Механизми на действие лекарствени вещества - това са начините, по които веществата причиняват фармакологични ефекти. Основните механизми на действие на лекарствата включват:
Физическа.
Механизмът на пряко химическо взаимодействие.
Мембрана (физико-химична).
Ензиматични (биохимични).
Рецептор.
Физическият механизъм на действие. Действието на лекарственото вещество е свързано с неговите физически свойства. Например, активният въглен е специално обработен и следователно има висока повърхностна активност. Това му позволява да абсорбира газове, алкалоиди, токсини и др.
Директно химическо взаимодействие. Това е доста рядък механизъм на действие на лекарствата, същността на който е, че лекарствата директно взаимодействат с молекули или йони в тялото. Такъв механизъм на действие се притежава например от унитоловото лекарство, принадлежащо към групата на антидотите. В случай на отравяне с тиолови отрови, включително соли на тежки метали, униториол влиза в пряка химическа реакция с тях, което води до образуването на нетоксични комплекси, които се отделят с урината. Така действат и антиацидите, които влизат в пряко химическо взаимодействие с солна киселина, намалявайки киселинността на стомашния сок.
ципест (Физикохимични) механизмът. Той е свързан с ефекта на лекарствата върху йонните токове (Na +, K +, Cl - и други), които определят трансмембранния електрически потенциал. Според този механизъм, анестетици, антиаритмични лекарства, локални анестетици и др.
ензимна (Biochemistry) механизмът. Този механизъм се определя от способността на някои лекарства да упражняват активиращ или инхибиращ ефект върху ензимите. Арсеналът от лекарства с такъв механизъм на действие е много широк. Например, антихолинестеразни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата, блокери на протонната помпа и др.
Рецепторен механизъм. В човешкото тяло има високо специфични биологично активни вещества (медиатори), които взаимодействат с рецепторите и променят функциите на различни органи или тъкани на тялото.
Рецепторите са макромолекулни структури със селективна чувствителност към определени химични съединения. С взаимодействието на лекарства с рецептори се появяват биохимични и физиологични промени в организма, придружени от един или друг клиничен ефект.
Повикват се медиатори и лекарства, които активират рецепторите и предизвикват биологичен ефект агонисти, Лекарствените вещества, които се свързват с рецепторите, но не предизвикват тяхното активиране и биологичен ефект, намаляват или премахват ефектите на агонистите, се наричат антагонисти, Разпределете също агонисти на антагонисти - вещества, които действат различно на подтипове на едни и същи рецептори: стимулират някои рецепторни подтипове, а блокират други. Например, наркотичният аналгетик налбуфин стимулира опиоидните рецептори на капа (следователно намалява чувствителността към болка) и блокира опиоидните му рецептори (следователно е по-малко опасен от гледна точка на наркотичната зависимост).
Способността на веществата да се свързват с рецепторите се споменава с термина „афинитет“. По отношение на едни и същи рецептори афинитетът на различните вещества може да бъде различен.
Различават се следните видове рецептори:
Рецептори за плазмена мембрана:
тип канал: холинергични рецептори от N тип, Н-холинергични рецептори от мускулен тип, GABA рецептори;
g-протеинови рецептори: α- и β-адренергични рецептори, МЗ -холинорецептори;
интегративен тип рецептори: NO рецептор.
Цитосолична.
Митохондриална.
Фармакодинамиката е раздел обща фармакологияизучаване на особеностите на действието на лекарствата върху тялото. А именно, фармакодинамичните изследвания:
- механизми на действие на лекарствата;
- край фармакологични ефекти;
- зависимост на действието на лекарствата от различни състояния;
- ефектите на лекарствата при многократно приложение;
- комбинирано действие на лекарства;
- несъвместимост с лекарства;
- странични ефекти на лекарствата.
Механизми на действие наркотици
Механизмите на действие на лекарствата са начините, по които веществата причиняват фармакологични ефекти. Основните механизми на действие на лекарствата включват:
- Физическа.
- Механизмът на пряко химическо взаимодействие.
- Мембрана (физико-химична).
- Ензиматични (биохимични).
- Рецептор.
Физическият механизъм на действие. Действието на лекарственото вещество е свързано с неговите физически свойства. Например, активният въглен е специално обработен и следователно има висока повърхностна активност. Това му позволява да абсорбира газове, алкалоиди, токсини и др.
Директно химическо взаимодействие. Това е доста рядък механизъм на действие на лекарствата, същността на който е, че лекарствата директно взаимодействат с молекули или йони в тялото. Такъв механизъм на действие се притежава например от унитоловото лекарство, принадлежащо към групата на антидотите. В случай на отравяне с тиолови отрови, включително соли на тежки метали, униториол влиза в пряка химическа реакция с тях, което води до образуването на нетоксични комплекси, които се отделят с урината. Така действат и антиацидите, които влизат в пряко химическо взаимодействие с солна киселина, намалявайки киселинността на стомашния сок.
ципест (Физикохимични) механизмът. Той е свързан с ефекта на лекарствата върху йонните токове (Na +, K +, Cl - и други), които определят трансмембранния електрически потенциал. Според този механизъм, анестетици, антиаритмични лекарства, локални анестетици и др.
ензимна (Biochemistry) механизмът. Този механизъм се определя от способността на някои лекарства да упражняват активиращ или инхибиращ ефект върху ензимите. Арсеналът от лекарства с такъв механизъм на действие е много широк. Например, антихолинестеразни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата, блокери на протонната помпа и др.
Рецепторен механизъм. В човешкото тяло има високо специфични биологично активни вещества (медиатори), които взаимодействат с рецепторите и променят функциите на различни органи или тъкани на тялото.
Рецепторите са макромолекулни структури със селективна чувствителност към определени химични съединения. С взаимодействието на лекарства с рецептори се появяват биохимични и физиологични промени в организма, придружени от един или друг клиничен ефект.
Повикват се медиатори и лекарства, които активират рецепторите и предизвикват биологичен ефект агонисти, Лекарствените вещества, които се свързват с рецепторите, но не предизвикват тяхното активиране и биологичен ефект, намаляват или премахват ефектите на агонистите, се наричат антагонисти, Разпределете също агонисти на антагонисти - вещества, които действат различно на подтипове на едни и същи рецептори: стимулират някои рецепторни подтипове, а блокират други. Например, наркотичният аналгетик налбуфин стимулира опиоидните рецептори на капа (следователно намалява чувствителността към болка) и блокира опиоидните му рецептори (следователно е по-малко опасен от гледна точка на наркотичната зависимост).
Способността на веществата да се свързват с рецепторите се споменава с термина „афинитет“. По отношение на едни и същи рецептори афинитетът на различните вещества може да бъде различен.
Различават се следните видове рецептори:
- Рецептори за плазмена мембрана:
- тип канал: холинергични рецептори от N-тип, Н-холинергични рецептори от мускулен тип, GABA рецептори;
- g-протеинови рецептори: α- и β-адренергични рецептори, МЗ -холинорецептори;
- интегративен тип рецептори: NO рецептор.
- Цитосолична.
- Митохондриална.
- Ядрена.
Рецептори на плазмената мембрана.
Рецептори за тип канал
N n -холинергичен рецептор на нервния тип (ЦНС, автономни ганглии, синокаротидна зона, хромафинова тъкан на надбъбречните жлези). След свързването на ацетилхолин (AX) с H n -холинергични рецептори, Na + каналите се отварят и Na се втурва в клетката, носейки положителен заряд. Постинаптичната мембрана е деполяризирана. Има потенциал за действие, който се измества по протежение на мембраната на неврона, отваряйки електрически зависими Na + канали. В постганглионното влакно възниква нервен импулс (фиг. 6).
Фиг. 6. N n -холинергичен рецептор
N m - холинергичен рецептор за мускулен тип (мембрани на скелетните мускулни клетки). Първоначалните процеси са подобни, но се отварят електрически зависими Ca ++ канали. Сао + йони навлизат в мускулните влакна, Са ++ се освобождава от саркоплазмения ретикулум. Нивото на Са ++ се повишава, което предизвиква свиване на мускулите (фиг. 7).
Фиг. 7. N m-холинергичен рецептор
GABA рецептори. Това са рецептори за у-аминомаслена киселина (GABA). GABA взаимодейства с GABA рецептори, в структурата на които има хлоридни канали. В резултат на стимулация на рецепторите се отварят канали и хлорни йони (Cl -) свободно навлизат в клетката. Увеличаването на концентрацията на хлорни йони вътре в клетката води до хиперполяризация на мембраната и намаляване на активността на невроните. По-трудно е да се възбуди такава клетка (фиг. 8).
Фиг. 8. GABA рецептор:
GABA-R - GABA-рецептор, BD-R - бензодиазепинов рецептор, BR - барбитуратен рецептор
Рецептори, свързани с G протеин
G-протеините, т.е. GTP-свързващи (гуанозин трифосфат-свързващи) протеини, са локализирани в клетъчната мембрана и се състоят от α-, β- и γ-субединици. Те (G-протеини) регулират активността на специфични ефектори (моментални пратеници, вторични посредници). Тези пратеници могат да бъдат ензма (аденилатциклаза, фосфолипаза); канали за калий, калций, натрий; някои транспортни протеини. Всяка клетка може да има много G-протеини, като всеки от тях регулира активността на различни пратеници, като същевременно променя функцията на клетката.
МЗ -холинергичен рецептор (мембрани на гладката мускулатура (MMCs) и клетки на екзокринните жлези). Ацетилхолинът стимулира M3 -XR, свързан с G протеина. Активира се фосфолипаза-С (FLS), което катализира разцепването на PIDP (фосфатидилинозитол дифосфат) в ITP (инозитол трифосфат) и DAG (диацилглицерол). ITF, влизащ в цитоплазмата на MMC, освобождава Ca ++ от пещерите .
Фиг. 9. М3-холинергичен рецептор
Са ++ се свързва с калмодулин, активира миозин киназата (MK), която катализира фосфорилирането на миозиновите леки вериги, което води до свиване на клетките (фиг. 9). По подобен начин се предава импулс в синапсите на секреторните жлези.
Норепинефринът стимулира α 1 -адренорецепторСтартирайки следната верига от събития:
Норепинефрин (HA) → α 1 -адренорецептор → активиране на α-субединица на G s-протеин → активиране на PLL → разцепване на FIDF → увеличаване на концентрацията на ITF → увеличаване на концентрацията на Ca 2+ в клетката → Ca 2+ се свързва с калмодулин → миозин киназа се активира → леки вериги фосфорилат → леки вериги миозин → миозин взаимодейства с актин → развива се намаление на ММС (фиг. 10).
Фиг. 10. α 1 -адренорецептор
б 1 рецептор(фиг. 11). Норепинефрин → активира b 1 -AP → активиране на α-субединицата на G-протеин → активиране на AC → увеличаване на продукцията на cAMP от АТФ → увеличаване на концентрацията на cAMP в кардиомиоцит → активиране на протеинкинази → фосфорилиране на протеини на калциев канал → увеличаване на влизането на Ca 2+ през каналите и повишаване на концентрацията на Са 2+ в клетката → увеличаване на силата на контракциите на сърцето.
Фиг. 11. b 1 рецептор
б 2 рецептор(фиг. 12). ON → b 2 -AP → активиране на α-субединица на G-протеин → активиране на AC → повишено образуване на cAMP → стимулирана протеин киназа → киназа, която катализира фосфорилирането на миозин киназа, се разцепва, докато активността на последния се губи → фосфорилирането на миозин не настъпва → MMC релаксация.
Освобождаването на НА от нервните окончания се регулира от самия медиатор при възбуждане на α 2 -AP пресинаптичната мембрана. Емисиите на НА намаляват.
Фиг. 12. b 2 рецептор
Интегративен тип рецептори
Това са рецептори, които са протеини, които проникват в мембраната. В този случай външната част на протеина играе рецепторна роля, докато вътрешната част играе каталитична роля (фиг. 13).
Фиг. 13. Интегративен тип рецептор
Цитозолни рецептори
При физиологични условия такива рецептори служат за свързване на стероидни хормони (полови хормони, глюкокортикоиди). Тези вещества влизат в клетката и се свързват с цитозолните рецептори там. Този комплекс прониква в ядрото и променя работата на генома там. В резултат синтезът на протеини в клетката се променя (фиг. 14).
Фиг. 14. Цитозолен рецептор
Митохондриални рецептори
В митохондриите има и рецептори, с които взаимодействат лекарствени вещества, като трийодтиронинов хидрохлорид, които са аналози на естествения хормон ТЗ. В резултат на това взаимодействие синтезът на АТФ се увеличава.
Ядрени рецептори
Т3 прониква в ядрото и там взаимодейства с рецептори от този тип. В резултат на това работата на генома се променя и се синтезират нови протеини.
Крайни фармакологични ефекти (според Вершинин)
Въпреки изобилието от лекарства, промените, причинени от тях в организма, са от същия тип (фиг. 15). Ефектът на всяко лекарство върху органите може да се намали до пет основни фармакологични ефекти (според Н. В. Вершинин):
- помиряване - намаляване до нормално на повишената функция на органите (използване на успокоителни).
- потисничество - намаляване под нормата на функцията на организма (употреба на лекарства за анестезия)
- парализа - прекратяване на намалената функция на органите (респираторна депресия в случай на предозиране на наркотични аналгетици).
- Тонизиране - засилване на намалената функция до нормално (използване на β1 -адреномиметици).
- възбуждане - Повишаване на функцията на органа над нормата (използването на диуретици в случай на отравяне, отхрачващи лекарства).
Фиг. 15. Крайни фармакологични ефекти
Видове действие на наркотиците
- Основното нещо е второстепенно.
Основното нещо действие е това, което е в основата на терапевтичното или профилактично приложение на лекарство. страна - нежелателно, опасно за пациента действие на наркотиците.
- Обратимо, необратимо.
Веднъж попаднали в организма, лекарствените вещества взаимодействат с онези клетки, които имат биологичен субстрат, способен да реагира с това вещество. Това взаимодействие зависи от химическата структура на лекарството. Свързването на лекарствено вещество с подходящ субстрат е обратим, ако те (субстрат и лекарство) се свързват за известно време.
В малко случаи терапевтичната цел изисква необратим изключване на структура от нейната функция. Това се отнася например за повечето антимикробни, противотуморни агенти, които са в състояние да образуват силни (ковалентни) връзки с елементите на клетките на ДНК спирала („кръстосано свързване“) или бактериални ензими, в резултат на което клетките губят способността си да се възпроизвеждат.
- Директен, косвен (косвен).
директен действието предполага, че терапевтичният ефект се дължи на прякото взаимодействие на лекарството с биосубстрата на болния орган и директно води до определени промени. Ако функцията на органа (системата) се промени втори път в резултат пряко влияние наркотици върху друг орган, друга система, това действие се нарича индиректно (косвено). Сърдечните гликозиди подобряват контрактилитета на миокарда ( директно действие) и в резултат на това подобряват кръвообращението в организма, което е придружено от подобрение на диурезата (непряк ефект).
Специален случай на косвено действие е рефлекс действие. Например, вазодилатация и подобряване на трофичната тъкан в резултат на дразнене на краищата на сетивните нерви на кожата.
- Избирателен, неселективен.
Избирателно действие е ефектът на терапевтичните дози лекарства върху специфични рецептори. Например, ефектът на салбутамол върху β2-адренорецепторите. Трябва да се има предвид, че селективността на лекарствата е относителна, с увеличаване на дозите тя изчезва.
- Местни, резорбтивни.
местен ефектът на лекарството се осъществява, преди да се абсорбира в кръвта (например мехлем).
ресорпционна (системно) действие се развива след абсорбция на лекарството в кръвта. По-голямата част от лекарствата имат този ефект.
В по-голямата част от случаите, за да може лекарственото вещество (лиганд) да упражнява своето действие, то трябва да отговаря на специфични компоненти в организма - целеви рецептори, молекулни структури, които са протеини, по-рядко нуклеинови киселини, липиди или други конфигурации, разположени вътре или на повърхността на клетките, т.е. с която той взаимодейства, започвайки верига от биохимични и физико-химични процеси, водещи до определен ефект.
Има два вида мембранни рецептори - йонни канали и рецептори, свързани с G-протеина. Например, натриевият канал е характерен за адетилхолин и подобни лекарства. Ацетилхолинът взаимодейства с протеина на канала, причинявайки конформационни промени в него, които допринасят за отварянето на канала и проникването на натриеви йони в клетката. Този процес е в основата на нервното вълнение. Някои лекарствени вещества, взаимодействащи с протеина на натриевия канал, предотвратяват неговото отваряне, като по този начин блокират предаването на нервно възбуждане.
Така нареченият G-протеин е прикрепен към вътрешната част на плазмената мембрана на клетките, което осигурява синхронизацията на процеса на взаимодействие на лекарственото вещество с едновременното активиране на съответните вътреклетъчни целеви протеини. Както е показано на фигурата, лекарствената молекула взаимодейства с рецептора (Р) на външната повърхност на мембраната, което причинява конформационни промени в рецепторния протеин. Поради това G-протеинът променя своята пространствена структура, мигрира в равнината на мембраната към ензими, които са в неактивно състояние вътре в клетката. Взаимодействието на G-протеин с ензими (Т) определя тяхното активиране (LV / P / T). Норепинефрин, допамин и други лиганди взаимодействат специфично с рецептори, свързани с G-протеин. Трябва да се отбележи, че ацетилхолинът може да взаимодейства не само с протеина на канала, но и с рецептори, свързани с G-протеина.
За да се осъществи взаимодействието между лиганда и биорецептора, е необходимо те да имат комплементарност, тоест между тях трябва да има известен афинитет или афинитет (съответствие на размер, пространствена конфигурация, наличие на противоположни заряди и т.н.). Например отрицателният заряд на рецептора трябва да съответства на положителен заряд на екзогенен лиганд, а неполярните радикали на веществото могат да се свързват с хидрофобни места на рецептора.
Сред физикохимичните свойства на лекарствените вещества, които влияят на взаимодействието им с рецепторите, трябва да отделим размера на молекулата, в зависимост от това, което веществото може да взаимодейства с целия рецептор или с неговия съставник. Кинетиката на проникването му през биологични мембрани също зависи от размера на молекулата на лекарството. Обикновено с увеличаването на размера на молекулата се увеличава нейната гъвкавост и възможността за образуване на връзки на ван дер Ваал с макромолекулен партньор. Освен това е важна стереохимията на лекарствената молекула. Фармакологичната активност зависи от изомерната форма на лекарственото вещество. И трябва да се има предвид: колкото по-твърда е конформацията на рецепторната молекула, толкова по-голяма е разликата в действието на стереоизомерите.
Взаимодействието на лекарственото вещество - рецепторът се дължи на междумолекулни връзки, Първоначално вещество се привлича към рецептора чрез електростатични сили и при наличието на комплементарност образува връзки с рецептора, използвайки физически и физикохимични взаимодействия (характерни за лекарства, които се извеждат от тялото в непроменена или непроменена форма) или химични взаимодействия (присъщи на съединения, които претърпяват химически трансформации в организма). Най-слабите сили на ван дер Ваал участват в определянето на спецификата на взаимодействието на лекарствено вещество с биохимични реактивни системи. Водородните връзки участват в процесите на разпознаване и фиксиране на вещество (лиганд) към биоструктурите. Йонни връзки възникват в случаите, когато лекарствените вещества съдържат катионна или анионна група, а противоположните структури са в биорецептори. Често йонните връзки се образуват на първите етапи на фармакологична реакция между вещества и рецептори. В такива случаи ефектът на лекарството е обратим. Важно е формирането на координационни ковалентни връзки. С тяхно участие, взаимодействието на алкилиращи агенти с биосубстрати, както и лекарства и антидоти с метали, се случва по време на образуването на стабилни хелатни комплекси, например, унитиол с арсен или тетацин-калций с олово. Действието на такива вещества е необратимо.
Освен това има хидрофобно взаимодействие. Въпреки че енергията на нейните връзки е малка, взаимодействието на голям брой дълги алифатни вериги води до появата на стабилни системи. Хидрофобните взаимодействия играят роля за стабилизиране на биополимерни конформации и формиране на биологични мембрани.
Аминокиселинните остатъци в протеиновата рецепторна молекула съдържат полярни и неполярни групи, които определят образуването на полярни и неполярни връзки между тях и лекарствени вещества. Полярните групи (-OH, -NH, COO-, -N3H, \u003d 0) осигуряват образуването на главно йонни и водородни връзки. Неполярните групи (водород, метил, циклични радикали и др.) Образуват хидрофобни връзки с лекарствени вещества с ниско молекулно тегло.
По този начин, взаимодействието на лекарства със специфични рецептори може да бъде постигнато чрез различни химически връзки с нееднаква сила. И така, приблизителната сила на курареподобни вещества с холинергични рецептори за електростатично (йонно) взаимодействие е 5 kcal / mol, дипол-йон - 2-5 kcal / mol, дипол-дипол - 1-3 kcal / mol, водородни връзки - 2-5 kcal / мол, ван дер Ваалс връзки - 0,5 ккал / мол, хидрофобни връзки - 0,7 ккал на СН2 група. Намалението на силата на връзката в зависимост от разстоянието между атомите за електростатично взаимодействие е r -2, диполният йон е r -3, диполният дипол е r -4, водородните връзки са r -4, връзките на ван дер Ваалс са r -7 , Този вид връзка може да бъде прекъсната, което осигурява обратимост на действието на лекарствата. По-трайни са ковалентните връзки, които осигуряват дълъг и често необратим ефект на вещества, например, алкилиращи противотуморни лекарства. Повечето лекарства се свързват обратимо с рецепторите. В този случай, като правило, естеството на съединението е много сложно: йонни, дипол-диполни, ван дер Ваал, хидрофобни и други видове връзки могат едновременно да участват в него, което до голяма степен се определя от допълващия характер на веществото и рецептора и, съответно, степента на тяхната конвергенция между от себе си.
Силата на свързване на дадено вещество към рецепторите се обозначава с термина "афинитет", Веществата, действащи върху едни и същи рецептори, могат да имат различна степен на афинитет към тях. В този случай вещества с по-висок афинитет могат да изместят вещества с по-нисък афинитет от съединението с рецептори. За да се определи равновесното състояние между "заетите" рецептори (DR), свободните рецептори и свободното вещество (D), се използва константата на дисоциация (K D), която се определя по следната формула:
K D \u003d [D] * [R] / [DR]
Отрицателният логаритъм на K D (pR D) е показател за афинитет. За да се характеризира афинитетът, често се използва pD2 индикаторът, т.е. отрицателният логаритъм на EC 50, (концентрацията на веществото, в което предизвиква ефект от 50% от максималния ефект).
Разнообразието от връзки за химическо взаимодействие и тяхната неравномерна сила или афинитет между лиганди и биорецептори се обяснява със сложната структура на лекарствата, съдържащи радикали с различна реактивност и притежаващи многоизмерна обемна форма, както и сложността на процесите на взаимодействие, които често протичат в няколко етапа (фази): образуване на комплекс лекарственото вещество е рецептор; вътремолекулно групиране; сложна дисоциация.
По този начин само вещества с подчертан афинитет към биорецептора могат да предизвикат фармакологичен ефект. Тежестта на ефекта зависи от концентрацията на лекарството и общия брой рецептори.
Ако веществата имат достатъчна вътрешна активност, тогава те се наричат \u200b\u200bагонисти, Под вътрешна активност се разбира способността на агонистите да причиняват биологичен ефект чрез промяна на конформацията на рецепторите, т.е. способността на лиганда да активира рецептор. Това явление се разглежда като афинитет на агонист-рецепторния комплекс към преобразувателя; превръщането на външни сигнали във вътрешни се нарича трансдукция. Вътреклетъчното предаване на сигнал е в основата на процеси като свиване на мускулни влакна, клетъчно делене, пролиферация, диференциация и др. Сега е установено, че клетката има много вещества (хормони, биоактивни пептиди, нуклеотиди, стероиди, биорегулатори с ниско молекулно тегло и др.) специфични рецептори. В резултат на взаимодействието на тези вещества с тези специфични рецептори се образуват вторични пратеници (посредници), които предизвикват каскада от биохимични реакции.
Има концепция за „ частични агонисти"- лекарствени вещества, които, когато са свързани с рецепторите, не дават максимален ефект. Предполага се, че това неразбираемо явление се дължи на непълната (по-малка) зависимост на афинитета на лекарствено-рецепторния комплекс към транедуктора. Например, частичен агонист на опиатен рецептор налорфин действа подобно на пълния агонист на тези рецептори, морфин, макар и по-слаб от последния. В същото време, когато се използва заедно, налорфинът отслабва или елиминира ефектите на морфина; по-специално, елиминира се инхибиращият ефект на морфина върху дишането. Изопреналинът е истински агонист, а преналтеролът е частичен агонист на β-адренергичните рецептори. Според теорията на рецепторите, истинският агонист може да предизвика максимален отговор, дори ако взаимодейства само с част от рецепторите.
Специфичните рецептори могат да имат еднакви или различни места за свързване на агонисти и антагонисти. Възможни са различни места за свързване на различни агонисти. В случая, когато агонистът и антагонистът имат еднакви места на свързване и блокиращият ефект на антагониста върху рецептора се елиминира напълно чрез увеличаване на концентрацията на агониста (постига се максимален ефект на агониста), връзката между антагониста и агониста се определя като конкурентен антагонизъм. Ако местата на свързване на агониста и антагониста са различни, тогава връзката между тях се определя като неконкурентен антагонизъм. За да се характеризират антагонистите, често се използва pA2 (отрицателният логаритъм на молната концентрация на антагониста, при който неговата концентрация трябва да бъде удвоена, за да се получи стандартният ефект на агониста).
В условията на цял организъм агонистите и антагонистите причиняват промени в определени физиологични функции. Действието на антагонистите в този случай се определя от факта, че те инхибират влиянието на специфични естествени лиганди върху специфични рецептори (например, атропиновият М-холинергичен антагонист инхибира действието на техния агонист на ацетилхолин). Промените, които са пряко свързани с взаимодействието на вещества със специфични рецептори, се обозначават с термина "първична фармакологична реакция, която може да бъде началото на поредица от реакции, водещи до стимулиране или инхибиране на определени физиологични функции."
Промените във функциите на органите или системите (например, промените в силата и честотата на сърдечните контракции, тонуса на гладката мускулатура на вътрешните органи, секрецията на жлезите, кръвното налягане и др.), Причинени от лекарствено вещество, са обозначени като фармакологични ефекти на това вещество, И така, за сърдечните гликозиди основната фармакологична реакция е инхибиране на активността на транспортната Na +, K-ATPase на миокардните влакна, която се счита за възможен специфичен рецептор за сърдечни гликозиди. В тази връзка влизането на К + в мускулните влакна и излизането от Na + влакна се нарушават, а съдържанието на Са2 + в цитоплазмата се увеличава, което насърчава взаимодействието на актин и миозин. Резултатът от тези промени е увеличаване на сърдечната честота, което е основният фармакологичен ефект на сърдечните гликозиди.
Продължителното излагане на специфични рецептори на агонисти често е придружено от намаляване на тяхната чувствителност. Последните могат да бъдат свързани с промяна в рецепторите, намаляване на техния брой (плътност) или нарушаване на процесите, които следват възбуждането на рецепторите. В този случай фармакологичните ефекти на агонистите стават по-слабо изразени.
По този начин фармакологичните ефекти на повечето лекарства са свързани с ефекта им върху съответните специфични рецептори.
Веществата с висок афинитет към биорецептора и ниска вътрешна активност се наричат \u200b\u200bантагонисти или блокери, тъй като те, без да причиняват промени в конформацията на биорецептора, пречат на взаимодействието на ендогенни и / или екзогенни агонистични лиганди с него. Има така наречените „вторични или тъпи рецептори, с които се свързват лекарствените вещества, но нямат фармакологичен ефект. Такива "тъпи" рецептори най-често присъстват в протеините и кръвната плазма (но могат да се намерят и в тъканите). Връзката с "нямите" рецептори води до намаляване на концентрацията на свободно лекарствено вещество и следователно до намаляване на терапевтичния ефект.
Множество съвременни теории, обясняващи механизма на взаимодействие лиганд-рецептор, състоянието на самите рецептори, липсата на пропорционалност между броя заети рецептори и крайната реакция, промени в ефективността на предаване на сигнала и наличието на резервни рецептори и частични агонисти и др., Формираха основата на идеите за механизма на действие на представители на различни групи наркотици. Тези взаимодействия са разделени на взаимодействие на рецептори и химично взаимодействие.
Механизмът на взаимодействие на лекарствата с биорецепторите може да бъде изобразен по следната схема: всеки лиганд (лекарствено вещество или физиологичен субстрат) се свързва към конкретен сайт на определен рецептор. Активираните рецептори пряко или косвено регулират йонните потоци (1) и / или други вътреклетъчни процеси (секреция или свиване на мускулите) или активират системата на гуаниновите нуклеотидни свързващи протеини (G-протеини), което от своя страна засилва активирането на втората ензимно-медиаторна система. Няколко различни втори медиатора функционират в цитоплазмата, активирайки различни целеви протеини, например протеин кинази. Последните действат върху специфични субстрати и медиират фармакологичния ефект.
От представеното описание става ясно, че действието на лекарствата се осъществява по следните механизми:
- физиологичните функции на тъканта (например контрактилна, секреторна) могат да бъдат регулирани от няколко рецептора и следователно различни лиганди;
- може да има няколко междинни етапа между взаимодействието на лекарствено вещество с рецептор и отговора на тъкан или орган, по-специално активирането на втори свързани с медиатора системи от рецептори;
- ефективността на механизмите, отговорни за последователността отговор-стимул, както и плътността на рецепторите, може да варира от тъкан до тъкан.
Терапевтичният ефект на някои лекарства се дължи на тяхното пряко (несвързано с конкретни рецептори) химическо взаимодействие с ендогенни съединения или други механизми на взаимодействие (осмотично налягане, адсорбция). Така че за осмотичните диуретици - манитол, урея - няма специфични рецептори. Тези вещества повишават осмотичното налягане в бъбречните канали, в резултат на което реабсорбцията на вода се нарушава и диурезата се увеличава. Действието на адсорбиращи вещества, образуващи киселини диуретици, не е свързано със специфични рецептори.
Антиацидите (например алуминиеви или магнезиеви хидроксиди) реагират със солна киселина, за да образуват продукти със слаби киселинни свойства. Хелатиращите агенти, свързващи се с някои метали, образуват неактивни химически комплекси.
Тъй като знанията за структурата на рецепторите и механизма на възможното фармакодинамично взаимодействие на лекарствата на клетъчно ниво се задълбочават, е възможно целенасочено да се създадат, както и да се обясни защо лекарствата могат да имат такъв ефект, които на пръв поглед се различават по своята структура. Пример за такова явление е естрадиол и транзизомерът на диетилстилбестрол, синтетичен аналог на женския генитал. Техните структурни молекули са различни, но съдържат едни и същи хидрокси групи по свойства и размери, сходно разположени и ориентирани в пространството, поради което молекулите на тези вещества могат да взаимодействат с един и същ рецептор и да имат подобен фармакологичен ефект.
Начините, по които лекарствените вещества причиняват определени фармакологични ефекти, се означават с термина „механизми на действие“. Тази концепция се използва за обяснение на ефектите на лекарствата на молекулно, органно и системно ниво. Например, механизмът на действие на антихолинестеразните агенти на молекулно ниво се свежда до блокадата на ацетилхолинестеразата чрез взаимодействие с нейните анионни и естеразни центрове. В същото време, обяснявайки механизма на хипотензивния ефект на антихолинестеразните лекарства, брадикардията и вазодилатацията са посочени като причина за този ефект, тоест те разглеждат механизма на този ефект на органно ниво.
Проучванията на механизмите на действие на лекарствата продължават и идеите за механизма на действие на лекарственото вещество при получаване на нови данни могат не само да станат по-подробни, но и значително да се променят.
