Экзаменационный вопрос № 12.
Типовые механизмы и виды действия лекарственных веществ.
Фармакодинамика – это раздел общай фармакологии, изучающий:
Фармакологические эффекты,
Локализацию действия,
Механизмы действия ЛВ (как, где и каким образом ЛВ действуют в организме).
Виды действия ЛВ.
Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ.
К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления (АД), повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определённых, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ, являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).
Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия .
Одни вещества преимущественно действуют на определённые структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).
Благодаря современным методическим приёмам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na+,K+-АТФазу мембран
кардиомиоцитов (молекулярный уровень).
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение АД, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.
Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определённые молекулярные субстраты, так называемые «мишени».
К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.
Виды действия : местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.
Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако, какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении ЛВ возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) -эффекты, вызываемые ЛВ пocлe всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как при местном, вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Рефлекторное действие . Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы) или хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.
Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.
Основное действие - действие для получения которого применяют ЛВ. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов - антиаритмическое.
Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приёме в терапевтических дозах, расценивают как побочное действие .
Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными).
Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.
Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.
Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.
Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы..
Обратимое действие - следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путём его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.
Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.
Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.
В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и aнтагонисты рецепторов.
Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба), или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определённые фармакологические эффекты.
Полные агонисты , взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишённые внутренней активности. Связываясь с рецепторам, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов).
Поэтому антагонисты также называют блокаторами рецепторов . Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист м-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вида антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты называют конкурентными антагонистами . Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ.
Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты -адренорецепторов (пиндолол) так же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.
Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный антагонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.
Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты (например, буторфанол -антагонист мю- ,и - антагонист опиоидных рецепторов).
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Фармакодинамика
Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия лекарственных средств, а также совокупность эффектов, вызываемых ими.
Взаимодействие лекарственных средств с организмом начинается с реакции его действующих молекул с рецепторами. Понятие «рецепторов» ввел в опытах по химиотерапии в начале 20 века Пауль Эрлих и развил Zagley (1905) в опытах с никотином и кураре. Эрлих сформулировал основной постулат: «Саrрarа non agun nix fixala» - «вещества не действуют, если не фиксируются».
Рецептор - это биомакромолекула белковой или гликопротеидной природы, обладающая высоким сродством или избирательностью по отношению к биологически активным веществам (эндогенной природы и синтетическим лекарственным средствам), при взаимодействии с которыми возникают специфические биологические эффекты. Структура рецепторов различна, ее изучение - одна из задач фармакодинамики. Локализация рецепторов может быть различна:
1. на поверхности клеточных мембран
2. участок самой мембраны
3. органеллы клетки
4. ферменты разной локализации
Рецепторы эволюционно приспособлены реагировать со строго определенными эволюционно отобранными лигандами.
Лиганды - эго вещества (эндогенной и экзогенной природы), способные связываться с рецепторами и вызывать специфические эффекты. Примерами эндогенных лигандов могут быть гормоны, медиаторы, метаболиты, нейропептиды (эндорфины и энкефалины).
Лекарственные вещества и лиганды взаимодействуют с рецепторами и при помощи физических, физико-химических, химических реакций.
Большинство лекарственных веществ образуют различные химические связи с рецепторами. Это могут быть: 1) вандерваальсовы, 2) водородные, 3) ионные, 4) ковалентные связи (унитиол + мышьяк, тетацин кальция + свинец, ФОС + ацетилхолинэстераза). Наиболее прочная связь - ковалентная, наименее - вандерваальсова.
Типовые механизмы действия лекарственных средств
Делятся на 2 группы: высокоизби рательные и неизбирательные. Высокоизбирательные механизмы действия связаны с влиянием лекарственных средств на рецепторы. Не избирательные - не связаны с рецепторами. К группе высокоизбирательных механизмов действия относятся:
1. Миметические эффекты или воспроизведение действия естественного лиганда.
Лекарственные средства за счет сходства химической структуры с естественным лигандом (медиатором или метаболитом), взаимодействуют с рецепторами и вызывают такие же изменения, что и лиганды.
Миметики - это вещества, возбуждающие рецепторы. Например, естесственным лигандом холинорецепторов является ацетилхолин. Близок к нему по структуре препарат карбохолин, который воссоединяясь с холинорецепторами воспроизводит эффекты ацетилхолина. По чувствительности к холинорецепторам карбохолин называют холиномиметиком. Миметическим эффектом обладают лекарственные средства - агонисты. Агонисты - это лекарственные средства, прямо возбуждающие или повышающие функцию рецепторов.
2. Литический эффект или конкурентная блокада действия естественного лиганда.
Лекарственное средство лишь частично сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтобы связаться с рецептором, но недостаточно, чтобы вызвать в нем необходимые конформационные изменения, т. е., чтобы его возбудить, при этом естественный метаболит нe может сам взаимодействовать с рецептором, если он занят блокатором, и эффект действия естественного лиганда отсутствует. Если концентрация лиганда увеличивается, то он по конкурентному типу вытесняет из связи с рецептором лекарственное средство.
Примеры препаратов литического действия: адрено- и холиноблокаторы, гистаминолитики. Литики - это вещества, угнетающие (тормозязие) рецепторы. Литическим эффектом обладают вещества - антагонисты. Антагонисты - это вещества, препятствующие действию специфических агонистов, тем самым ослабляющие или предотвращающие их действие. Антагонисты делятся на конкурентные и неконку рентные.
3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие.
Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр или рецептор II порядка, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство связывается с аллостерическим центром - естественным активатором или ингибитором, вызывает изменение структуры активного центра рецептора, его раскрытие или закрытие. Это делает активный центр более или менее доступным для есстественного лиганда и в итоге функция рецептора или активируется или блокируется.
Примеры аллостерического механизма действия: транквилизаторы бензодиазепиновой структуры, амиодарон (кордарон).
4. Активация или подавление функции внутри и внеклеточных ферментов. Примеры: активаторы аденилатциклазы - глюкагон, ингибиторы МАО - ниаламид, активаторы микросомальных ферментов - фенобарбитал, зиксорин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы - прозерин, галантамин.
5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл:
Блокаторы медленных Са-каналов: верапамил, нифедипин, сензит. Аритмические средства, местные анастетики.
6. Нарушение функциональной структуры макромолекул.
Цитостатики, сульфаниламиды.
Неизбирательные типовые механизмы действия.
1. Прямое физико-химическое взаимодействие, связанное с физико-химическими свойствами лекарственного средства.
Осмотическое действие солевых слабительных
Нейтрализация соляной кислоты желудка сока (NaHCO3)
Адсорбция ядов активированным углем
2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (микроэлементами, ионами). Цитрат Na, трилон Б - связывают избыток кальция.
лекарственный зависимость реакция блокада
Виды действия лекарственных средств
Фармакодинамика включает вопросы о видах действия лекарственных средств.
1) Резорбтивное действие (от слова резорбция - всасывание) - это действие лекарственных средств, развивающихся после всасывания их в кровь, (то есть, общее действие на организм). Большинство лекарственных препаратов в разных лекарственных формах (раствор, таблетки, инъекции назначают с целью резорбтивного действия).
2) Местное действие - это действие лекарственного средства на месте его приложения.
Например, это действие: на кожу мазей, присыпок, паст, примочек; на слизистые оболочки полости рта полосканий, промывании, аппликации, используются препараты с противовоспалительным, вяжущим, обезболивающим эффектами, которые применяются при стоматитах, гингивитах и других заболеваниях полости рта.
3) Рефлекторное действие - это действие препарата на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны некоторых органов и систем. Особую роль в реализации этого вида действия играют рефлексогенные зоны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, кожи, сино-каротидной зоны. Рефлекторное действие может сопутствовать и местному и резорбтивному эффектам. Примеры: действие мазей, содержащих эфирные масла.
4) Центральное действие - это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Примеры: любые препараты, действующие на ЦНС - снотворные, средства для наркоза, седативные.
5) Избирательное действие (или селективное) - это действие на функционально однозначные рецепторы определенной локализации при отсутствии значимого действия на другие рецепторы. Наиример: сердечные гликозиды высокоизбирательно влияют на сердце, бета-1 адреноблокаторы метопролол и талинол блокируют только бета-1-рецепторы сердца, не действуют в малых и средних дозах на бета-2-рецепторы бронхов и других органов.
6) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей организма. Например, антисептики - соли тяжелых металлов блокируют (SH) сульфгидрильные группы тиоловых ферментов любых тканей организма, с этим связаны их терапевтический и токсический эффекты.
7) Прямое действие - это действие, которое оказывает лекарственное средство прямо на определенный процесс или орган. Например, сердечные гликозиды прямо влияют на сердце, оказывают кардиотонический эффект - увеличивают силу сердечных сокращений.
8) Косвенное действие - это опосредованное действие, возникающее в других opганах и тканях вторично, как косвенный результат прямого действия. Например: сердечные гликозиды за счет прямого действия увеличивают силу сердечных сокращений, повышают АД, нормализуют гемодинамику в почках и этим косвенно увеличивают диурез. Таким образом, мочегонное действие гликозидов - косвенное действие.
9) Главное действие - это основное действие лекарственного средства, определяющее его практическое применение. Например, новокаин - его главное действие обезболивающее, и он широко используется для местной анестезии.
10) Побочное действие - это способность лекарственного веществу, помимо главного действия изменять функции других органов и систем, что у конкретного больного чаще всего нецелесообразно и даже вредно. Побочное действие может быть желательным и нежелательным. Например, эфедрин расширяет бронхи и вызывает тахикардию. У больного бронхиальной астмой возникновение тахикардии - нежелательный эффект. Но, если у него сопутствующая блокада проведения возбуждения по миокарду, то влияние эфедрина на проводящую систему сердца - желательный побочный эффект.
11) Обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с рецептором. Обратная связь разрушается через разные промежутки времени и действие препарата прекращается. Например, обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
12) Необратимое действие - это действие лекарственного средства на рецепторы за счет образования длительной и прочной ковалентной связи. Нередко это влечет необратимые изменения в клетке, ткани и развивается токсическое действие. Например, необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фосфакол).
13) Токсическое действие - это резкие сдвиги функции органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении, как правило, чрезмерных доз препарата. Проявление такого действия рассматривается как осложнение лекарственной терапии.
Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств.
К этим реакциям относятся:
1. Кумуляция
2. Сенсибилизация
3. Привыкание
4. Тахифилаксия
5. Синдром «отдачи»
6. Синдром «отмены»
7. Лекарственная зависимость.
Кумуляция - это накопление лекарственного вещества и его эффектов в организме. Кумуляция бывает 2 видов: материальная, когда накапливается само лекарственное вещество, и функциональная, когда накапливается эффект лекарственного средства. Причинами материальной кумуляции являются:
Прочная связь и высокий процент связи лекарственного средства с белками плазмы крови,
Медленная инактивация препарата
Депонирование, например, в жировой ткани
Медленное выведение или повторная реабсорция а почках
Наличие энтерогепатической циркуляции
Патология печени и почек и как следствие нарушение обезвреживания и выведения лекарств. Примеры материальной кумуляции: сердечные гдикозиды, барбитураты. сульфадиметоксин, хингамин (делагин, хлорин).
Примеры функциональной кумуляции: спирт этиловый («белая горячка», психоз после приема алкоголя, который быстро окисляется до конечных продуктов). В случае кумуляции усиливается не только лечебное но и токсическое действие лекарственного средства. Для предотвращения кумуляции следует уменьшить дозу препарата и увеличить интервалы между приемами.
Сенсибилизация - усиление действия лекарственных веществ при их повторном введений даже в малых дозах. Эта реакция иммунной (аллергической природы) и она может возникать к любым лекарственным средствам, которые являются в этом случае аллергенами.
Привыкание (толерантность) - это снижение эффекта при повторном ведении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме перестают действовать снотворные препараты, капли от насморка.
В основе этого эффекта лежит ряд причин:
1. индукция микросомальных ферментов печени и ускоренное обезвреживание и выведение лекарств. Примеры: барбитураты, отчасти морфин.
2. Снижение чувствительности рецепторов (десенсизация). Примеры: фосфоорганические соединения, кофеин, капли от насморка - галазолин.
3. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества с рецептором связывается не одна молекула, а несколько, рецептор как бы становится «перегруженным» (в биохимии это явление торможения фермента субстратом). Фармакологический эффект препарат в результате снижается.
4. Развитие устойчивости клеток, например, к противоопухолевым препаратам (используется комбинированное лечение).
5. Включение механизмов компенсации, который снижает вызванный препаратом сдвиг.
Эффект препарата можно восстановить:
Увеличение дозы (это нерационально, так как нельзя повышать ее непрерывно)
Чередовать препараты
Делать перерыв в лечение
Использовать комбинации препаратов.
Kaк разновидность привыкания возникает перекрестное привыкание или толерантность к препаратам близкой биологической структуры, например, к нитратам (нитро глицерину, сустаку, нитронгу, нитросорбиту и другим препаратам группы нитратов).
Еще одна разновидность привыкания - тахифилаксия - это основная форма привыкания, развивающаяся на повторное введение препарата в пределах от несколькйх ми нут до одних суток.
Примером может служить тахифилаксия к эфедрину, адреналину, норадреналину, которые при первом введении значительно повышают АД, а при повторном через несколько минут, более слабо. Это связано с тем, что рецепторы заняты первой порцией лекарственного вещества, а в случае с эфедрином, который действует через выброс медиатора из синапса, со снижением его концентрации в синаптическом окончании.
Синдром (феномен) отдачи - суперкомпенсация процесса после отмены препарата с резким обострением по сравнению с долечебным периодом. Пример, повышение АД до гиперотонического криза после отмены гипотензивного препарата клофелин (гемитон). Чтобы избежать синдрома «отдачи», надо отменить препарат, постепенно снижая дозу.
Синдром «отмены» - подавление физиологических функций, связанное с резкой отменой препарата. Например, при назначении гормональных препаратов подавляется выработка собственных гормонов по принципу обратной связи и отмена препарата сопровождается ост-рой гормональной недостаточностью.
Лекарственная зависимость развивается при повторном приеме лекарственных психотропных средств. Лекарственная зависимость бывает психологическая и физическая. По определению Всемирной организации здравоохранения психическая зависимость это «зависимость, при которой лекарственной средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодического или постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта".
Физическая зависимость - это «адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах (синдром абстиненции), когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства».
Абстиненция - это комплекс специфических психических и физических симптомов, характерных для каждого вида наркотиков.
Вещества, вызывающую лекарственную зависимость подразделяются на следующие группы:
Вещества алкогольного типа
Вещества типа барбитуратов
Вещества типа опия (морфин, героин, кодеин)
Вещества типа кокаина
Вещества типа фенамина
Вещества тина каннабиса (гашиш, марихуана)
Вещества типа галлюциногенов (ZS, мескалин)
Вещества типа эфирных растворителей (толуол, ацетон, четыреххлористый углерод).
Наиболее тяжело протекает лекарственная зависимость, когда наблюдается полная триада: сочетание психической и физической зависимости и толерантности (привыкания). Такое сочетание характерно для морфинной, алкогольной и барбнтуратной зависимости. При фенаминизме возникает только физическая зависимость, при употреблении кокаина и морихуаны - только психическая зависимость.
Комбинированное действие лекарственных средств (взаимодействие лекарственных средств).
При одновременном введении двух и более лекарственных средств может происходить взаимное усиление или ослабление их эффектов.
Усиление действия лекарственных средств при совместном приеме называется синергизм. Ослабление действия лекарственных средств называется антагонизм. Взаимодействие двух или нескольких лекарственных средств, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них (или обоих) называется антагонизм.
Типы взаимодействия лекарственных средств делятся на группы:
1. Фармакодинамическое
1.1. синергизм
Суммация
Потенцирование
1.2. антагонизм
Функциональный (физиологический)
Конкурентный
Непрямой
Физико-химический
2. Фармакокинетическое
1.1 на этапе всасывания
1.2. на этапе конкуренции за белки плазмы крови
1.3. на этапе проникновения через тканевые барьеры
1.4. на этапе биотрансформации
1.5. на этапе выведения
Эффект суммации (или простого сложения) возникает при введении в организм веществ, влияющих на одни и те же рецепторы или имеющие одинаковый механизмы действия, то есть это вещества одной фармакологической группы. Например, средства для наркоза, эфир и галотан (фторотан) при комбинировании дают эффект суммации, так как механизмы их действия близки, или анальгин и ацетилсалициловая кислота так же вызывают простое сложение - суммацию эффектов (по той же при чипе одинакового механизма действия).
Карбахолин и ацетилхолин действуют на одни холинорецепторы, поэтому вызывают суммацию эффектов.
Потенциирование (или усиление действия лекарств при совместном приеме) возникает при комбинированном введении лекарств, действующих в одном направлении на разные рецепторы, имеющих неодинаковый механизм действия, то есть это вещества разных фармакологических групп. Например, гипотензивный эффект клофелина потенцируют диуретики, обезболивающее действие морфина - нейролептики.
Это препараты разного механизма действия из разных фармакологических групп. Эффект потенцирования часто используется для комбинированной фармакотерапия. Так как усиление совместного лечебного эффекта позволяет снизить дозу препаратов, а снижение дозы приводит к уменьшению побочных эффектов.
При прямом функциональном антагонизме два препарата действуют на одни и те же рецепторы, но в противоположном направлении. Пример: пилокардии суживает зрачок, так как возбуждает холинорецепоры круговой мышцы глаза, и мышца сокращается. Атропин расширяет зрачок, блокируя те же рецепторы. Это пример прямого функционального антагонизма (прямой, так как оба вещества действуют на одни и те же рецепторы, функциональный, так как действуют на эту физиологическую функцию противоположно).
При прямом конкурентном антагонизме два препарата имеют структурное сходство, поэтому конкурируют за связь с рецептором или за возможность участия в каком-либо биохимическом процессе. Например, морфин и налорфин - близок по структуре к морфину, но он меньше его в 60 раз угнетает дыхательный центр. При отравлении морфином он вытесняет его из рецепторов дыхательного центра и частично восстанавливает дыхание. Или: конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты являются сульфаниламиды из-за близости химической структуры.
Непрямой антагонизм - это действие двух лекарственных средств на различные структуры (рецепторы) в противоположном направлении. Например, тубокурарин снимает судороги, вызванные стрихнином, но действуют эти препараты на различных уровнях. Стрихнин - на спинной мозг, тубокурарин блокирует Н-холинорецепторы скелетных мышц. Физико-химический антагонизм -- это физико-химическое взаимодействие двух лекарственных средств, в результате которого они инактивируются. Например. 1. Физическое взаимодействие - реакция адсорбции ядов на поверхности активированного угля; 2. Химическое взаимодействие - реакция нейтрализации щелочи кислотой и наоборот (при отравлениях).
Химические реакции комплекообразования: унитиол взаимодействует с мышьяком, сердечными гликозидами, ртутью за счет свободных сульфигидрильных групп.
Явление антагонизма широко используется в медицинской практике для лечения oтравлений и снятия побочных эффектов препаратов.
Размещено на Allbest.ur
...Подобные документы
Общая характеристика микозов. Классификация противогрибковых лекарственных средств. Контроль качества противогрибковых лекарственных средств. Производные имидазола и триазола, полиеновые антибиотики, аллиламины. Механизм действия противогрибковых средств.
курсовая работа , добавлен 14.10.2014
Анализ классификации лекарственных средств, группирующихся по принципам терапевтического применения, фармакологического действия, химического строения, нозологического принципа. Системы классификации лекарственных форм по Ю.К. Траппу, В.А. Тихомирову.
контрольная работа , добавлен 05.09.2010
Принципы изыскания новых лекарственных средств. Мировой фармацевтический рынок. Вариабельность реакции на лекарства. Основные виды лекарственной терапии. Механизмы действия лекарственных веществ в организме. Рецепторы, медиаторы и транспортные системы.
лекция , добавлен 20.10.2013
Виды и механизмы взаимодействия лекарственных средств. Клиническое значение фармакинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств. Классификация нарушений ритма сердца. Клиническая фармакология калийсберегающих диуретиков.
контрольная работа , добавлен 18.01.2010
Особенности анализа полезности лекарств. Выписка, получение, хранение и учет лекарственных средств, пути и способы их введения в организм. Строгие правила учета некоторых сильнодействующих лекарственных средств. Правила раздачи лекарственных средств.
реферат , добавлен 27.03.2010
Виды действия лекарственных веществ. Черты личности, предрасполагающие к зависимости от наркотических средств. Доза и виды доз. Наркотическая зависимость от производных морфина. Последствия после курения спайса. Абстинентный синдром при морфинизме.
презентация , добавлен 06.05.2015
Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.
курсовая работа , добавлен 02.10.2012
Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.
реферат , добавлен 16.11.2010
Основные механизмы и виды действия лекарственных веществ. Показания для применения и побочные эффекты мезатона, нейролептиков, антидепрессантов. Различия в действии гепарина и варфарина. Пути преодоления резистентности к химиотерапевтическим средствам.
контрольная работа , добавлен 29.07.2012
Фармакотерапия - воздействие лекарственными веществами - основана на использовании сочетаний лекарств, композиции их симптоматического действия. Взаимодействие лекарственных средств: физическое, химическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое.
3. Механизм действия лекарственных средств
В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.
Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.
Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами , а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами . Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.
Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.
Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).
Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.
4. Дозы лекарственных веществ. Значение состояния организма и внешних условий для действия лекарства
Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы. Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза , ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими . Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими ; приводящие к смертельному исходу – летальными (от лат. letum – «смерть»). Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. Средние терапевтические дозы – это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно – В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Известно, что чувствительность людей к лекарственным веществам весьма различна. Идиосинкразия – чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества. Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.
5. Всасывание и распределение лекарственных веществ
Всасывание лекарственного вещества – это процесс поступления его из места введения в кровеносное русло, зависящий не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения. Различают ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
1. Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества, и скорость их всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны.
2. Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах.
3. Фильтрация. Лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах, причем интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.
4. Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества, перемещающиеся к противоположной стороне мембраны и высвобождающие свое содержимое. Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1–3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 – оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.
6. Биотрансформация и выведение лекарственных веществ. Понятие о фармакогенетике
Биотрансформация – это комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Несинтетические реакции – это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (как то глицин, сульфаты, вода и др.). Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов, причем при поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатий. Выделяют микросомальную и немикросомальную биотрансформацию. Микросомальному преобразованию подвергаются легче всего жирорастворимые вещества. Немикросомальная биотрансформация происходит главным образом в печени. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. Основные – это выведение с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой выводятся путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом имеет значение их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к увеличению концентрации в крови различных препаратов, поэтому дозу препарата следует снизить. Из печени лекарственные вещества выходят в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь и выводятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры ЖКТ лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, вновь доставляемые в печень, где и проходит новый цикл.
Степень выведения лекарственных веществ следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова. Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам и занимается фармакогенетика.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов – ферментопатии.
7. Побочное действие лекарственных веществ
Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений, вызванных лекарственными средствами:
1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;
2) токсические осложнения, обусловленные передозировкой лекарственных веществ;
3) вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижением иммунитета, дисбактериозом и др.;
4) аллергические реакции;
5) синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.
Побочное действие лекарственных средств зависит от характера основного заболевания. Системная красная волчанка чаще сопровождается стероидной артериальной гипертонией. Токсические осложнения возникают чаще при назначении препаратов в больших дозах. Однако существуют лекарственные средства, вызывающие токсические реакции при использовании их в средних терапевтических дозах (стрептомицин, канамицин и др.). В ряде случаев для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки. Аллергические реакции обусловлены взаимодействием антигена с антителом и не связаны с дозой лекарственных средств. Различают два типа иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами, такие как:
1) реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь);
2) реакция замедленного типа (артрит, нефрит, васкулит, лимфаденопатия).
Синдром отмены проявляется резким обострением основного заболевания. Так, прекращение приема клофелина при гипертонической болезни может спровоцировать возникновение гипертонического криза. Многие лекарственные средства вызывают изменения со стороны крови. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, инсулина и других препаратов. Агранулоцитоз чаще развивается при назначении нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, бутадиона), а также при лечении каптоприлом, цепорином и др. Тромбоцитопения встречается при терапии цитостатиками, рядом антибиотиков, противовоспалительными препаратами. Тромбоз сосудов развивается вследствие приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гистогены. Очень многие препараты вызывают нарушения со стороны ЖКТ. Так, метотрексат приводит к серьезным повреждениям слизистой оболочки тонкого кишечника. Токсическое действие на печень оказывают цитостатики, некоторые антибиотики, ряд противовоспалительных и обезболивающих средств.
ЛЕКЦИЯ № 4. Средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему
1. Средства для наркоза
Средства для наркоза в терапевтических дозах вызывают обратимое угнетение спинномозговых рефлексов, утрату сознания, всех видов чувствительности, снижение тонуса скелетной мускулатуры с сохранением деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров. Основа действия наркотических средств – процессы, приводящие к нарушению межнейронной синаптической передачи. В зависимости от глубины различают четыре уровня хирургического наркоза.
Первый уровень – легкий наркоз: сознание и восприятие боли отсутствуют, но сильные болевые раздражения могут вызвать ответные двигательные и вегетативные реакции, мышечный тонус снижен, но не утрачен полностью. Этот уровень наркоза не пригоден для крупных хирургических операций, без применения дополнительных средств.
Второй уровень – выраженный наркоз: глоточный, гортанный, роговичный и конъюнктивальный рефлексы отсутствуют, глазные яблоки неподвижны, конъюнктива влажная, но слезотечения нет, зрачки сужены, реагируют на свет, рефлексы с брюшины сохранены, мышечный тонус резко снижен, дыхание ровное и глубокое, пульс и артериальное давление близки к норме. Этот наркоз можно использовать для большинства хирургических операций.
Третий уровень – глубокий наркоз: тонус скелетной мускулатуры отсутствует, дыхание приобретает брюшной тип, зрачки слегка расширены и постепенно перестают реагировать на свет, рефлексы с брюшины отсутствуют, роговица сухая, пульс частый, правильный, артериальное давление несколько снижено. На этом уровне наркоза можно проводить любые операции, но его поддержание требует большого опыта и внимания.
Четвертый уровень – передозировка: дыхание становится поверхностным, отмечаются судорожные сокращения диафрагмы, зрачки резко расширены, не реагируют на свет, кожа и слизистые оболочки синюшны, пульс учащен, нитевидный, артериальное давление резко падает.
Стадия бульбарного паралича. Дальнейшее углубление наркоза приводит к остановке дыхания. Деятельность сердца продолжается еще некоторое время после прекращения дыхания. Наконец, сердце останавливается, и наступает смерть. Средства для наркоза в зависимости от их физико-химических свойств и способов применения делят на ингаляционные и неингаляционные. К ингаляционным средствам относят летучие жидкости и газообразные вещества.
Неингаляционный наркоз наступает при введении наркотических веществ внутривенным путем, реже – внутримышечным и ректальным.
Неингаляционные по продолжительности действия подразделяются на средства короткого действия (пропанид, кетамин); средней продолжительности действия (тиопентал-натрий, предион); длительного действия (натрия оксибутират).
Основной наркоз может быть однокомпонентным или многокомпонентным. Существует четыре способа использования ингаляционных средств для наркоза:
1) открытый способ с помощью маски Эсмарха;
2) полуоткрытый метод, сходный с открытым, но при нем не происходит смешивания с парами воздуха, наблюдается образование небольших количеств СО2 ;
3) полузакрытый метод. Наркотическая смесь, поступает в резервуар дозами по мере ее вдыхания и характеризуется накоплением в резервуаре СО2 и повторным его вдыханием;
4) закрытый способ, требующий применения сложной аппаратуры, так как используется химическое вещество для нейтрализации СО2 , присутствующего во вдыхаемом воздухе.
2. Средства для ингаляционного наркоза
Эфир для наркоза (Aether pro narcosi , диэтиловый эфир ).
Применение: для хирургического вмешательства, для длительного обезболивания. В настоящее время используется крайне редко.
Фторотан Phtorothanum (Halothanum, Narcotan ).
Мощное наркотическое средство применяется при хирургических вмешательствах, диагностических исследованиях, в стоматологии.
Способ применения: в смеси с кислородом с помощью наркозных аппаратов (для вводного наркоза 3–4 об.% во вдыхаемой смеси, для поддержания хирургической стадии – 0,5–1,5 об.%.
Побочные действия: гипотермия, гипотония, брадикардия, фибрилляция желудочков, тошнота, рвота, головная боль.
Противопоказания: феохромоцитома, выраженный гипертиреоз, нарушения функции печени, гипотония, нарушения ритма сердца, i триместр беременности, применение во время родов.
Форма выпуска: во флаконах по 50 мл.
Азота закись (Nitrogenium oxydulatum ).
Глубокого наркоза не вызывает.
Применение: обезболивание родов. Малые хирургические вмешательства. Способ применения: вдыхание азота закиси производится с помощью маски или интубации в смеси с кислородом (азота закиси 70–50 % и кислорода соответственно 30–50 %).
Побочные действия: незначительное отрицательное воздействие на дыхательную и сердечно-сосудистую системы, печень, почки. Редко – тошнота и рвота.
Противопоказания: заболевания нервной системы, хронический алкоголизм, острое алкогольное опьянение.
Форма выпуска: металлические баллоны емкостью 1,0 под давлением 50 атм. Хранение при комнатной температуре, вдали от огня.
3. Средства для неингаляционного наркоза
Тиопентал-натрий (Thiopentalum-natrium ).
Оказывает снотворное, а в больших дозах наркотическое действие. Применяют для вводного наркоза, при эндоскопических исследованиях, небольших по объему хирургических процедурах.
Способ применения: вводится внутривенно в виде 2–2,5 %-ного раствора (детям, ослабленным больным – 1 %-ный раствор).
Побочные действия: ларингоспазм, гипотония, угнетение дыхания и сердечной деятельности.
Противопоказания: заболевания печени и почек, бронхиальная астма, гипотония, гиповолемия, лихорадочные состояния, воспалительные заболевания носоглотки.
Форма выпуска: во флаконах по 1 г, в упаковке № 10.
Калипсол (Calypsol ).
Обладает быстрым, резко выраженным, но не продолжительным действием.
Применение: вводный и базисный наркоз при кратковременных хирургических вмешательствах, инструментальных исследованиях.
Способ применения: вводят внутривенно, внутримышечно в индивидуальных дозах.
Побочные действия: повышение АД, учащение пульса, нарушение дыхания, галлюцинации, психомоторное возбуждение, нарушение сознания.
Противопоказания: эклампсия, артериальная гипертония, нарушение мозгового кровообращения.
Форма выпуска: 5 %-ный раствор по 10 мл во флаконах.
Бриетал (Brietal ).
Для внутревенного наркоза ультракороткого действия.
Применение: вводный наркоз, наркоз при кратковременных хирургических вмешательствах, в диагностических целях.
Способ применения: для внутревенного струйного введения применяют 1 %-ный раствор препарата; для капельной инъекции – 0,2 %-ный раствор. Средняя доза для взрослых – 1–1,5 мг/кг.
Побочные действия: гипотония, тахикардия, кашель, ларингоспазм, головная боль, возбуждение, тошнота и рвота, аллергические реакции.
Противопоказания: тяжелые поражения печени, повышенная чувствительность к барбитуратам.
Форма выпуска: во флаконах по 100 мг и 500 мг сухого вещества для внутривенного введения.
Сомбревин (Sombrevin ).
Анестетик очень короткого действия.
Применение: кратковременный и вводный наркоз.
Способ применения: вводится внутривенно быстро вводят 5 %-ный раствор (5-10 мг/кг); истощенным больным пожилого возраста и детям – 2,5 %-ный раствор. Хирургическая стадия наркоза продолжается 5–7 мин с последующим быстрым пробуждением.
Побочные действия: гиперемия и болезненность по ходу вены на месте инъекции, иногда тошнота и рвота.
Противопоказания: шок, гемолитическая желтуха, тяжелое нарушение функции почек, печени, тяжелые заболевания сердца, артериальная гипертония.
Форма выпуска: ампулы по 10 мл 5 %-ного раствора № 5. Список Б.
Диприван (Diprivan ), Propofol .
Обладает коротким действием, вызывает быстрое наступление медикаментозного сна в течение примерно 30 с.
Применение: вводная анестезия, поддержание анестезии, обеспечение седативного эффекта у больных, которым проводят искусственную вентиляцию легких.
Способ применения: для вводной анестезии – по 4 мл (40 мг) каждые 10 с до появления клинических признаков наркоза. Поддержание адекватной анестезии обеспечивается со скоростью введения в пределах 4-12 мг/кг в час. Детям вводят препарат со скоростью 9-15 мг/кг в час.
Побочные действия: гипотензия, в период выхода из наркоза – тошнота, рвота, головная боль, бронхоспазм, мышечные подергивания.
Противопоказания: аллергическая реакция на диприван в анамнезе.
Форма выпуска: водная изотоническая эмульсия типа «масло в воде» для внутривенно введения, белого цвета по 10 мг в 1 мл действующего вещества.
Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Лекарственные препараты и фармгруппы изучаются будущим врачом в институте, но для глубокого понимания фармакологии требуется немало специальных знаний и опыт работы в клинике. Однако и неспециалисту полезно попытаться понять хотя бы общие принципы действия лекарств. Тогда пациент сможет вести более аргументированный диалог с врачом, что повысит эффективность их общения. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство?
Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций или физиологических процессов. Большинство лекарств только стимулируют, имитируют, угнетают или полностью блокируют действие внутренних посредников, передающих сигналы между различными органами и системами через биологические субстраты.
Каждое звено механизма обратной связи участвует в регулировании функций клетки и целого организма, а, следовательно, может служить “мишенью” - биологическим субстратом - для лекарственных средств. Из двух участников реакции “лекарство + биологический субстрат” первый обычно хорошо известен, специалисты знают его структуру и свойства. О втором зачастую информация более скудная: хотя последние 10-20 лет интенсивно изучается структура и функции различных биологических субстратов, однако до полной ясности пока еще далеко.
Многие ферменты являются “мишенями” для лекарств. Лекарства могут угнетать или - реже - повышать активность этих ферментов, а также являться для них “ложными” субстратами. Например, угнетающими активность (ингибирующими) ферментов средствами являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (глава 3.9), некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат ), а ложным субстратом - метилдофа . Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл и эналаприл ) широко применяются в качестве понижающих артериальное давление (гипотензивных ) средств (глава 3.5). Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и тем самым обеспечивают лечебный эффект.
В основе фармакологического действия лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с такими “мишенями”. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит в первую очередь от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия. Молекула лекарственного вещества в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может соединяться только с небольшим фрагментом макромолекулы рецептора. При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь (смотри главу 1.4).
Из школьного курса химии известно, что связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим и ван-дер-ваальсовым силам, водородным и гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия “сшивают” соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки.
Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества), и есть биологические субстраты , с которыми эти молекулы взаимодействуют. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить или блокировать эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя тем самым функции клеток, тканей, органов и систем органов. Этим определяется фармакологическое действие лекарств (таблица 2.5.1).
Таблица 2.5.1. Основные принципы действия лекарственных средств (ЛС)
| Вид взаимодействия | Механизм взаимодействия ЛС и рецептора | Цель создания и примеры таких препаратов |
|---|---|---|
| Воспроизведение действия (миметический эффект, агонизм) | ЛС по физико-химической структуре очень похоже на сигнальную молекулу (гормон, медиатор). Рецептор, взаимодействуя с ЛС, активирует или тормозит соответствующую функцию клетки. Таким образом, ЛС имитирует действие естественного гормона или медиатора | Препараты оказывают более выраженное, стабильное и длительное по сравнению с медиатором действие. Так действуют адрено- и холиномиметики (смотри адренергические и холинергические средства) и некоторые другие препараты |
| Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект, антагонизм) | ЛС по структуре частично похоже на сигнальную молекулу, что позволяет взаимодействовать с рецептором, образуя над ним экран. Возникает конкурентная борьба за рецептор, в которой ЛС имеет “численное преимущество”! Поэтому естественный медиатор или гормон остается “не у дел”, и реакция не “запускается” | Препараты позволяют корректировать (блокировать) физиологические реакции клетки. Примером таких препаратов являются адрено-, холино- и гистаминоблокаторы (смотри соответствующие главы) |
| Неконкурентное взаимодействие | Молекула ЛС связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на другом участке. При этом изменяется пространственная структура рецептора, что облегчает или затрудняет его контакт с естественным медиатором | Бензодиазепины (оказывают анксиолитическое, седативное и противосудорожное действие), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, увеличивают прочность связи ГАМК (нейромедиатор с тормозящим действием на центральную нервную систему) с ГАМК-рецепторами |
Воспроизведение действия (миметический эффект) наблюдается в тех случаях, когда молекула лекарственного вещества и естественная сигнальная молекула очень похожи : имеют высокое соответствие физико-химических свойств и структуры, обеспечивающих одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток в полном соответствии с действием эндогенной (внутренней) сигнальной молекулы. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов ( , глава 3.2 , глава 3.3). Цель создания подобных лекарств - получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием, а также восполнение дефицита медиатора или гормона и, соответственно, их функций.
Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, препятствуя его взаимодействию с естественным медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и название лекарств - антагонисты ), позволяет корректировать физиологические и патологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики (глава 3.2 , глава 3.7 , глава 3.10).
Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным , и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на рядом расположенном участке, то есть действует опосредованно. При этом происходит изменение пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для естественного медиатора. В этих случаях рецептор для лекарства и рецептор для медиатора не совпадают, но находятся в одном рецепторном комплексе, и лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором . Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины - большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами (). Соединяясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые взаимосвязаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), лекарственное средство изменяет пространственную конфигурацию ГАМК-рецепторов и увеличивает прочность их связи с субстратом - гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему, чем обеспечивается лечебный эффект препаратов.
Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез естественных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), влиять на процессы их накопления в клетках или ферментного разрушения. Подробнее такие эффекты будут рассмотрены, в частности, в , посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы.
Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть каковы его эффекты на системном уровне . Возьмем, к примеру, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат - снижение давления - может быть достигнут разными способами:
1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат );
2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (ганглиоблокаторы );
3) ослаблением работы сердца, уменьшением его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы );
5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства );
6) снижением активности системы ренин-ангиотензин (ингибиторы АПФ , антагонисты ангиотензиновых рецепторов ) и другие.
Таким образом, одни и те же фармакологические эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия.
Еще один пример - кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом или при новообразованиях бронхов устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин ). А в детской практике в тяжелых случаях коклюша кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин ).
Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных им терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать.
Но поскольку все органы и системы взаимосвязаны, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе других органов и систем. Кроме того, субстраты для взаимодействия могут находиться в разных органах, что также обеспечивает их взаимосвязь. Она проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, определяя неоднозначность и многогранность действия лекарств, наличие не только лечебного, но и побочного действия у большинства препаратов.
Так, расширение сосудов и понижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений, а также обусловленной расширением сосудов головного мозга, так называемой нитратной головной болью. Атропин , обладающий выраженными спазмолитическими свойствами, за счет своего механизма действия может нарушить отток внутриглазной жидкости, вызвав приступ глаукомы, и так далее.
На взаимодействие лекарств с биологическим субстратами, а, соответственно, и на эффекты препарата, большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием других препаратов и еще ряд факторов, роль которых рассматривается в следующих главах.
Литература
- Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. - МЕДГИЗ ленинградское объединение, 1955.
- Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. - М.: Универсум, 1993. - 398 с.
- Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. - М.: IMP-Медицина, 1996. - 560 с.
- Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Бертрама Г. Катцунга; Пер. с англ. под ред. докт. мед. наук, проф. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М. - СПб.: Бином - Невский диалект, 1998. - Т. 1, 2.
- Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
- Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. - М.: Знание, 1977.
- Современная медицинская энциклопедия. / Под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Норинт, 2001 - 1264 с.: ил.
- Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 664 с.
- Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах - М.: Советская энциклопедия, 1982. - Т. 1, 2, 3.
