičnog efekta povezanog sa produženjem intervala Q-T.Azitromicin i diritromicin * su makrolidi koji ne inhibiraju 3A4 izoenzim i, prema tome, ne izazivaju produženje intervala Q-Tdok uzimamo histaminske H1 receptore druge generacije sa blokatorima.

I.V. Smolenov, N.A. Smirnov

Zavod za kliničku farmakologiju, Medicinska akademija Volgograd

Posljednjih godina primjetan je značajan porast učestalosti i ozbiljnosti alergijskih bolesti i reakcija. To je zbog zagađenja okoline, povećanja koncentracije ozona i promjene u načinu života ljudi. Troškovi liječenja pacijenata s atopijskom astmom, alergijskim rinitisom i atopijskim dermatitisom također se značajno povećavaju. Ovi uvjeti u pravilu nisu opasni po život, ali zahtijevaju aktivnu terapijsku intervenciju, što bi trebalo biti efikasno, sigurno i dobro podnijeti pacijente.

Značajnu ulogu u razvoju alergijskih reakcija igraju posrednici različitih hemijskih struktura - biogeni amini (histamin, serotonin), leukotrieni, prostaglandini, kinini, hemotoksični faktori, kationski proteini itd. Posljednjih godina sintetizirani su i testirani novi lijekovi s anti-posredničkim učincima - antagonisti leukotrienskih receptora. (zafirlukast, montelukast), inhibitori 5-lipoksigenaze (zeliuton), antihemotoksični agensi. Međutim, lijekovi s antihistaminskim učinkom našli su najšire primjene u kliničkoj praksi.

Izvodljivost upotrebe antihistaminika za razne alergijske bolesti (urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis i konjuktivitis, alergijska gastropatija) nastaje usled širokog spektra dejstva histamina. Ovaj posrednik je u stanju da utječe na respiratorni trakt (izaziva oticanje nosne sluznice, bronhospazam, hipersekrecija sluzi), kožu (svrbež, blister-hiperemička reakcija), gastrointestinalni trakt (crijevna kolika, stimulacija želučane sekrecije), kardiovaskularni sistem (širenje kapilara krvne žile, povećana vaskularna propusnost, hipotenzija, poremećaj srčanog ritma), glatki mišići (spazam).

Prvi lijekovi koji konkurentno blokiraju histaminske receptore uvedeni su u kliničku praksu 1947. godine. Lijekovi koji se natječu sa histaminom na nivou H1 receptora ciljnih organa klasificiraju se kao blokatori H1, blokatori receptora H1 ili antihistaminici. Lijekovi ove klase imaju slab učinak na H2 i H3 receptore.

Antihistaminici inhibiraju simptome povezane s endogenim oslobađanjem histamina, inhibiraju razvoj hiperreaktivnosti, ali ne utječu na senzibilizirajuće djelovanje alergena i ne utječu na infiltraciju sluznice eozinofilima. U slučaju kasne primjene antihistaminika, kada je alergijska reakcija već značajno izražena i povezana je većina histaminskih receptora, klinička učinkovitost ovih lijekova je niska.

Posljednjih desetljeća stvoreni su lijekovi koji ne samo da mogu blokirati H1 receptore, već imaju dodatni utjecaj na procese alergijske upale. Prisustvo dodatnih farmakodinamičkih efekata u modernim antihistaminicima poslužilo je kao osnova za njihovo razdvajanje u tri glavne generacije (Tabela 1).

Efikasnost antihistaminika prve generacije u liječenju alergijskog rinokonjunktivitisa, urtikarije i drugih alergijskih bolesti već je odavno utvrđena. Međutim, iako svi ti lijekovi brzo (obično unutar 15-30 minuta) ublažavaju simptome alergija, većina njih ima izražen sedativni učinak i mogu izazvati neželjene reakcije u preporučenim dozama, kao i interakciju s drugim lijekovima i alkoholom. Učinak sedativa nastaje zbog sposobnosti antihistaminika prve generacije da prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Njihova upotreba može izazvati i pojavu gastrointestinalnih manifestacija: mučninu, povraćanje, zatvor i proliv.

Trenutno se antihistaminici prve generacije koriste uglavnom za ublažavanje akutnih alergijskih reakcija u situacijama u kojima preovlađuju reakcije rane faze alergijske upale, a prisustvo dodatnog antialergijskog efekta nije obavezno:

akutna alergijska urtikarija;

anafilaktički ili anafilaktoidni šok, alergijski Quinckeov edem (parenteralno, kao dodatno sredstvo);

prevencija i liječenje alergijskih i pseudoalergijskih reakcija izazvanih lijekovima;

sezonski alergijski rinitis (epizodni simptomi ili trajanje pogoršanja)<2 недель);

akutne alergijske reakcije na hranu;

serumska bolest.

Neki antihistaminici prve generacije imaju izraženo antiholinergičko djelovanje, kao i sposobnost blokiranja muskarinskih holinergičkih receptora. Zbog toga lekovi prve generacije mogu biti efikasni i u sledećim situacijama:

Sa ARVI(lijekovi s antiholinergičkim učinkom imaju učinak "sušenja" na sluznici):

Feniramin ( Avil); Fervex). Promethazine ( Pipolfen, Diprazin); Paracetamol + dekstrometorfan ( Coldrex nite). Hloropiramin ( Suprastin). Klorfenamin; Paracetamol + askorbinska kiselina ( Antigrippin); Paracetamol + pseudoefedrin ( Theraflu, Antiflu); Biklotimol + fenilefrin ( Hexapneumine); Fenilpropanolamin ( CONTAC 400); + fenilpropanolamin + acetilsalicilna kiselina   (HL-hladno). Difenhidramin ( Dimimedrol).

Za suzbijanje kašlja:

Difenhidramin ( Dimimedrol) Promethazine ( Pipolfen, Diprazin)

Za ispravljanje poremećaja spavanja(poboljšati spavanje, dubinu i kvalitetu sna, ali efekat traje najviše 7-8 dana):

Difenhidramin ( Dimimedrol); Paracetamol ( Noćna krema Efferalgan). Da biste podstakli apetit: Cyproheptadine ( Peritol); Astemizole ( Hismanal).

Za prevenciju mučnine i vrtoglavice usled labirintitisa ili Menierove bolesti, kao i za smanjenje manifestacija pokretljivosti:

Difenhidramin ( Dimimedrol) Promethazine ( Pipolfen, Diprazin)

Za lečenje povraćanja trudnica:

Difenhidramin ( Dimimedrol)

Da biste pojačali efekte analgetika i lokalnih anestetika (sedacija, komponenta litičkih smeša):

Difenhidramin ( Dimimedrol) Promethazine ( Pipolfen, Diprazin)

Za liječenje sitnih posjekotina, opekotina, uboda insekata(učinkovitost lokalnog uzimanja lijekova nije strogo dokazana, ne preporučuje se upotreba\u003e 3 tjedna zbog povećanog rizika od lokalne iritacije): Bamipin ( Soventol).

Prednosti antihistaminika druge generacije uključuju širi spektar indikacija za upotrebu (bronhijalna astma, atopijski dermatitis, sijena groznica, alergijski rinitis) i prisustvo dodatnih antialergijskih efekata: sposobnost stabiliziranja membrane mastocita, suzbijanje nakupljanja eozinofila izazvanih PAT-om u dišnim putevima.

Međutim, ideja kliničke učinkovitosti antihistaminika druge generacije u liječenju bronhijalne astme i atopijskog dermatitisa temelji se na malom broju nekontroliranih studija. Ketotifen nije registrovan u velikom broju zemalja (posebno u SAD-u), jer nisu pruženi uvjerljivi podaci o njegovoj učinkovitosti. Djelovanje lijeka razvija se polagano (unutar 4-8 tjedana), a farmakodinamički efekti lijekova druge generacije dokazuju se uglavnom in vitro. Među nuspojave   ketotifen bilježi sedativni učinak, dispeptične simptome, pojačani apetit, kao i trombocitopeniju.

Nedavno su razvijeni antihistaminici treće generacije sa značajnom selektivnošću, koji djeluju samo na periferne H1 receptore. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga nemaju nuspojave iz centralnog nervnog sistema. Pored toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske efekte: smanjuju ekspresiju adhezijskih molekula (ICAM-1) i suzbijaju izlučivanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 izazvanih eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju ozbiljnost bronhospazma izazvanog alergenom, smanjiti fenomen bronhijalne hiperreaktivnosti.

Upotreba antihistaminika treće generacije opravdano je tijekom dugotrajne terapije alergijskih bolesti, u čijoj genezi posrednici kasne faze alergijske upale igraju značajnu ulogu:

cjelogodišnji alergijski rinitis;

sezonski alergijski rinitis (konjuktivitis) sa trajanjem sezonskih egzacerbacija\u003e 2 tjedna;

hronična urtikarija;

atopijski dermatitis;

alergijski kontaktni dermatitis;

rani atopijski sindrom kod djece.

Farmakokinetička svojstva antihistaminika značajno se razlikuju. Većina lijekova prve generacije ima kratko trajanje djelovanja (4-12 sati) i zahtijevaju višestruko doziranje. Savremeni antihistaminici imaju dugotrajno djelovanje (12-48 sati), što im omogućava propisivanje 1-2 puta dnevno. Maksimalni poluživot eliminacije ima astemizol (oko 10 dana) koji inhibira reakcije kože na histamin i alergene u trajanju od 6-8 nedelja.

Opisana su ozbiljna kardiotoksična nuspojava u obliku teških srčanih aritmija za dva antihistaminika 3. generacije (terfenadin i astemizol). Vjerovatnoća za nastajanje ovih nuspojava povećava se istodobnom primjenom lijekova s \u200b\u200bmakrolidima (eritromicin, oleandomicin, azitromicin, klaritromicin), antifungalnim agensima (ketocanozolom i intrakanozolom), antiaritmikama (kinidin, novokainamidom, disopiramidnim bolestima), nekim bolestima protiv raka, nekim antidefektivnim bolestima) i hiperkalemija. Ako vam je potrebna istodobna primjena terfenadina ili astemizola s gore navedenim grupama lijekova, prednost se daje antifungalnim agensima flukonazol (diflukan) i terbenafin (lamisil), antidepresivima paroksetin i sertralin, antiaritmici i antibioticima drugih skupina. Karakteristike savremenih antihistaminika, značajke njihovog doziranja i komparativni troškovi liječenja prikazani su u tablici 2.

Stepen afiniteta "starih" i "novih" preparata za H1 histaminske receptore je približno isti. Stoga je izbor lijeka zbog tečaja liječenja, vjerojatnosti nuspojava i kliničke izvedivosti prisutnosti dodatnih antialergijskih učinaka u lijeku. Tablica 3 sadrži podatke o kriterijima za racionalni izbor antihistaminika.

U posljednjih nekoliko godina, aktualni antihistaminici, posebice aceclastin (allergodil) zauzeli su značajno mjesto u liječenju alergijskog rinitisa. Ovaj lijek ima brzo (u roku od 20-30 minuta) simptomatsko dejstvo, poboljšava mukocilijarni klirens, nema značajne sistemske nuspojave. Njegova klinička efikasnost u lečenju alergijskog rinitisa najmanje je uporediva sa oralnim antihistaminicima treće generacije.

Najperspektivniji oralni antihistaminici („zlatni“ standard terapije) zasluženo se smatraju loratadinom i cetirizinom.

Loratadin (klaritin) je najčešće propisani "novi" antihistaminik koji nema sedativni efekat, značajne interakcije lijekova, uključujući interakcije s alkoholom, i preporučuje se za upotrebu pacijentima svih starosnih grupa. Izvrsni sigurnosni profil klaritina omogućio je da se lijek uvrsti na listu lijekova bez recepta.

Cetirizin (zyrtec) je jedini lijek koji se pokazao efikasnim u liječenju blage bronhijalne astme, što mu omogućava da se koristi kao osnovni lijek, posebno kod male djece kada je otežan način propisivanja inhaliranim putem. Pokazano je da dugotrajna primjena cetirizina u djece sa ranim atopijskim sindromom može umanjiti rizik od napredovanja atopijskih stanja u budućnosti.

Literatura

Izvještaj o međunarodnom konsenzusu o dijagnozi i liječenju rinitisa. Ruska rinologija. - 1996. - Br. 4. - S. 2-44.

Ament P., Paterson A. Interakcije lijekova sa nesedirajućim antihistaminicima. \\\\ Američki porodični ljekar. - 1997. - V. 56. - N1.- str.223-228.

Berman S. Pedijatrijsko donošenje odluka. Drugo izdanje. Filadelfija .: B.C. Decker, Inc. 1991.480 str.

Canonica W. Mehanizmi antialergijskog liječenja. \\\\ ACI News, 1994. Supl.3.p.11-13.

Davies R. Rhinitis: Mehanizmi i upravljanje. U: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistaminici: stari i novi. \\\\ Američki porodični ljekar. - 1995. - V. 52. - N.2. - str. 593-600.

(P. Creticos, 1993.).

1. generacija   - djeluju na periferne i centralne histaminske receptore H1, izazivaju sedativni efekat, nemaju dodatni antialergijski efekat.

• bamipin ( Soventolmast)
• dimetinden ( Fenistil)
• difenhidramin ( Dimimedrol, Benadryl)
• klemastin ( Tavegyl)
• mebhidrolin ( Diazolin, Omeril)
• oksatomid ( Tinset)
• promethazine ( Pipolphen, Diprazin)
• feniramin ( Avil)
• chifenadin ( Phencarol)
• kloropiramin ( Suprastin)

sa antiserotoninskim delovanjem

• dimebon ( Dimebone)
• setastin ( Loderix)
• ciproheptadin ( Peritol)

2. generacija - djeluju na histaminske receptore i stabiliziraju membranu mastocita.

• ketotifen ( Zaditen   itd.)

3. generacija   - djeluju samo na periferne histaminske receptore H1, ne izazivaju sedativni efekt, stabiliziraju membranu mastocita i imaju dodatno antialergijsko djelovanje.

• akrivastin ( Semprex)
• astemizole ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• terfenadin ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
• feksofenadin ( Telfast)
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• ebastin ( Kestine)
• acelastin ( Allergodil)
• levokabastin ( Histimet)

Tabela 2. Karakterizacija savremenih antihistaminika.

Tabela 3. Kriterijumi za izbor antihistaminika

1. Izvodljivost izbora lijeka s dodatnim antialergijskim efektom:

• cjelogodišnji alergijski rinitis;
• sezonski alergijski rinitis (konjuktivitis) sa trajanjem sezonskih egzacerbacija\u003e 2 tjedna;
• hronična urtikarija;
• atopijski dermatitis;
• alergijski kontaktni dermatitis;
• rani atopijski sindrom kod djece.

2. Pacijent ima specifične probleme:

• djeca mlađa od 12 godina:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zyrtec)
• terfenadin ( Trexyl)
• astemizole ( Hismanal)
• dimetinden ( Fenistil)
• djeca 1-4 godine s ranim atopijskim sindromom:
• cetirizin ( Zyrtec)
• loratadin ( Claritine)
• trudnice:
• loratadin ( Claritine)
• feksofenadin ( Telfast)
• astemizole ( Hismanal)
• žene tokom dojenja:
• klemastin ( Tavegyl)
• feniramin ( Avil)
• pacijenti sa zatajivanjem bubrega:
• loratadin ( Claritine)
• astemizole ( Hismanal)
• terfenadin ( Trexyl)
• pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:
• loratadin ( Claritine)
• cetirizin ( Zytrec)
• feksofenadin ( Telfast)

· Antihistaminici

• ... povijesno, termin "antihistaminici" znači lijekovi koji blokiraju H1-histaminske receptore, a lijekovi koji djeluju na H2-histaminske receptore i koji se koriste kao antisekretorni lijekovi (cimetidin, ranitidin, famotidin, itd.) nazivaju se H2 - blokatori histamina.

  1942. stvoreni su prvi antagonisti N-receptora koji su zadovoljili uslove za lijekovi. Od ovog perioda započela je era masovne upotrebe antihistaminika u širokoj medicinskoj praksi.

  Klasični antagonisti N-receptora (ili lekovi prve generacije)   zastupljeno uglavnom sa 6 grupa hemijskih spojeva izvedenih iz etanolamina, fenotiazina, etilendiamina, alkilamina, piperazina, piperidina. Istovremeno, na svjetskom farmaceutskom tržištu bilo je prisutno do nekoliko desetaka ovih lijekova.

  Ovu situaciju uzrokovala su neka zajednička posebna svojstva antagonista H-receptora prve generacije. Najvažniji od njih može se sumirati na sljedeći način. Ovi lijekovi u terapijskim dozama relativno slabo vežu H-receptore, konkurentni su antagonisti histamina, što objašnjava relativno kratkoročni učinak njihovog djelovanja i potrebu primjene ponovljenih terapijskih doza tijekom dana.

  Lijekovi I generacije nemaju vrlo visoku selektivnost djelovanja, pa stoga u terapijskim dozama mogu blokirati receptore drugih medijatora (M-holinergički receptori, 5HT receptori, α-adrenergički receptori, D-receptori), što je povezano s nizom nepoželjnih nuspojave   (na kardiovaskularni sistem, gastrointestinalni trakt, vid, sluznicu i dr.). Poznati su centralni efekti ovih lijekova koji prelaze krvno-moždanu barijeru i imaju sedativni učinak, kao i podstiču apetit. Vrlo važno nepoželjno svojstvo lijekova prve generacije je tahifilaksa, to jest smanjenje antihistaminičkog efekta s produljenom (više od 7-10 dana) upotrebe. Zbog toga je potrebno prisustvo velikog broja antagonista H-receptora na farmaceutskom tržištu kako bi se jedan lijek mogao zamijeniti drugim tijekom dugotrajnog liječenja.

  Usprkos nepoželjnim svojstvima spomenutih antagonista H-receptora prve generacije, ovi lijekovi i dalje se široko primjenjuju, a u nekim slučajevima čak i zbog naprednih medicinskih razloga. Nagomilavanjem kliničkog i farmakološkog iskustva pokazalo se da se u određenim kliničkim situacijama svojstva nepoželjna u uobičajenim uvjetima (sedativni učinak, sposobnost blokiranja drugih vrsta receptora, kratko trajanje djelovanja) mogu upotrijebiti u terapeutske svrhe, kada se može primijeniti frakcionalnost doze. nesumnjiva prednost antagonista H-receptora prve generacije je raznolikost dozni obliciuključujući injekciju. Pored toga, ne može se ne uzeti u obzir i kolosalno medicinsko iskustvo, kao ni relativno niska cijena ovih lijekova u poređenju s lijekovima posljednje generacije.

  Antihistaminici prve generacije: Diphenhydramine (difenhidramin, Benadryl, allergin), clemastine (Tavegil), Doxylamine (dekaprin, donormil), diphenylpyraline, bromodiphenhydramine, Dimenhydrinate (dedalon, Dramamin) Chloropyramine (Suprastinum), pyrilamine, antazoline, mepyramine, Brompheniramine, chloropheniramine, dexchlorpheniramine, feniramin (avil), mebhidrolin (diazolin), kifenadin (fenkarol), sekvifenadin (bikarfen), promethazin (fenergan, diprazin, pipolfen), trimeprazin (teralen), oksemazin, alimemazin, ciklizin, hidroksizin (atyz) ciproheptadin (peritol).

  Sledeća farmakološka svojstva su najkarakterističnija za antihistaminike prve generacije (sedativi):
  Sedativno djelovanje, određena je činjenicom da većina antihistaminika prve generacije, lako se otapajući u lipidima, dobro prodire kroz krvno-moždanu barijeru i veže se za H1 receptore mozga. Možda se njihov sedativni učinak sastoji u blokiranju centralnih receptora za serotonin i acetilkolin. Stupanj očitovanja sedativnog učinka prve generacije varira u različitim lijekovima i kod različitih bolesnika od umjerenih do teških i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neke od njih koriste se kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u umjerenim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog učinka, većina lekova se ne može koristiti tokom rada koji zahteva pažnju. Svi lijekovi prve generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, opojnih i ne-opojnih analgetika, inhibitora monoamin oksidaze i alkohola.
  Anksiolitički efekatkarakteristično za hidroksizin može biti posljedica supresije aktivnosti u određenim područjima potkožnog područja centralnog živčanog sustava.
  Atropinske reakcijepovezana sa antiholinergičkim svojstvima lijekova su najkarakterističnija za etanolamine i etilendiamine. Manifestira se suhim ustima i nazofarinksom, zadržavanjem mokraće, konstipacijom, tahikardijom i oštećenjem vida. Ova svojstva pružaju efikasnost predmetnih lijekova za nealergijski rinitis. Istovremeno, mogu pojačati opstrukciju kod bronhijalne astme (uslijed povećanja viskoznosti ispljuvaka), izazvati pogoršanje glaukoma i dovesti do infracrvene opstrukcije u adenomu prostate itd.
  Antiemetički i protiv kašlja efekatverovatno povezano sa centralnim antiholinergičkim dejstvom lekova. Neki antihistaminici (difenhidramin, promethazin, ciklizin, meklizin) smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za bolesti pokreta.
  Brojni blokeri H1-histamina smanjuju simptome parkinsonizmausled centralne inhibicije dejstva acetilkolina.
  Antitusivno dejstvonajkarakterističniji za difenhidramin, on se ostvaruje zahvaljujući izravnom delovanju na centar za kašalj u obdužnoj meduli.
  Antiserotonin efekat, prvenstveno karakteristična za ciproheptadin, određuje njegovu upotrebu u migreni.
  efekat blokiranja α1s perifernom vazodilatacijom, posebno svojstvenom antihistaminskim fenotiazinskim nizom, može dovesti do prolaznog smanjenja krvnog tlaka kod osjetljivih osoba.
  Lokalno anestetičko (nalik kokainu) djelovanjekarakteristično za većinu antihistaminika (javlja se zbog smanjenja propustljivosti membrana za natrijske ione). Difenhidramin i promethazin su jači lokalni anestetici od novokaina. Međutim, imaju sistemske efekte slične kinidinu, koji se manifestuju produženjem refraktarne faze i razvojem ventrikularne tahikardije.
  Tahifilaksa: smanjenje aktivnosti antihistaminika uz produženu upotrebu, što potvrđuje potrebu za izmjenom lijekova svaka 2-3 tjedna.
  Treba napomenutida se antihistaminici prve generacije razlikuju od druge generacije u kratkom trajanju izlaganja relativno brzim početkom kliničkog efekta. Mnogi od njih su dostupni u parenteralnom obliku.

  Strategija stvaranja novih antihistaminika promijenila se nakon uspostave heterogenosti H receptora u kasnim 60-ima. Pokazalo se da su vanjske manifestacije alergije posredovane djelovanjem histamina na 1. tip receptora. Iako su danas poznate 4 vrste ovih receptora, ostaje jasno da su vanjske manifestacije alergijske reakcije rezultat djelovanja histamina na receptore tipa 1 (H1 receptore). Stoga je zadatak bio stvoriti visoko selektivne blokatore receptora H1 u nedostatku blokade drugih receptora i gubitka drugih nepoželjnih svojstava, posebice sedacije i tahifilaksije.

  U kasnim 70-ima otkriveno je jedinjenje (terfenadin) koje je slučajno udovoljilo navedenim zahtjevima. Nakon toga, popis spojeva s takvim svojstvima nadopunjen je novim sredstvima koja su činila skupinu antagonista receptora H1 druge generacije, koji su u to vrijeme uključivali astemizol, loratadin, citerisin, ebastin. Terfenadin i astemizol napustili su farmaceutsko tržište zbog poznatog nepoželjnog nuspojava na kardiovaskularni sistem.

  Svi predstavnici lijekova druge generacije koji pripadaju različitim vrstama hemijskih spojeva dijele slična svojstva, što ukazuje na njihove prednosti u odnosu na lijekove prve generacije. Lijekovi druge generacije imaju visoki afinitet za H1 receptore, a većina njih je nekonkurentni blokatori. potonje svojstvo zahtijeva kratko objašnjenje. Hipoteza da blokada nije konkurentna zbog selektivnog vezanja H1 receptora čini se razumnom, ali ne u regiji aktivnih centara odgovornih za vezanje na histamin, već u ostalim područjima. Zbog toga, histamin ne može istisnuti antagonist vezan za receptor, koji se dugo drži u vezanom stanju, ometajući konformaciju receptora koja nastaje prilikom interakcije s posrednikom (histaminom) i potreban je za prijenos signala u stanicu.

  Dakle, za droge druge generacije je karakteristično visok afinitet za H1 receptor. Snaga vezanja antagonista sa H1 receptorom osigurava trajanje njegovog djelovanja, a time i mogućnost jedne doze lijeka u toku dana. Zbog velike selektivnosti blokade upravo H1 receptora, lijekovi druge generacije u terapijskim dozama ne blokiraju receptore drugih medijatora i, prema tome, nemaju nepoželjne nuspojave karakteristične za antagoniste H1 receptora prve generacije. Fizikalno-hemijska svojstva lijekova druge generacije mogu praktično eliminirati ili značajno smanjiti njihov prodor kroz krvno-moždanu barijeru i tako eliminirati centralne efekte, uključujući sedaciju. Čak i za cetirizin, koji je u brojnim istraživanjima pokazao sedativni efekat u nešto većem procentu slučajeva nego u placebo grupama, taj efekat je neuporedivo manje izražen nego kod prekursora cetirizina - hidroksizina. Konačno, ovi lijekovi većim dijelom ne pokazuju tahifilaksu, odnosno pacijenti ih mogu dugo koristiti bez zamjene drugim antihistaminicima. Također, ovi lijekovi se mogu koristiti za šire kliničke indikacije: u hroničnim alergijskim stanjima bez promjene jednog antagonista na drugog, u bronhijalnoj astmi, u kombinaciji s manifestacijama koje zahtijevaju imenovanje antagonista receptora H1. napokon, stvaranjem antagonista H1 receptora druge generacije, otvorila se mogućnost upotrebe antihistaminika od strane ljudi koji se bave aktivnostima koje zahtijevaju povećanu pažnju, što je posebno važno u naše vrijeme.

  Neki lijekovi prve generacije u svojim pojedinačnim svojstvima bliski su lijekovima druge generacije. Na primjer, akrivastin, čija upotreba uključuje frakcijsku upotrebu (3 puta dnevno), prilično je visoko selektivan blokator H1 receptora, dijelom se metabolizira i rijetko ima sedativni učinak. Izvorna klasa antihistaminika koju su stvorili domaći istraživači (M. D. Mashkovsky, M. E. Kaminka) su derivati \u200b\u200bkvuklidina. Dobro poznati lijek iz ove skupine, fenkarol (kifenadin) također podseća na lijekove druge generacije u visokom afinitetu za H1 receptore, slabu sedaciju i dobar sigurnosni profil. Osim antagonističkog učinka na H1 receptore, povećava aktivnost diaminoksidaze (histaminaze) i stoga ima dodatni antialergijski učinak zbog uništavanja histamina koji se oslobađa tijekom alergijske reakcije.

  II generacija antihistaminika: akrivastin (semprex), astemizole (gismanal), dimetinden (fenistil), oksatomid (tinset), terfenadin (bronal, histadin), azelastin (allergodil), levokabastin (histimet), misolastin, loratadin (klaritin), epin, epin, epin bastin (kestin), bamipin (soventol).

  Najčešća za antihistaminike II generacije (ne-sedativi) su sljedeća svojstva:
  Visoka specifičnost i visoki afinitet za H1 receptoreu nedostatku uticaja na holine i serotoninske receptore.
  Brz početak kliničkog efekta   i trajanje akcije. Produljenje se može postići zbog visokog vezanja proteina, nakupljanja lijeka i njegovih metabolita u tijelu, te odgođenog izlučivanja.
  Minimalna sedacijakod upotrebe lijekova u terapijskim dozama. Objašnjava to slab prolazak krvno-moždane barijere zbog strukturnih značajki ovih uzročnika. Neki posebno osjetljivi pojedinci mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko uzrok prekida lijekova.
  Nedostatak tahifilaksijeuz produženu upotrebu.
  Mogućnost blokiranja kalijumskih kanala srčanog mišića, koja je povezana s produženjem intervala QT i poremećajem srčanog ritma. Rizik od ove nuspojave povećava se kombinacijom antihistaminika sa antifungalnim (ketokonazol i intrakonazol), makrolidima (eritromicin i klaritromicin), antidepresivima (fluoksetin, sertralin i paroksetin), uz primjenu soka od grejpa, kao i kod pacijenata s ozbiljnom funkcijom jetre.
  Nedostatak parenteralnog oblikameđutim, neki od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) dostupni su u obliku aktualna primjena.

  III generacija antihistaminika (metaboliti). Daljnji načini poboljšanja antagonista H1 receptora bili su, nažalost, potaknuti negativnim okolnostima. Činjenica je da su većina lijekova iz ove serije bili prolijekovi, odnosno farmakološki aktivni metaboliti nastaju u tijelu iz početnog oblika koji imaju metabolički učinak. Ako je početni spoj, za razliku od svojih metabolita, dao neželjene efekte, tada bi pojava uvjeta pod kojima je povećala njegovu koncentraciju u tijelu mogla dovesti do ozbiljnih posljedica. Upravo to se dogodilo u jednom trenutku s drogama terfenadin i astemizol. Od tada poznatih antagonista H1 receptora, samo cetirizin nije bio predlijek, već stvarni lijek. To je konačni farmakološki aktivni metabolit lijeka prve generacije hidroksizina. Koristeći cetirizin kao primjer, pokazano je da mala metabolička modifikacija izvorne molekule omogućava dobivanje kvalitativno novog farmakološkog pripravka. Sličan pristup korišten je za dobivanje novog antihistaminika, feksofenadina, stvorenog na bazi konačnog farmakološki aktivnog metabolita terfenadina. Dakle, temeljna razlika između antihistaminika III generacije je u tome što su oni aktivni metaboliti antihistaminika prethodne generacije. Njihova glavna karakteristika je nemogućnost uticaja na QT interval. Trenutno su preparati treće generacije predstavljeni cetirizinom i feksofenadinom. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga nemaju nuspojave iz centralnog nervnog sistema. Pored toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske efekte: smanjuju ekspresiju adhezijskih molekula (ICAM-1) i suzbijaju izlučivanje IL-8, GM-CSF i sICAM-1 izazvanih eozinofilima iz epitelnih stanica, smanjuju ozbiljnost bronhospazma izazvanog alergenom, smanjiti fenomen bronhijalne hiperreaktivnosti.

  III generacije antihistaminika: cetirizin (zirtec), feksofenadin (telfast).

  Na ovaj način, antihistaminici su antialergijski uzročnici zaista neiskorištenih mogućnosti. Usmjeravanje istraživačkih napora za povećanje afiniteta ovih spojeva prema H1 receptorima, s jedne strane, i širenje i povećanje sposobnosti inhibicije funkcije ciljnih stanica, s druge strane, omogućit će nam da produktivno realiziramo ideju o antialergijskim multifunkcionalnim lijekovima, koji mogu zamijeniti glukokortikosteroide kao lijekove s boljim sigurnosnim profilom.

Profesor L.A. Goryachkina
  RMAPO, Moskva

60 godina antihistaminici (AGP)   koristi se u lečenju sledećih alergijskih bolesti:

• alergijski rinitis (sezonski i tokom cijele godine)
• alergijski konjuktivitis
• alergijske kožne bolesti (atopijski dermatitis, akutna i hronična urtikarija, Quinckeov edem itd.)
• alergijske reakcije na ujede i ubode insekata
• prevencija komplikacija SIT-om i drugima.

Pokušaji da se novo dobiveni antihistaminici koriste šire nego što je logično opravdana, diskreditiraju čak i one lijekove čija je efikasnost u liječenju histaminergičkih simptoma izuzetno velika.

Alergijske bolesti, posebice alergijski rinitis, atopijska astma, hronična idiopatska urtikarija, atopijski dermatitis, spadaju su u najčešća patološka stanja kod čovjeka. Iako ove bolesti obično ne predstavljaju prijetnju po život, ipak mogu značajno narušiti kvalitetu života pacijenata. Alergijske bolesti imaju sličnu patogenezu i, u stvari, mogu se smatrati lokalnim manifestacijama sistemskih alergijskih upala. Histamin je jedan od glavnih posrednika alergijskih reakcija, zato blokatori H1 histaminskih receptora ostaju izborno sredstvo u liječenju alergijskih bolesti, posebno rinitisa i hronične urtikarije.