фармакодинамика
Фармакодинамиката е раздел от общата фармакология, който изучава особеностите на действието на лекарствата върху организма. А именно, фармакодинамичните изследвания:
механизми на действие на лекарствата;
окончателни фармакологични ефекти;
зависимост на действието на лекарствата от различни състояния;
ефектите на лекарствата при многократно приложение;
комбинирано действие на лекарства;
несъвместимост с лекарства;
странични ефекти лекарствени вещества.
Механизмите на действие на лекарствата са начините, по които веществата причиняват фармакологични ефекти. Основните механизми на действие на лекарствата включват:
Физическа.
Механизмът на пряко химическо взаимодействие.
Мембрана (физико-химична).
Ензиматични (биохимични).
Рецептор.
Директно химическо взаимодействие. Това е доста рядък механизъм на действие на лекарствата, същността на който е, че лекарствата директно взаимодействат с молекули или йони в тялото. Такъв механизъм на действие се притежава например от унитоловото лекарство, принадлежащо към групата на антидотите. В случай на отравяне с тиолови отрови, включително соли на тежки метали, униториол влиза в пряка химическа реакция с тях, което води до образуването на нетоксични комплекси, които се отделят с урината. Така действат и антиацидите, които влизат в пряко химическо взаимодействие с солна киселина, намалявайки киселинността на стомашния сок.
ципест (Физикохимични) механизмът. Той е свързан с ефекта на лекарствата върху йонните токове (Na +, K +, Cl - и други), които определят трансмембранния електрически потенциал. Според този механизъм, анестетици, антиаритмични лекарства, локални анестетици и др.
ензимна (Biochemistry) механизмът. Този механизъм се определя от способността на някои лекарства да упражняват активиращ или инхибиращ ефект върху ензимите. Арсеналът от лекарства с такъв механизъм на действие е много широк. Например, антихолинестеразни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата, блокери на протонната помпа и др.
Рецепторен механизъм. В човешкото тяло има високо специфични биологично активни вещества (медиатори), които взаимодействат с рецепторите и променят функциите на различни органи или тъкани на тялото.
Рецепторите са макромолекулни структури със селективна чувствителност към определени химични съединения. С взаимодействието на лекарства с рецептори се появяват биохимични и физиологични промени в организма, придружени от един или друг клиничен ефект.
Повикват се медиатори и лекарства, които активират рецепторите и предизвикват биологичен ефект агонисти, Лекарствените вещества, които се свързват с рецепторите, но не предизвикват тяхното активиране и биологичен ефект, намаляват или премахват ефектите на агонистите, се наричат антагонисти, Разпределете също агонисти на антагонисти - вещества, които действат различно на подтипове на едни и същи рецептори: стимулират някои рецепторни подтипове, а блокират други. Например, наркотичният аналгетик налбуфин стимулира опиоидните рецептори на капа (следователно намалява чувствителността към болка) и блокира опиоидните му рецептори (следователно е по-малко опасен от гледна точка на наркотичната зависимост).
Способността на веществата да се свързват с рецепторите се споменава с термина „афинитет“. По отношение на едни и същи рецептори афинитетът на различните вещества може да бъде различен.
Различават се следните видове рецептори:
Рецептори за плазмена мембрана:
тип канал: холинергични рецептори от N-тип, Н-холинергични рецептори от мускулен тип, GABA рецептори;
g-протеинови рецептори: α- и β-адренергични рецептори, МЗ -холинорецептори;
интегративен тип рецептори: NO рецептор.
Цитосолична.
Митохондриална.
Ядрена.
Рецептори за тип канал
Н п холинергичен рецептор на нервен тип (ЦНС, автономни ганглии, синокаротидна зона, хромафинова тъкан на надбъбречните жлези). След свързването на ацетилхолин (AX) с H n -холинергични рецептори, Na + каналите се отварят и Na се втурва в клетката, носейки положителен заряд. Постинаптичната мембрана е деполяризирана. Има потенциал за действие, който се измества по протежение на мембраната на неврона, отваряйки електрически зависими Na + канали. В постганглионното влакно възниква нервен импулс (фиг. 6).
Фиг. 6. N n -холинергичен рецептор
Н m холинергичен рецептор за мускулен тип (мембрани на скелетните мускулни клетки). Първоначалните процеси са подобни, но се отварят електрически зависими Ca ++ канали. Сао + йони навлизат в мускулните влакна, Са ++ се освобождава от саркоплазмения ретикулум. Нивото на Са ++ се повишава, което предизвиква свиване на мускулите (фиг. 7).
Фиг. 7. N m-холинергичен рецептор
GABA рецептори. Това са рецептори за у-аминомаслена киселина (GABA). GABA взаимодейства с GABA рецептори, в структурата на които има хлоридни канали. В резултат на стимулация на рецепторите се отварят канали и хлорни йони (Cl -) свободно навлизат в клетката. Увеличаването на концентрацията на хлорни йони вътре в клетката води до хиперполяризация на мембраната и намаляване на активността на невроните. По-трудно е да се възбуди такава клетка (фиг. 8).
Фиг. 8. GABA рецептор:
GABA-R - GABA-рецептор, BD-R - бензодиазепинов рецептор, BR - барбитуратен рецептор
Рецептори, свързани с G -протеин
G-протеините, т.е. GTP-свързващи (гуанозин трифосфат-свързващи) протеини, са локализирани в клетъчната мембрана и се състоят от α-, β- и γ-субединици. Те (G-протеини) регулират активността на специфични ефектори (моментални пратеници, вторични посредници). Тези пратеници могат да бъдат ензма (аденилатциклаза, фосфолипаза); канали за калий, калций, натрий; някои транспортни протеини. Всяка клетка може да има много G-протеини, като всеки от тях регулира активността на различни пратеници, като същевременно променя функцията на клетката.
М 3 холинергичен рецептор (мембрани на гладката мускулатура (MMCs) и клетки на екзокринните жлези). Ацетилхолинът стимулира M3 -XR, свързан с G протеина. Активира се фосфолипаза-С (FLS), което катализира разцепването на PIDP (фосфатидилинозитол дифосфат) в ITP (инозитол трифосфат) и DAG (диацилглицерол). ITF, влизащ в цитоплазмата на MMC, освобождава Ca ++ от пещерите .
Фиг. 9. МЗ -холинергичен рецептор
Ca ++ се свързва с калмодулин, активира миозин киназата (MK), която катализира фосфорилирането на миозиновите леки вериги, което води до свиване на клетките (фиг. 9) По същия начин се предава импулс в синапсите на секреторните жлези.
Норепинефринът стимулира α 1 адренорецепторенСтартирайки следната верига от събития:
Норепинефрин (HA) → α 1 -адренорецептор → активиране на α-субединица на G s-протеин → активиране на PLL → разцепване на FIDF → увеличаване на концентрацията на ITF → увеличаване на концентрацията на Ca 2+ в клетката → Ca 2+ се свързва с калмодулин → миозин киназа се активира → леки вериги фосфорилат → леки вериги миозин → миозин взаимодейства с актин → развива се намаление на ММС (фиг. 10).
Фиг. 10. α 1 -адренорецептор
1 рецептор(фиг. 11). Норепинефрин → активира 1 -AP → активиране на α-субединицата на G-протеин → активиране на AC → увеличаване на образуването на cAMP от АТФ → увеличаване на концентрацията на cAMP в кардиомиоцити → активиране на протеинкинази → фосфорилиране на протеини на калциевите канали → увеличаване на влизането на Ca 2+ през каналите и увеличаване на концентрацията на Ca 2+ в клетката → увеличаване на силата на контракциите на сърцето.
Фиг. 11. 1 рецептор
2 рецептор(фиг. 12). ON → 2 -AR → активиране на α-субединицата на G-протеина → активиране на ACs → повишено образуване на cAMP → стимулирана протеин киназа → киназата, която катализира фосфорилирането на миозин киназата, се разцепва, докато активността на последния се губи → фосфорилирането на миозин не се случва → MMC релаксация.
Освобождаването на НА от нервните окончания се регулира от самия медиатор при възбуждане на α 2 -AP пресинаптичната мембрана. Емисиите на НА намаляват.
Фиг. 12. 2 рецептор
Интегративен тип рецептори
Това са рецептори, които са протеини, които проникват в мембраната. В този случай външната част на протеина играе рецепторна роля, докато вътрешната част играе каталитична роля (фиг. 13).
Фиг. 13. Интегративен тип рецептор
Цитозолни рецептори
При физиологични условия такива рецептори служат за свързване на стероидни хормони (полови хормони, глюкокортикоиди). Тези вещества влизат в клетката и се свързват с цитозолните рецептори там. Този комплекс прониква в ядрото и променя работата на генома там. В резултат синтезът на протеини в клетката се променя (фиг. 14).
Фиг. 14. Цитозолен рецептор
Митохондриални рецептори
В митохондриите има и рецептори, с които взаимодействат лекарствени вещества, като трийодтиронинов хидрохлорид, които са аналози на естествения хормон ТЗ. В резултат на това взаимодействие синтезът на АТФ се увеличава.
Ядрени рецептори
Т3 прониква в ядрото и там взаимодейства с рецептори от този тип. В резултат на това работата на генома се променя и се синтезират нови протеини.
Крайни фармакологични ефекти (според Вершинин)
Въпреки изобилието от лекарства, промените, причинени от тях в организма, са от същия тип (фиг. 15). Ефектът на всяко лекарство върху органите може да се намали до пет основни фармакологични ефекти (според Н. В. Вершинин):
помиряване - намаляване до нормално на повишената функция на органите (използване на успокоителни).
потисничество - намаляване под нормата на функцията на организма (употреба на лекарства за анестезия)
парализа - прекратяване на намалената функция на органите (респираторна депресия в случай на предозиране на наркотични аналгетици).
Тонизиране - засилване на намалената функция до нормално (използване на β1 -адреномиметици).
възбуждане - Повишаване на функцията на органа над нормата (използването на диуретици в случай на отравяне, отхрачващи лекарства).
Фиг. 15. Крайни фармакологични ефекти
Видове действие на наркотиците
Основното нещо е второстепенно.
Обратимо, необратимо.
В малко случаи терапевтичната цел изисква необратим изключване на структура от нейната функция. Това се отнася например за повечето антимикробни, противотуморни агенти, които са в състояние да образуват силни (ковалентни) връзки с елементите на клетките на ДНК спирала („кръстосано свързване“) или бактериални ензими, в резултат на което клетките губят способността си да се възпроизвеждат.
Директен, косвен (косвен).
Специален случай на косвено действие е рефлекс действие. Например, вазодилатация и подобряване на трофичната тъкан в резултат на дразнене на краищата на сетивните нерви на кожата.
Избирателен, неселективен.
Местни, резорбтивни.
ресорпционна (системно) действие се развива след абсорбция на лекарството в кръвта. По-голямата част от лекарствата имат този ефект.
Фактори, влияещи върху фармакокинетиката
и фармакодинамика
I. Външни фактори
Околности:
сезон (през лятото след прием на тетрациклин е възможно слънчево изгаряне (лекарството повишава чувствителността на кожата към ултравиолетова светлина));
температура на околната среда (при горещо време се проявява по-силен ефект на лекарства, които потискат централната нервна система);
парциалното налягане на O2 (причинено от епинефрин (адреналин) тахикардия се понася по-добре при високо парциално налягане на O2).
Свойства на лекарствата:
разтворимост (разтворими Ba 2 CO 3 са токсични, а неразтворими Ba 2 SO 4 не са токсични);
радикали (заместване на СНз - групата при азотния атом в молекулата на морфина с -СН2-СН \u003d СН2 - група (налоксон) води до появата на свойства, антагонистични на морфина в веществото);
изомеризъм (леворотаторен изомер на пропранолол (анаприлин) е 40-60 пъти по-мощен от декстроротаторния);
полярност (полярните молекули обикновено са слабо разтворими в липидните мембрани, следователно, лошо се абсорбират и проникват слабо през клетъчните мембрани).
Приемът на лекарства в организма:
лекарствена форма (лекарство в течна форма има по-голяма бионаличност, ефектът започва по-бързо и е по-изразен);
начин на приложение (с венозно приложение Лекарството действа по-бързо и по-силно, отколкото когато се приема през устата, продължителността на действието му е по-кратка);
доза (с увеличаване на дозата (до определена граница) силата на действието на лекарствата се увеличава);
комбинация от лекарства (възможно отслабване, обобщаване, засилване на ефекта от комбинираните лекарства, а понякога засилване на някои и отслабване на други ефекти на наркотиците);
продължителност на приложението (с продължителна употреба barbiturates ефектът им се намалява, тъй като метаболизмът им в черния дроб се ускорява).
II. Вътрешни фактори
Биологичен обект:
видови особености (зайците лесно понасят смъртоносни дози атропин за хората);
етнически особености (при хора от монголоидната раса дефицитът на алкохол дехидрогеназа е по-често срещан и в резултат чувствителността им към етанол е по-висока от тази на европейците);
възраст (при новородени и малки деца способността на черния дроб да метаболизира лекарствата е ниска, бъбреците не функционират напълно и съдържанието на течности в организма е по-високо, отколкото при възрастни; при възрастни хора метаболизмът на лекарствата се намалява и функцията на бъбреците намалява с възрастта);
пол (елиминирането на много лекарства при мъжете е по-бързо, отколкото при жените, тъй като се смята, че мъжките полови хормони активират чернодробните ензими);
генотип (при хора с дефектна (неактивна) псевдохолинестераза, спирането на дишането след прилагане на мускулния релаксант суксаметоний (дитилин) не трае 2-3 минути, както при повечето пациенти, но 2-3 часа или повече поради рязко намаляване на скоростта на унищожаване на суксаметоний (идиосинкразия)) );
фенотип (при хора със затлъстяване, липофилните лекарства (фенобарбитал и др.) се натрупват в по-голяма степен, отколкото при тънки).
Физиологията на тялото:
хранене (храната може да има значителен ефект върху фармакокинетиката на лекарството, най-често забавя и намалява абсорбцията на лекарствата);
бременност (много лекарства, които преминават през плацентарната бариера, могат да повлияят на развитието на плода);
кърмене (антибиотиците, използвани от майката и детето, получават мляко, което може например да му причини дисбиоза);
стрес (възбудените хора са най-чувствителни към вещества с стимулиращ ефект);
циркадни ритми (сулфонамидите по-бавно се отделят от бъбреците през нощта, когато рН на урината намалява).
Патологични състояния:
заболявания (при пациенти с цироза на черния дроб, лекарства като барбитурати и хлорпромазин могат да причинят необичайно дълъг ефект);
алкохолизъм (етиловият алкохол засилва ефекта върху анксиолитиците, антиконвулсантите и антидепресантите на централната нервна система);
тютюнопушенето (биотрансформацията на много лекарства в организма на пушачите е по-бърза (намалена ефективност на комбинираните орални контрацептиви при жените пушачи)).
Дозата е количеството лекарства, въведени в организма и причинява такива фармакологичен ефект.
Обикновено дозите се изразяват в единици маса, обем (грамове, милилитри). В единици на действие (ЕД) се дозират определени лекарства от биологичен произход с периодична активност (хормони, антибиотици, хепарин и др.).
Класификация на дозата
По време на администриране:
единична;
дневна надбавка;
валутен курс.
Със сила:
медицински или терапевтичен (минимален, среден, по-висок);
токсичен (минимален, среден, смъртоносен).
Наситена доза е дозата, с която е възможно да се създадат необходимите концентрации на лекарства в тъканите (например при лечение на сърдечни гликозиди).
Поддържаща доза - дозата, с която можете да поддържате плазмената и тъканната концентрация на лекарства, компенсирайки загубата на лекарството по време на процеса на елиминиране (например дигитализация).
Шокова доза е доза, която ви позволява да създадете оптималната концентрация на лекарството, необходима за неговата конкуренция с определен ендогенен субстрат (например шоковата доза сулфаниламиди, необходима за конкуренция с парааминобензоена киселина (PABA) за място в структурата на молекулата на фолиева киселина на етапа на нейния синтез). , лекарства се предписват в средни терапевтични дози, които при повечето пациенти имат оптимален терапевтичен ефект без токсични ефекти. Обикновено такава доза е 1/2 или 1/3 от максималната терапевтична.
Нарича се диапазонът на дозата между минимален терапевтичен и минимално токсичен широта на терапевтичния ефект(SHTD) . Колкото по-голяма е широчината на терапевтичното действие, толкова по-безопасни са лекарствата (фиг. 16).
SHTD
Фиг. 16. Широчината на терапевтичното действие
1 - минимална терапевтична доза, 2 - средна терапевтична доза,
3 - максимална терапевтична доза, 4 - минимална токсична доза
Терапевтичен индекс (TI) е съотношението на токсичната доза към средната терапевтична доза, определено по формулата:
където TD 50 е дозата, причиняваща отравяне при 50% от пациентите;
ED 50 - средната терапевтична доза, т.е. дозата, която причинява терапевтичен ефект при 50% от пациентите.
Колкото повече TI, толкова по-безопасни са наркотиците. За да бъде лекарството безопасно, неговият TI трябва да бъде повече от 3.
При деца и възрастни хора дозировката на лекарствата има свои собствени характеристики, които са свързани с физиологичните различия на тези групи.
Характеристики на тялото на детето:
неуспех на метаболизиращата функция на черния дроб (следователно лекарствата са по-токсични);
кожата и лигавиците са обилно васкуларизирани (следователно лекарствата се абсорбират по-добре, отколкото при възрастни);
BBB е по-пропусклив (това създава относително голяма концентрация на лекарства в мозъка);
високо съдържание на вода в тъканите;
по-малко мастна тъкан
В по-малка степен лекарствата се свързват с плазмените протеини (това може да доведе до токсични реакции, тъй като свободната (активна) фракция се увеличава);
отделителната функция на бъбреците е намалена (това води до по-дълго действие на лекарствата).
С оглед на наличието на достатъчно значими разлики във фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата при деца и възрастни, простото пропорционално намаляване на дозата при възрастни, пропорционално на възрастта, е неприемливо при изчисляване на дозата на лекарството за дете, тъй като може да доведе до непредвидими последици.
Дозата при деца се изчислява на 1 килограм телесно тегло, за година от живота, на повърхността на тялото. Например:
Доза на детето \u003d доза за възрастни × тегло на детето / 70 кг
Физиологични характеристики на сенилни хора:
нарушение на метаболизма на лекарствата в черния дроб в резултат на атрофични и дистрофични промени;
ниско съдържание на вода в тялото и по-високо съдържание на мастна тъкан;
намаляване на плазмените протеини (това води до увеличаване на свободната фракция на лекарствата);
прогресивно намаляване на бъбречната екскреторна функция;
Централната нервна система и сърдечно-съдовата система са по-чувствителни към действието на лекарствата.
Странични (нежелани) ефекти на лекарствата
Нежеланите ефекти означават всякакви реакции към лекарства, които са вредни за организма, които се появяват, когато се използват за лечение, диагностика или профилактика на заболявания. Нежеланите реакции се проявяват от 1 до 30% от случаите на употреба на лекарства в клиничната практика. Има лекарства, използването на които много често предизвиква нежелани реакции. Те включват антибиотици, глюкокортикоиди, нестероидни противовъзпалителни средства, антиепилептични, противотуморни и други лекарства. Нежеланите ефекти на лекарствата могат да бъдат разделени на няколко групи.
Нежелани ефекти, свързани с терапевтичната концентрация на лекарства в кръвта:
алергични реакции;
псевдоалергични реакции;
генетично обусловени реакции (идиосинкразия);
синдром на умствена и физическа зависимост.
Псевдоалергични реакции (анафилактоид) се характеризират с директния ефект на лекарството върху мастоцитите, без синтез на IgE. за разлика от алергични реакции, те са зависими от дозата. Пациентът, като правило, няма обременена алергична история. Псевдоалергичните реакции могат да бъдат причинени от ампицилин, йодсъдържащи радиопрозрачни вещества, локални анестетици и др.
собствен начин на мислене - генетично детерминирана непоносимост към лекарства. Генетичните реакции не могат да бъдат предвидени. Те са свързани с наследствени дефекти на ензимните системи или с наследствени метаболитни заболявания.
Например, недостигът на псевдохолинестераза е придружен от потискане на разрушаването на дитилин (което води до продължителна мускулна релаксация). Недостигът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се придружава от намаляване на активността на редица редуциращи ензими (глутатион редуктаза и др.). Попадането на оксидиращи лекарства (сулфонамиди, нитрофурани, антималарийни лекарства - хинин, хингамин, примахин и др.) В организма води до образуването на хемолиза на червените кръвни клетки и образуването на метхемоглобин. Наследствената аномалия на саркоплазмения ретикулум е придружена от нарушена фиксация на калций върху актомиозин и общо киселинно-алкално състояние, когато се използват халотан, барбитурати и други лекарства, които се използват главно в анестетичната практика. Появява се злокачествена хипертермия, която може да доведе до смъртта на пациента.
Психическа и физическа зависимост (Наркомания). Лекарствата се причиняват от наркотици като опиум и неговите алкалоиди (морфин, кодеин, хероин), промедол, кокаин, амфетамин, етанол, някои барбитурати и др.
Еуфорията е първопричината за неконтролирана употреба или развитие на наркотици умствена зависимост. Еуфорията се характеризира с изчезването или тъпотата на неприятните емоции, чувствата на страх, безпокойството. Желанието да изпитаме отново еуфория е причината за психическата зависимост.
Физическа зависимост свързан с появата на синдром на отнемане (синдром на отнемане или лишаване): втрисане, хипертермия, резки колебания в кръвното налягане, мускулни и ставни болки, повръщане, тревожност, враждебност, безсъние. Освен това броят и интензивността на симптомите са свързани със степента на физическа зависимост.
Може би механизмът за развитие на физическа зависимост се дължи на факта, че наркотичните аналгетици, активиращи опиатни рецептори по принципа на обратната връзка, инхибират отделянето на ендогенни опиатни пептиди, постепенно замествайки тяхната активност. В резултат на премахването на обезболяващите има отказ както на прилагания преди това аналгетик, така и на ендогенния пептид. Синдромът на отмяна се развива.
Нежелани ефекти, свързани с токсичната концентрация на лекарства в кръвта (характерни предимно за лекарства с тесен обхват на терапевтичния ефект):
нефротоксичност (аминогликозиди);
ототоксичност (продължителната употреба на аминогликозиди може да доведе до загуба на слуха, до развитието на необратима глухота);
хематотоксичност (антибиотикът левомицетин има потискащ ефект върху хематопоетичната система);
невротоксичност (антимикробно лекарство от групата на флуорохинолоните ломефлоксацин причинява безсъние, главоболие);
гастротоксичност (салицилатите при продължителна употреба могат да доведат до пептична язва);
хепатотоксичност (антибиотиците-линкозамиди причиняват жълтеница с повишаване на плазмените нива на чернодробните трансаминази, което показва увреждане на чернодробната тъкан);
кардиотоксичност (антитуморни антибиотици).
Нежелани ефекти, които не зависят от концентрацията на лекарства в кръвта:
гуша;
суперинфекция;
витамин недостатъци;
имунодефицит.
Насложеното инфекция развива се с употребата на високо активни антибиотици и други антимикробни средства. Появата му се дължи на факта, че антибиотиците потискат чувствителната към тях микрофлора, а микрофлората, устойчива на антибиотици (апатогенна или условно патогенна), започва да се размножава интензивно и при определени условия може да причини ново заболяване - суперинфекция.
Отрицателен ефект на лекарствата върху ембриона и плода
От особено значение в съвременните условия е проблемът с ефекта на лекарствата в терапевтични и токсични концентрации върху човешкия плод. Предписването на лекарства на бременни жени изисква голямо внимание, тъй като лекарствата могат да проникнат през плацентарната бариера, да се появят в кръвта на плода и да имат отрицателно въздействие върху него.
Такива влияния включват:
Ембриотоксичен ефект.
Тератогенен ефект.
Фетотоксичен ефект.
Тератогенен ефект възниква главно в резултат на приема на лекарства от 3-та до 10-та седмица на бременността (I триместър). През този период се случва хисто- и органогенеза. Тератогенният ефект е нарушение на диференциацията на тъканите на плода, поради което може да се роди дете с малформации на крайниците, главата и вътрешните органи. В зависимост от характеристиките на дефекта детето може да бъде нежизнеспособно и да умре скоро след раждането си или може да остане инвалид за цял живот.
Пример за тератогенни ефекти е недоразвитието на крайниците (фокомелия), дължащо се на употребата на талидомид. Употребата на андрогени по време на бременност води до маскулинизация на женския плод. Използването на големи дози тетрациклини се придружава от натрупването на лекарството в костите на плода и нарушаването на тяхното развитие.
Фетотоксичен ефект - Това е резултат от реакция на зреещ или вече зрял плод на лекарства, което може да причини промяна в жизнените функции. Например, индометацинът и някои други НСПВС причиняват затваряне или стесняване на артериозуса на дуктуса. Аминогликозидните антибиотици причиняват ототоксичност. Антикоагулантите могат да причинят кървене при новородено. Използването на антитироидни лекарства се придружава от развитието на гуша. Изброените токсични реакции могат да причинят тежка патология на плода и новороденото и да увеличат перинаталната смъртност при деца.
Явленията, които се развиват при многократно въвеждане на наркотици
В клинични условия не са много случаите, когато лекарствата се използват еднократно. Това се среща при изобразяването спешна помощ, Най-често лекарствата се предписват отново. В този случай могат да се наблюдават следните видове реакции.
натрупване е натрупването на вещество в тялото ( натрупване на материал) или неговите ефекти ( функционална кумулация). вероятност осезаем кумулацията е колкото по-висока, толкова по-бавно лекарството се инактивира в организма и толкова по-силно се свързва с биосубстрата в тъканите. Кумулирането винаги е опасно поради бързото увеличаване на броя и тежестта на различни усложнения и токсични реакции. Барбитуратите, сърдечните гликозиди и др. Са най-предразположени към кумулация. С функционалната кумулация увеличаването на терапевтичния ефект, който става интоксикация, изпреварва физическото натрупване на лекарството във времето (може и да не е така). Така че, при алкохолизъм, увеличаването на промените във функцията на централната нервна система може да доведе до развитие на делириум тремен. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не задържа в тъканите. Обобщени са само нейните невротропни ефекти.
толерантност (пристрастяване) - това е постепенно отслабване (до пълна загуба) терапевтично действие лекарство с продължителна употреба. Толерантността може да има различни причини и обикновено се развива паралелно с всички представители на тази фармакологична група. Тя може да бъде следствие от следните реакции:
увеличаване или намаляване на броя на рецепторите;
засилване на функционирането на хомеостатичните регулаторни механизми, които компенсират изменението, причинено от лекарството (например увеличаване на вазодилататора на кръвоносните съдове, понижаващи кръвното налягане, при пациенти с хипертония в резултат на задържане на течности, повишена сърдечна честота, включване на други механизми за повишаване на съдовия тонус);
ускорено инактивиране на лекарството в резултат на индуцирането от него или друг химичен фактор на микрозомалните ензими.
Опитите за преодоляване на зависимостта чрез просто увеличаване на дозата на едно и също лекарство са неефективни и изпълнени с развитието на усложнения от лекарствената терапия.
тахифилаксията - опция за бърза толерантност, когато пристрастяването се появи бързо, в рамките на няколко часа или дни. Например, толерантността към ефедрин се развива още при второто приложение на лекарството.
Синдром на отнемане възниква, когато лекарството внезапно се спре в следните случаи:
след прекратяване на обичайната патогенетична фармакотерапия (например, обостряне на IHD - нитрати, β-блокери);
с премахването на лекарства, които могат да причинят симптоми на абстиненция (наркотични аналгетици, транквиланти, психостимуланти);
след приключване на терапията лекарства, чиито аналози се произвеждат в организма (глюкокортикоиди, хормони на щитовидната жлеза); приемането на тези лекарства може да инхибира производството на ендогенни хормони, което е придружено от зависимост от лекарства.
Синдром на Рикошет (феномен на откат) - е вид синдром на отнемане. Същността на явлението е дезинхибирането на регулаторния процес или отделна реакция, предварително потисната от лекарствено вещество. В резултат на това има един вид суперкомпенсация на процеса с рязко изостряне на заболяването в сравнение дори с нивото на предварително лечение.
Най-добрият начин за предотвратяване е също така постепенното изтегляне на лекарството.
Наркомания (вижте темата „ Странични ефекти лекарствени вещества ").
Взаимодействия с лекарства
Едновременно приложение на няколко наркотици използва се, когато има няколко проблема едновременно. Въпреки това, при лечението на едно заболяване, често се предписват няколко лекарства за увеличаване на терапевтичния ефект и (или) за намаляване странични ефекти.
Например, за да се увеличи аналгетичният ефект на фентанил, той се комбинира с дроперидол.
За да се намали хипокалиемията, причинена от хидрохлоротиазид, се предписва панангин (съдържа калиев аспарагинат).
За увеличаване на терапевтичния ефект и намаляване на страничните ефекти леводопа се комбинира с карбидопа.
Нарича се вид терапия, когато голям брой лекарства са научно необосновано използвани за лечение на заболяване полилекарства.
Ако едно лекарство попадне в организма, тогава за около 90-95% от случаите може да се заключи за неговата съдба (фармакокинетика) и ефектите му (фармакодинамика); ако две лекарства - само в 50% от случаите, и ако повече от три лекарства постъпят в тялото - до 10%. Към това трябва да се добави, че рискът от нежелани реакции при комбинирана употреба на лекарства също нараства: с 5%, ако се използват до 5 лекарства, с 20% - до 8 лекарства и с 40% - до 15 лекарства.
Взаимодействието на лекарствата може да бъде нежелателно, неблагоприятно. Възможно отслабване на терапевтичните свойства на лекарствата, увеличаване на техните странични ефекти или поява на токсични ефекти. В такива случаи те говорят несъвместимост с лекарства.
Например, пеницилини имат бактерициден ефект върху растящите микроорганизми, а тетрациклините нарушават синтеза на протеини и инхибират растежа на бактериите. В тази връзка тетрациклините отслабват ефекта на пеницилини.
Взаимодействията с лекарствата могат да бъдат:
Фармацевтичен.
Фармакологична.
Например, невъзможно е да се комбинират разтвори на аминофилин с разтвори на пиполфен или аскорбинова киселина в една и съща спринцовка, тъй като в киселата среда активният принцип на аминофилин - теуфилин - се утаява.
Фармакологична взаимодействието е разделено на:
фармакокинетичен;
фармакодинамично.
Фармакокинетичното взаимодействие на лекарствата може да се прояви на различни нива:
Засмукване.
ефектът на лекарствата върху рН в стомашно-чревния тракт - употребата на антиациди води до повишаване на pH в стомаха, в резултат на което се намалява абсорбцията на слаби киселинни лекарства и следователно ефектите на тези вещества.
ефектът на лекарствата върху стомашно-чревната подвижност - М-антихолинергичните лекарства и наркотичните аналгетици забавят подвижността на стомашно-чревния тракт, което причинява по-дълъг контакт на лекарството с лигавицата и може да доведе до дразнене (например при използване на аспирин).
Разпределение.
Метаболизма.
Екскреция.
Фармакодинамично взаимодействие - това е взаимодействието на лекарствата, когато едно от тях променя процеса на генериране и прилагане на фармакологичния ефект на другото. Фармакодинамичното взаимодействие може да се осъществи по два начина:
Синергизъм.
Антагонизмът.
обобщено - просто добавяне на ефектите на две или повече лекарства (например едновременното приложение на два диуретика на етакрилова киселина и фуросемид води до сумиране на тяхното диуретично действие), този тип взаимодействие се изразява с формулата 1 + 1 \u003d 2;
потенцирани - вид взаимодействие, при което фармакологичният ефект на комбинация от лекарства е по-голям от математическата сума на фармакологичните ефекти на всяко от отделно предписаните лекарства (например, с антипсихотични антипсихотици, дроперидол значително засилва аналгетичния ефект, причинен от опиоидния аналгетик фентанил); този тип взаимодействие с лекарства се изразява с формулата 1 + 1 \u003d 3.
антагонизъм - това е обратният ефект на лекарствата, използвани едновременно, когато общият им фармакологичен ефект в организма е по-малък от сбора от ефектите на отделните лекарства. Следните видове антагонизъм са:
физически, базирани на физическото взаимодействие на вещества (например активен въглен, адсорбира токсините);
химически, базиран на химичното взаимодействие на лекарствата (например с повишена киселинност, неутрализиране на солна киселина в стомаха с антиацидни лекарства);
конкурентен антагонизъм се наблюдава, когато веществата са сходни по структура и се състезават за един и същ рецептор (например, М-холиновият блокер атропин и М-холиномиметичният пилокарпин се състезават за свързване с М-холинергични рецептори);
наблюдава се неконкурентен антагонизъм с противоположни ефекти на вещества, когато действат върху различни рецептори; неконкурентен антагонизъм може да бъде функционаленкогато веществата действат на различни рецептори на един и същ орган (например възбудителният ефект на адреналина и инхибиращият ефект на ацетилхолина върху сърдечната функция) и физиологическикогато веществата действат на различни рецептори на различни органи (например алдостеронът повишава кръвното налягане, като действа върху бъбреците, а клонидинът понижава кръвното налягане, като действа върху централната нервна система).
Фармакология, нейните раздели, задачи и място сред медицинските, биологичните и специализираните дисциплини. Постижения на вътрешната фармакология.
фармакология - биомедицинска наука за лекарствените вещества и тяхното въздействие върху организма; в по-широк смисъл науката за физиологично активните вещества като цяло и тяхното влияние върху биологичните системи.
Раздели: Общи и частни. Общи: 1) принципите на производството на лекарства, техният състав и свойства 2) метаболизъм - фармакокинетика и фармакодинамика, 3) токсикология, 4) фармакогенетика 5) фармакогеномия.
Определение и структура на рецептата. Формуляри за рецепта Общи правила за предписване. Характеристики на предписването на токсични, наркотични, мощни лекарства.
рецепта- Това е апел на лекар към фармацевт относно освобождаването на лекарства на пациента, като се посочва лекарствената форма, дозата и начина на употреба. Това е медицински, правен и паричен документ в случай на безплатно или преференциално отпускане на наркотици. дозаизразени в масови или обемни единици на десетичната система и се посочват с арабски цифри. Броят на цели грама е разделен със запетая (1.0). По-често използвани: 0,1 - една дециграма; 0,01 - една центиграма; 1.001 един милиграм. Капките, които съставляват лекарството, са обозначени с римската цифра, пред която е написано gtts, По този начин биологичните единици на действие в рецептата показват 500 000 единици. Течни вещества в рецептите са посочени в мл (0,1 мл). Рецептата е сертифицирана с подпис и личен печат. В рецептата трябва да са посочени: възрастта на пациента, дата на предписване, фамилия и инициали на пациента; фамилия и инициали на лекаря, ред за плащане за лекарството Освен това преференциалните рецепти се изписват на специални формуляри, които имат печат и печат. На специални форми на друга проба се предписват и лекарства от списъка на наркотичните вещества, хапчета за сън, анорексигенни лекарства. Освен това лекарят предписва рецептата, поставя подписа си и го удостоверява с личен печат. Освен това се подписва от главния лекар или неговия заместник, предписанието има кръгъл печат и медицински печат
институции. Същата процедура за предписване е определена и за анаболни стероиди, както и за фенобарбитал, циклодол, ефедрин хидрохлорид, клонидин ( капки за очи, ампули), мехлеми от sunoref. При други форми на рецептурни форми се предписват антипсихотици, транквиланти, антидепресанти, лекарства, съдържащи етилов алкохол и пр. За амбулаторни пациенти е забранено да предписват етер за анестезия, хлороетил, фентанил, сомбревин, кетамин. Рецептата започва с думата рецепта (Rp, - в съкратена форма), което означава "вземете", след това са посочени имената и количествата на изписаните
лекарствени вещества в генитивния случай. Първо се нарича първичен, а след това спомагателен. След това се посочва необходимата лекарствена форма. Например Misce ut fiat pulvis(М. f. пулвис) - "разбъркайте, за да направите прах." За дозирано напишете: " Да приказки дози нумеро10 "-" издайте такива дози с числото 10 ". В края на рецептата след думата Signa(S) - „посочете“ на руски (или национален) език посочват метода на употреба на лекарството.
Обща фармакология, нейните секции. примери общи механизми ефектите на лекарствата. Понятието лекарство и отрова.
1) принципите на производството на лекарства, техният състав и свойства 2) метаболизъм - фармакокинетика (учението за усвояването, разпределението и биотрансформацията им в организма) и фармакодинамиката (учението за ефекта на лекарствата върху организма) 3) токсикология, 4) фармакогенетика (медицинска секция генетика и фармакология, изучавайки естеството на реакциите на организма към наркотици в зависимост от наследствените фактори). 5) фармакогеномика (клон от фармацевтични продукти и фармакология, който изучава ефекта на генетичната промяна на всеки човек в отговора му на лекарство)
Когато използват лекарства в организма, последните могат да действат върху специфични рецептори, ензими, клетъчни мембрани или директно да взаимодействат с клетъчните вещества. Ефектът върху специфичните рецептори се основава главно на факта, че макромолекулните структури са селективно чувствителни към определени химични съединения. Взаимодействието на химикалите с рецептора се придружава от физиологични, биохимични промени в организма, които в крайна сметка определят клиничния ефект. Лекарства - фармакологични средства (вещества или смеси от вещества), които са преминали клинични изпитвания и са одобрени за употреба за профилактика, диагностика и лечение на заболявания от упълномощен орган на страната по предписания начин, получени от кръв, кръвна плазма, както и от органи, тъкани на хора или животни, растения, минерали, чрез синтез или с помощта на биотехнологии. По този начин лекарствените продукти включват вещества от растителен, животински или синтетичен произход, които имат фармакологична активност и са предназначени за производство и производство лекарствени форми. отрова - вещество, което води в дози, дори малки спрямо телесното тегло, до нарушаване на организма: отравяне, интоксикация, заболявания и патологични състояния.
фармакодинамика
Той изучава механизма на действие на лекарствата, както и техните биохимични и физиологични ефекти. Задачите й включват описание на химичните и физичните взаимодействия между лекарството и целевата клетка, както и пълния спектър и тежестта на неговите фармакологични ефекти. Познаването на фармакодинамичните модели ви позволява да изберете правилните лекарства. Фармакодинамичните изследвания осигуряват по-дълбоко разбиране за регулирането на биохимичните и физиологичните процеси в организма (Katzung B.G., 1998; Lawrence D.R. et al., 2002).
Действието на повечето лекарства се медиира от свързването им с макромолекулите на тялото. Промяна във функционалното състояние на тези макромолекули от своя страна задейства верига от биохимични и физиологични реакции, които се превръщат във фармакологичен ефект. Макромолекулите, с които взаимодействат химикалите, се наричат \u200b\u200bрецептори. По този начин, всяка функционално активна макромолекула може да служи като рецептори за лекарства. От това твърдение произтичат няколко важни последици. Първо, с помощта на лекарства можете да промените скоростта на всеки физиологичен процес в организма. Второ, лекарствата променят само естествените физиологични функции на клетката, без да й придават нови свойства.
рецептори
Повечето рецептори са протеини. Това са рецептори на хормони, растежни фактори, медиатори, протеини, участващи в най-важните метаболитни и регулаторни реакции (дихидрофолат редуктаза, ацетилхолинестераза), транспортни протеини (Na +, K + -ATPase), структурни протеини (тубулин). Клетъчните компоненти от различно химично естество, като нуклеинови киселини, с които взаимодействат антитуморни агенти, също могат да действат като рецептори.
Рецепторите на ендогенни регулаторни фактори - хормони, медиатори и др., Имат фармакологично значение. Тези рецептори служат като мишени за много лекарства, като обикновено действат избирателно поради високата специфичност на рецепторите за ендогенни лиганди. Лекарствата, които след свързване с рецептора възпроизвеждат физиологичния ефект на ендогенния лиганд, се наричат \u200b\u200bаганисти или стимуланти. Лекарствата, които не причиняват този ефект, но инхибират свързването на ендогенни лиганди, се наричат \u200b\u200bантагонисти или блокери. Вещества, чийто ефект е по-слабо изразен от ефекта на агонистите, се наричат \u200b\u200bчастични агонисти. Препаратите, стабилизиращи рецептора в неактивирана форма, се класифицират като обратни агонисти.
Структурна и функционална зависимост
Химическата структура на лекарството доста строго определя неговия афинитет към рецепторите и вътрешната активност. Лека промяна в химическата структура може значително да повлияе на фармакологичните свойства.
Синтезът на нови лекарства до голяма степен се основава на това. Тъй като химическата модификация не засяга непременно всички фармакологични свойства еднакво, е възможно да се подобри ефективността и безопасността на лекарството, да се увеличи неговата селективност и да се подобрят фармакокинетичните характеристики. Например, много антагонисти на хормони и медиатори, използвани в клиниката, се синтезират чрез химическа модификация на ендогенни вещества.
Точки за кандидатстване за лекарства
Тъй като ефектът на лекарствата е медииран от рецептори, точката на приложение на лекарството се определя не само от особеностите на неговото разпределение, но и от локализацията на рецепторите, а фармакологичните ефекти зависят от функционалното значение на тези рецептори. Фармакологичните ефекти на лекарствата, чиито рецептори са често срещани в много органи и тъкани, са разнообразни. Ако тези рецептори изпълняват жизненоважна за клетките функция, не само е трудно да се използва лекарството за терапевтични цели, но е и опасно. Независимо от това, такива лекарства могат да бъдат от голямо клинично значение. И така, сърдечните гликозиди, широко използвани при сърдечна недостатъчност, променят транспорта на йони през клетъчната мембрана, от което зависи жизнената активност на клетката. Те имат тесен терапевтичен диапазон и са много токсични. Друг пример са противотуморни средства. Ако рецепторите, с които лекарството взаимодейства, присъстват само на няколко типа диференцирани клетки, неговият ефект е по-селективен. Тези лекарства могат да имат по-малко нежелани реакции, но все пак, тези лекарства могат да бъдат токсични, ако техните рецептори изпълняват жизненоважна функция. Някои биологични отрови (ботулинов токсин и др.) Действат по подобен начин. Освен това, дори ако директният фармакологичен ефект е избирателен, последствията от него могат да бъдат по-разнообразни.
Ендогенни рецепторни регулаторни фактори
Терминът рецептор се отнася до всеки макромолекулен компонент на клетка, с който лекарството се свързва. Един от най-важните рецептори за лекарства са клетъчните протеини, които служат като рецептори за ендогенни регулаторни фактори - хормони, растежни фактори, медиатори. Свързвайки се с ендогенния лиганд, рецепторите предават сигнала от него в целевата клетка.
От рецептора сигналът стига до клетъчните мишени (ефекторни протеини) директно или чрез междинни сигнални молекули - протеин-конвертори. Рецепторите, протеиновите конвертори и ефекторните протеини образуват рецептор-ефекторната система. Най-близкият ефекторен протеин във веригата за предаване на сигнал често не е терминален ефектор (пряко засягащ клетъчните функции), а ензим или транспортен протеин, участващ във формирането, транспортирането или инактивирането на втори медиатор - йон или малка молекула. Вторият медиатор от своя страна прехвърля информация към различни вътреклетъчни цели, осигурявайки им едновременна реакция на сигнал от един рецептор.
Рецепторите, конвертиращи протеини и ефекторни протеини не само предават информация. Те също координират сигналите от различни лиганди, от една страна, и всички тези сигнали с метаболитни процеси в клетката, от друга.
Действайки като катализатори, рецепторите усилват биологичния сигнал. Поради това важно свойство те служат като отлични мишени за лекарства. Усилвателите на сигнала обаче са не само рецептори с ензимна активност, но всички известни рецептори. В действителност, когато една молекула лиганд се свързва към рецептор, конюгиран с йонния канал, много йони преминават през последния. Същото важи и за стероидните хормонални рецептори: една хормонална молекула задейства транскрипцията на много копия на мРНК, въз основа на които се синтезират множество протеинови молекули.
В зависимост от структурата и механизма на действие, рецепторите на биологично активни вещества се разделят на няколко класа. Броят на тези класове е малък.
Ензимни рецептори
Най-голямата група рецептори с ензимна активност са мембранните рецептори със собствена активност на протеин киназа. Те фосфорилират различни ефекторни протеини, разположени от вътрешната страна на клетъчната мембрана. В резултат на това функцията на тези протеини или тяхното взаимодействие с други протеини се променя.
Има още един клас рецептори с активност на протеин киназа - това са рецептори, конюгирани с протеин кинази. Липсва вътреклетъчен каталитичен домен, но при взаимодействие с агонист те свързват или активират вътреклетъчните протеинкинази на вътрешната повърхност на мембраната. Това са рецептори за невротрофни фактори и антиген-разпознаващи рецептори за Т и В лимфоцити, състоящи се от няколко субединици. Последните също взаимодействат с фосфотирозин фосфати. Функцията на други рецептори, които нямат вътреклетъчен ефектор домен, може да бъде медиирана от някои други ефекторни протеини.
Други рецептори със собствена ензимна активност имат подобна структура. Те включват например рецептори със собствена активност на фосфотирозин фосфатаза: извънклетъчният им домен е подобен в аминокиселинната последователност на адхезионните молекули. За много рецептори със собствена активност на фосфотирозин фосфатазата ендогенните лиганди не са известни. Въпреки това, според генетични и биохимични изследвания, проведени върху различни видове клетки, ензимната активност на тези рецептори играе важна роля. Вътреклетъчният домейн на предсърдни рецептори за натриуретичен хормон, други NUPs, както и гуанилинови рецептори, има собствена активност на гуанилат циклазата и синтезира cGMP, който действа като втори медиатор. Може би има други рецептори със собствена ензимна активност.
Рецептори, свързани с йонни канали
Рецепторите на някои медиатори са пряко свързани с йонните канали, когато взаимодействат с лиганд, селективно преминават определени йони през клетъчната мембрана (хемочувствителни канали, йонотропни рецепторни канали, йонотропни рецептори).
G-протеинови куплирани рецептори
Това е доста голям клас рецептори, които взаимодействат с ефектори чрез G-протеини (протеини, които използват заместване на гуанин дифосфат (GDF) с гуанин трифосфат (GTP). Те включват рецептори за много биогенни амини, липидни сигнални молекули (по-специално ейкозаноиди) и различни пептиди и протеинови лиганди. Ензимите (аденилат циклаза, фосфолипаза С) и калиевите и калциевите мембранни канали действат като ефектори. Големият брой и важна физиологична роля на рецепторите, съчетани с G-протеините, ги прави отлични. моите цели за лекарства: приблизително половината от всички лекарства, предписани от лекари (с изключение на антибиотици), действат върху тези рецептори.
Клетката може да носи до 20 рецептора на повърхността си, всеки от които избирателно взаимодейства с един или повече видове G-протеини (различават се в различни видове α-субединици). Α-субединицата е в състояние да взаимодейства с един или повече ефекторни протеини, което ви позволява да координирате сигнали от рецептори на различни лиганди, използвайки един G-протеин. От друга страна, един рецептор може да задейства няколко механизма на вътреклетъчно предаване на сигнал, активирайки няколко типа G-протеини и да действа върху различни ефекторни протеини чрез една и съща α-субединица. Такава сложна система на дивергенция и конвергенция на сигналите осигурява гъвкава регулация на клетъчните функции (Ross, 1992).
Вътреклетъчни рецептори
Рецепторите на стероидни и щитовидни хормони, калцитриол и ретиноиди са разтворими вътреклетъчни ДНК-свързващи протеини, които регулират транскрипцията на определени гени (Mangelsdorf et al., 1994). Тези рецептори принадлежат към семейството на чувствителни към лиганда транскрипционни регулатори. Функцията на транскрипционните фактори се регулира от фосфорилиране, взаимодействие с клетъчни протеини, метаболити и други регулаторни компоненти на клетката.
Втори посреднически системи
cAMP. В интегрирането на външни сигнали участват и вторичните посреднически системи. Въпреки че има много повече известни рецепторни и протеинови сигнални молекули от вторите медиатори, последните участват в много пътища в рамките на предаването на клетъчния сигнал. Най-изследваните втори посредници включват cAMP, cGMP, Ca 2+, IF3 (инозитол трифосфат), DAG (диацилглицерол), NO. Тази група хетерогенни съединения непрекъснато расте. Вторите медиатори си взаимодействат пряко (чрез промяна на взаимния метаболизъм) или косвено (като действат върху едни и същи вътреклетъчни цели). Функцията на вторите медиатори, както и регулирането на тяхното образуване (или освобождаване), разцепване и екскреция от клетката, е удобно разгледано с примера на cAMP. Този втори медиатор се синтезира под въздействието на аденилат цитаза при активиране на много рецептори, конюгирани с G-протеини. G s протеинът активира аденилатциклазата, G i протеинът инхибира.
Има поне 10 тъканно-специфични аденилат циклотазни изоформи, които се различават по механизмите на регулиране на активността.
Като правило, сАМР активира протеин кинази А (cAMP-зависими протеина кинази), малка група от свързани протеини. Тези протеинкинази от своя страна фосфорилират не само крайните вътреклетъчни мишени (ензими, транспортни протеини), но и други протеинкинази и други регулаторни протеини. Последните включват например фактори на транскрипция. Те са отговорни за cAMP-медиираното регулиране на генната транскрипция, осигурявайки забавен клетъчен отговор на сигнала. В допълнение към активирането на протеин кинази, cAMP действа директно върху каналите на катионните мембрани, които играят важна роля, по-специално, във функционирането на невроните. По този начин сигналът от cAMP причинява верига от биохимични промени в целевата клетка.
Калций. Друг добре проучен втори медиатор е вътреклетъчен Ca 2+. Йони Са 2+ навлизат в цитоплазмата по различни начини: по мембранните канали (зависими от G-протеини, зависими от напрежението, регулирани от K + или Ca-Ca 2+), както и през канали, разположени в специални зони на ендоплазмения ретикулум и отварящи се под действието на АКО 3 и в скелетния мускул в резултат на мембранната деполяризация. Отстраняването на калций от цитозолната плазма става по два начина: той се абсорбира от ендоплазмения ретикулум или се екскретира от клетката. Са 2+ предава сигнали на много по-голям брой протеини от сАМФ - ензими, участващи в клетъчния метаболизъм, протеин кинази, калций-свързващи протеини. Последните взаимодействат с други крайни и междинни ефекти.
Регулиране на рецепторите
Рецепторите не само контролират физиологичните и биохимичните функции, но също така служат като обекти на регулиране. Това регулиране се осъществява на ниво синтез и разлагане на техните макромолекули, чрез образуване на ковалентни връзки с други молекули, взаимодействие с регулаторни протеини и движение на рецепторите. Конвертиращите протеини и ефекторните протеини също подлежат на регулиране. Регулаторните сигнали могат да идват от вътреклетъчни канали за предаване, активирани чрез стимулиране на самия рецептор (чрез механизъм за обратна връзка), както и от други рецептори (пряко или косвено).
Дългосрочната стимулация на лекарствените рецептори обикновено води до намаляване на реакцията към него - при същата концентрация лекарството предизвиква по-слабо изразен ефект. Това явление, наречено десенсибилизация, рефрактерност и пристрастяване, играе важна роля в клиничната практика: например при продължителна употреба на β-адренергични агонисти за лечение на пациенти с AD, тежестта на реакцията към тези лекарства намалява.
Хомологичната десенсибилизация се отнася само за стимулирани рецептори и е специфична за лиганда. С хетероложна десенсибилизация тежестта на реакцията към други лиганди, чиито рецептори действат по един и същ път на предаване на вътреклетъчен сигнал. В първия случай отрицателната обратна връзка се осигурява от ефекта върху самия рецептор (фосфорилиране, протеолиза, намален синтез), във втория случай, в допълнение към рецептора, той може да засегне и други протеини, участващи във вътреклетъчното предаване на сигнал.
Напротив, ако рецепторите не се стимулират дълго време, тяхната чувствителност към агонисти се увеличава (например при продължително лечение с β-адренергичен блокиращ агент пропронолол, чувствителността на β-адренергичните рецептори към β-адреностимуланти се увеличава).
Нарушения поради нарушена функция на рецепторите
В допълнение към индивидуалните различия в чувствителността към лекарства, има заболявания, причинени от дисфункция на някои компоненти на механизма на вътреклетъчно предаване на сигнал от рецептора към ефектора. Със загубата на функция на високоспециализирани рецептори фенотипните прояви на заболяването могат да бъдат ограничени (например с феминизация на тестисите, свързана с генетично отсъствие или структурни дефекти на андрогенните рецептори). Ако се наруши по-универсален механизъм вътре в предаването на клетъчния сигнал, симптомите на заболяването са по-разнообразни, като например при миастения гравис и някои форми на инсулинорезистентния захарен диабет, причинени съответно от автоимунни дисфункции на N-холинергичните рецептори и инсулиновите рецептори. Дефектите във всеки компонент, участващ в преобразуването на сигнала от много рецептори, водят до множество ендокринни нарушения. Пример за това е хетерозиготна форма на дефицит на протеин, активиращ аденилатциклазата на G s, във всички клетки (Spiegel и Weinstein, 1995). Хомозиготна форма на дефицит на този протеин може да доведе до смърт.
Нарушенията в структурата или локализацията на рецепторите могат да се проявят като отслабена или засилена реакция към лекарството, както и други нежелани ефекти.
Мутациите, кодиращи генни рецептори, са способни да променят както отговора на еднократна употреба на лекарството, така и ефективността на дългосрочното лечение. Например, дефект на β-адренергичните рецептори, отговорни за отпускането на гладката мускулатура на бронхите и регулирането на резистентността на дихателните пътища, засилва намаляването на чувствителността на тези рецептори към β-адреностимуланти по време на дългосрочно лечение на пациенти с AD. Тъй като мутациите, отговорни за нарушената рецепторна функция, са идентифицирани и съответните гени са клонирани, ще бъде възможно да се разработят методи за лечение на такива заболявания.
Класификация на рецепторите
Традиционно лекарствените рецептори са идентифицирани и класифицирани въз основа на ефектите и относителната активност на селективни агонисти (стимуланти) и антагонисти (блокери), действащи върху тези рецептори. Например, ефектите на ацетилхолин, които се възпроизвеждат при взаимодействие с холинергичните рецептори на мускариновия алкалоид и са блокирани от атропин, се наричат \u200b\u200bмускаринови ефекти, а ефектите, които се възпроизвеждат при взаимодействие с холинергичните рецептори на никотина, се наричат \u200b\u200bникотинови ефекти. Рецепторите, които медиират ефектите на мускарин и никотин, се наричат \u200b\u200bсъответно М и N холинергични рецептори. Въпреки че такава класификация обикновено не отразява механизма на действие на лекарствата, е удобно да се систематизира тяхното действие. Всъщност твърдението, че лекарството стимулира рецептори от определен тип, в същото време определя спектъра на ефектите на това лекарство и вещества, които усилват или отслабват тези ефекти. Валидността на такива претенции обаче може да се промени с идентифицирането на нови видове и подтипове рецептори, откриването на допълнителни механизми на действие на лекарства или неизвестни досега странични ефекти.
Рецепторни подтипове
С появата на все по-голямо разнообразие от силно селективни лекарства стана ясно, че известните досега видове рецептори са разделени на много подтипове. Методите за молекулярно клониране се превърнаха в значителна помощ при изучаването на нови подтипове на рецептори, а получаването на рекомбинантни рецептори улесни създаването на лекарства, които селективно действат на тези рецептори. Различните, но свързани с тях подтипове рецептори често (макар и не винаги) взаимодействат с различни агонисти и антагонисти. Рецепторите, за които не са идентифицирани селективни агонисти или антагонисти, обикновено не принадлежат към един подтип, а към изоформи от същия рецептор. Отделните подтипове могат също да се различават в механизмите на вътреклетъчно предаване на сигнал. М1 и МЗ холинергичните рецептори например действат чрез протеина G q, който активира фосфолипаза С, косвено причинява освобождаването на Са 2+ от вътреклетъчните депа и М2 и М 4 холинергичните рецептори чрез протеина G i, който инхибира аденилатциклазата. В същото време разделянето на рецепторите на видове и подтипове често се определя не от механизма на действие, а от случаен избор или се основава на установени идеи. И така, α 1 -, α 2 - и β-адренергичните рецептори се различават по реакция на лекарства и при предаване на сигнал (активират съответно протеини G i, G q и G s), въпреки че α и β-адренергичните рецептори са от различен тип, т.е. и α 1 - и α 2 -адренорецептори - към различни подтипове в рамките на един и същи тип. Изоформите на α 1 -адренорецепторите α 1A, α 1B и α 1D се различават малко по своите биохимични свойства; същото е характерно за подтиповете изоформаза на β-адренергичните рецептори (β 1, β 2 и β 3).
Разликите между рецепторните подтипове се използват за създаване на силно селективни лекарства, например лекарства, които имат различни ефекти върху една и съща тъкан поради свързване с рецепторни подтипове, които се различават по механизмите на вътреклетъчно предаване на сигнала. В допълнение, лекарствата могат селективно да са насочени към определени клетки или тъкани, експресиращи рецептори на подтип. Колкото по-голяма е селективността на лекарствата (във връзка с определена тъкан или във връзка с определен ефект), толкова по-благоприятно е съотношението на нейните ползи и нежелани ефекти.
С помощта на молекулярно-генетични методи са открити не само различни изоформи на рецептори, но и гени, кодиращи нови, неизвестни досега рецептори. Много от тези рецептори вече са причислени към един или друг известен клас и тяхната функция е изследвана с помощта на съответните лиганди. Все още не са намерени лиганди за някои рецептори.
Откриването на много изоформи на един и същ рецептор, кодирани от различни гени (особено ако изоформите не се различават по механизмите на вътреклетъчно предаване на сигнал и взаимодействат със същите ендогенни лиганди) позволява експресията на рецептори в различни клетки да бъде независимо регулирана в съответствие с нуждите на организма в различни възрастови периоди.
Нерецепторно медиирано действие на лекарството
Не всички лекарства действат чрез макромолекулните структури - рецептори. Някои лекарства взаимодействат с малки молекули или йони, които присъстват в организма нормално или в едно или друго патологично състояние. И така, антиацидите неутрализират солната киселина в стомаха. Месна (лекарство, което бързо се отделя от бъбреците и неутрализира свободните радикали) се свързва с активните метаболити на някои противоракови лекарства, намалявайки тежестта на нежеланите реакции от пикочните пътища. Редица биологично неактивни вещества (например манитол) могат да бъдат въведени в количества, достатъчни за увеличаване на осмоларността на биологичните течности и по този начин да променят разпределението на извънклетъчните и вътреклетъчните течности. С помощта на тези вещества е възможно да се увеличи диурезата, да се увеличи bcc, да се елиминира мозъчният оток. В допълнение, те се използват като слабителни.
Някои лекарства могат да се интегрират в компонентите на клетката и да променят функциите си поради структурни сходства с веществата, които съставляват тези компоненти. Например, аналози на пурини и пиримидини се вкарват в нуклеинови киселини и се използват като антивирусни и противотуморни средства.
AP Викторов "Клинична фармакология"
