Фармакодинамика и фармакокинетика помогают объяснить характер зависимости между дозой и фармакологическим ответом, т.е. эффект препарата. Фармакологический ответ зависит от степени связывания препарата с его молекулой-мишенью. Концентрация препарата в области рецептора также влияет на эффект.
Фармакодинамика лекарственного препарата может изменяться под влиянием патологических состояний, в результате старения, взаимодействия с другими препаратами. Состояния, способные повлиять на фармакодина-мический ответ, включают генетические мутации, тиреотоксикоз, недостаточность питания, миастению, болезнь Паркинсона, некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета. Эти патологические состояния могут изменять степень связывания ЛС с рецепторами, влиять на концентрацию связывающих белков либо снижать чувствительность рецепторов. Влияние возрастных изменений на фармакологический ответ обусловлено изменениями как сродства рецепторов к ЛС, так и пост-рецепторных эффектов. Фармакодинамические межлекарственные взаимодействия реализуются путем конкуренции за связывание с рецептором, либо за счет изменения пострецепторного ответа.
Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором
Рецепторы - это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками,так и внутри одной клетки" (Прим. ред. -более точное определение рецепторов - макромолекулы, при связывании с которыми соответствующего лиганда наблюдается биологический ответ). Рецепторы могут быть локализованы как на плазматической мембране клетки,так и внутри цитоплазмы. Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфо-рилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность). Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора;активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Практически отсутствуют препараты, абсолютно специфичные в отношении одного типа либо подтипа рецепторов. Большинство /1С имеет относительную селективность. Селективность является показателем того, насколько сильно лекарственное вещество связывается с определенным типом рецепторов по сравнению с другими рецепторами. Селективность во многом обусловлена характером физико-химического взаимодействия препарата с клеточными рецепторами.
Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что /1С займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.
Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.
На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать или снижать число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность (^-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз. Длительная терапия β-локаторами повышает плотность, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии и/или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипо-сенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).
Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими сайтами препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.
Агонисты и антагонисты. Препараты-α-гонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны и нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин) действуют кагонисты рецепторов.
Препараты-антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная за-комерность - препараты-антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.
Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые -образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.
При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста. При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию. При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.
Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.
ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Некоторые лекарственные препараты оказывают свое действие, не влияя на функцию клеток и не связываясь с рецепторами. Например, большинство антацидов снижают кислотность желудка путем простых химических реакций: антациды - это основания, химически взаимодействующие с кислотами с образованием нейтральных солей.Главное действие колестирамина - секвестранта желчных кислот - заключается в связывании желчных кислот в ЖКТ.
ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ
Вне зависимости оттого, по какому механизму реализуется эффект лекарственного препарата (связыванием с рецепторами или химическим взаимодействием), его выраженность определяется концентрацией лекарственного средства в месте действия. Однако фармакологический ответ на концентрацию может быть сложным и зачастую нелинейным. Взаимосвязь между дозой лекарственного средства, независимо от способа введения, и концентрацией лекарственного препарата на клеточном уровне является еще более сложной.
Зависимость «доза-эффект» может быть представлена в виде графика, где на оси абсцисс которой откладывается доза или ее функция (например, десятичный логарифм), на оси ординат - величина наблюдаемого эффекта (ответа). Поскольку наблюдаемый эффект лекарственного средства является функцией двух переменных - дозы и времени - такой график отражает зависимость фармакологического ответа от дозы без учета времени. При регистрации измеряемой величины эффекта часто указывают максимальное значение либо в определенный момент времени, либо после достижения равновесного состояния (например, во время непрерывной внутривенной инфузии). При этом эффект препарата может оцениваться на уровне молекулы, клетки, ткани, органа, системы органов или всего организма.
Гипотетическая кривая зависимости «до-за-эффект» описывается рядом параметров, которые варьируют в зависимости от конкретного препарата: активностью (расположение кривой относительно оси отсчета дозы), максимальной величиной (наибольшая достигаемая интенсивность ответа), наклоном (изменением выраженности эффекта на единицу дозы). Биологическая вариация (различия величины ответа среди испытуемых в одной популяции, получавших препарат в идентичной дозе) также имеет место. Графическое построение кривых зависимости «доза-эффект» для препаратов, изучаемых в одинаковых условиях, помогает сравнивать их фармакологические профили. Эта информация позволяет определить дозу, необходимую для достижения желаемого эффекта. Зависимость «доза-ответ», опираясь на принципы фармакокинетики и фармакодинамики, позволяет определить необходимую дозу, кратность введения, а также терапевтический индекс лекарственного средства в определенной популяции. Последний параметр (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) позволяет оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата. Увеличение дозы препарата с малым терапевтическим индексом повышает риск токсичности, либо неэффективности терапии. Однако эти свойства отличаются в зависимости от популяции и индивидуальных особенностей пациента (возраста, наличия беременности).
Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий изменение состояния определённых функций организма в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и длительность фармакологических эффектов лекарственных средств.
Лекарственные средства, связываясь с клетками органов и тканей, модифицирует функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.
Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна; в большинстве своём это белковые молекулы, в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды, гликозиды, цереброзиды. Они характеризуются определённым пространственным расположением различных функциональных групп.
К молекулам-мишеням относят большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов.
Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).
Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы.
Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.
Рецепторы третьего типа - н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.
При химическом или физико-химическом взаимодействии лекарственных средств с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора.
Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи лекарственных средств с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении лекарственных средств с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора.
Самые слабые связи между лекарственных средств и молекулой-мишенью - ван-дер-ваальсовы
.
Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы.
В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между лекарственных средств и. рецептором возникают обратимые ионные связи
. Некоторые лекарственных средств (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи
или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком).
Количественная характеристика реакции на однократное воздействие лекарственных средств определяется двумя параметрами: соотношением числа занятых лекарственных средств рецепторов к их общему количеству и временем диссоциации комплекса лекарственных средств со специфическим рецептором. Силу фармакологического ответа можно прогнозировать по кинетическому уравнению Михаэлиса-Ментен, согласно которому эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с лекарственных средств, и характеру протекающих конформационных изменений. Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при , назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д. Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться.
Вполне естественно, что многообразие механизмов действия лекарственных средств невозможно представить в виде нескольких процессов даже схематично. Эффективен только многофакторный анализ, учитывающий состояние системы в целом, локализацию молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют лекарственных средств, и их свойства. Сложность оценки взаимодействия заключается также и в том, что определённая молекула-мишень реагирует с несколькими лекарственных средств, а последние в свою очередь - с различными функциональными молекулами-мишенями.
Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата, реже - изменением функциональных характеристик сопряжённой системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным.
Основное действие лекарственных средств - эффект лекарственного вещества, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого лекарственных средств второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как побочные действия. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом - второстепенным [например, основной эффект атропина сульфата при брадикардии - увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а при язвенной болезни желудка - снижение секреции пищеварительных желёз].
Оказываемое лекарственных средств действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Локальные эффекты наблюдаются, например, при назначении мазей, присыпок. В большинстве случаев при проникновении лекарственных средств в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.
Способность многих лекарственных средств при монотерапии воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм (плейотропность) их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на всех уровнях регуляции позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект лекарственных средств, имеющих различный механизм действия, например гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров.
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначают термином "аффинитет ". Благодаря хаотическому движению молекул лекарственных средств оказывается вблизи определённого участка рецептора и при высоком аффинитете вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым лекарственных средств имеет меньший аффинитет - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, бета -адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только бета1-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все бета -адренорецепторы.
В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта лекарственных средств всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций.
При прогнозировании и оценке эффективности действия лекарственных средств необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как основной, так и сопряжённой систем. Нередко преобладание нежелательных (побочных) реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания.
Более того, сами лекарственных средств могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия.
Способность лекарственных средств в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином "внутренняя активность ". лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью, известны как агонисты рецептора . лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и препятствующие взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов, известны как антагонисты рецептора .
Лекарственные средства, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают термином "частичные (парциальные) агонисты ". В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект лекарственных средств, применяют термин "антагонист с собственной активностью".
По фармакологическим эффектам все лекарственных средств можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.
Препараты, оказывающие неспецифическое действие,
вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе лекарственных средств относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если лекарственных средств влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривается как специфическое.
К этой группе лекарственных средств относят антагонисты и агонисты а- и бета-адренорецепторов, м-
и н-холинорецепторов и т.д. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, атропин оказывает противоположное действие. Широкий спектр фармакологических эффектов вызывают, например, стимуляторы и блокаторы а- или бета-адренорецепторов, расположенных в различных органах и регулирующих многочисленные функции.
Избирательность (селективность)
действия проявляется в том случае, если лекарственных средств изменяют активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все р-адренорецепторы. Атенолол - селективный антагонист бета-адренорецепторов, так как блокирует только бета-адренорецепторы сердца и не влияет в небольших дозах на бета 2 -адренорецепторы бронхов. Сальбутамол - специфический агонист бета 2 -адренорецепторов, влияет на бета 2 -адренорецепторы бронхов и лишь незначительно на бета,-адренорецепторы сердца.
Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени.
Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с лекарственных средств. Это происходит только при высоком аффинитете лекарственных средств, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении лекарственных средств достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином "тахифилаксия ".
Таким образом, при введении лекарственных средств возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому лекарственных средств), толерантность (снижение чувствительности к применяемому лекарственных средств), идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному лекарственных средств), тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).
После введения препарата выделяют латентный период действия, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. Длительность латентного периода лекарственных средств определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях; в одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других - дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постоянным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект бета -адреноблокаторов). Период удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма лекарственных средств.
Необходимо также отметить, что быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.
Имеют значение скорость введения и количество лекарственных средств, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг также в/в
или приём 40 мг внутрь.
Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время наступления фармакологического ответа на адекватное воздействие на неё будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие побочных действий; подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях в системе. Так, при сильном болевом синдроме, сопровождающемся снижением АД, нарушаются как всасывание лекарственных средств, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента.
Не меньшее значение имеет взаимодействие применяемых лекарственных средств. В одних случаях происходит усиление эффекта, в других - ослабление. Например, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность а- и бета -адренорецепторов к их агонистам. Циметидин замедляет биотрансформацию в печени теофиллина, анаприлина и других лекарственных средств, повышает их концентрацию в крови и усиливает клинический эффект. Фенобарбитал оказывает противоположное действие.
Важно также, что некоторые лекарственных средств эффективны лишь при наличии патологических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру тела, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.
Изучение основных процессов и понятий фармакокинетики и фармакодинамики
Взаимодействие лекарственного препарата с организмом изучается в двух аспектах: как он влияет на организм (фармакодинамика) и что с ним происходит в организме (фармакокинетика).
Фармакокинетику и фармакодинамику изучают в опытах на животных, используя фармакологические, биохимические, физиологические и патофизиологические эксперименты.
Одним из фундаментальных разделов фармакологии является фармакодинамика.
Фармакодина́мика (греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.
Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.
Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином механизм действия.
Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса.
Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.
Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.
Действие на специфические рецепторы.
Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.
Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы).
Влияние на активность ферментов.
Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.
Физико-химическое действие на мембраны клеток.
Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.
Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
Прямое химическое взаимодействие.
Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
Зависимость эффекта от дозы.
Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Большая корреляция определяется между концентрацией и эффектом. Величина эффекта строго индивидуальна. Как правило, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Для сравнительной оценки лекарств прибегают к таким "понятиям, как средняя эффективная, доза (ЕД50) – доза лекарства, необходимая для получения эффекта определенной интенсивности у 50% пациентов). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД 50 вещества А меньше ЭД 50 вещества Б. Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата.
Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.
Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.
Терапевтический индекс
определяют экспериментально по формуле:
Т= LD50/ LD50, где Τ – терапевтический индекс, LD50 – доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД50 – доза или концентрация вещества, дающая эффект у 50% животных. Затем экстраполируют полученные данные на больного.
К сожалению, токсические (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда обнаруживаются в клинике после длительного применения лекарства (например, левомицетина) и вовсе не моделируются в эксперименте, что создает большие трудности для их прогнозирования и предотвращения.
Конечно, если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической к минимально эффективной дозе. Практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксичние и среднеэфективные дозы.
