Некоторые ЛС усиливают или угнетают активность специфических ферментов (внутриклеточных или внеклеточных). Ведущую роль в обеспечении функций клеток играет универсальная аденилатциклазная система клеток, и действие многих ЛС связано с активностью ферментов аденилатциклазы или фосфодиэстеразы, регулирующих концентрацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
ЛС могут стимулировать или ингибировать ферменты, взаимодействовать с ними в разной степени, обратимо или необратимо, что влияет на выраженность и продолжительность фармакологического эффекта.
Физико-химическое действие лекарственных средств на мембраны клеток
Физико-химическое действие на мембраны клеток состоит в изменении трансмембранного электрического потенциала в результате влияния на транспорт ионов через мембрану клеток. Это имеет значение для деятельности клеток нервной и мышечной систем: нарушается проведение нервных импульсов через синапсы, подавляется электрическая активность клеток.
Таким образом действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза и местные анестетики.
Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие лекарственных средств
ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими внутриклеточными молекулами или структурами, приводя к нарушению жизнедеятельности клеток.
Подобное действие оказывают антибактериальные препараты, противовирусные и цитостатические средства.
Действие ЛС может быть не связано с изменением функций клеток (например, нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами или действие масляных слабительных).
Избирательность действия лекарственных средств
Избирательность действия ЛС достигается посредством различного распределения и накопления препаратов в органах, тканях, клетках и селективности их механизма действия.
Селективность - способность оказывать определённый желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные влияния благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов. Например, β-адреноблокаторы (метопролол, атенолол), антагонисты серотониновых рецепторов (кетансерин) действуют на определён- ный подтип соответствующих рецепторов, но селективность таких препаратов чаще всего относительна и при увеличении дозы тех же β-адреноблокаторов может отчасти утрачиваться. Другой подход к обеспечению относительной селективности действия препарата - избирательное введение соответствующей ЛФ в место желаемого действия (например, внутрикоронарное введение нитроглицерина больным с ИБС).
Нет ЛС, абсолютно избирательно действующих на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Чем выше избирательность действия ЛС, тем оно эффективнее.
ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество побочных реакций. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызывать ряд желательных либо нежелательных реакций.
Например, морфин, обладающий выраженной анальгетической активностью, относят к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и др.
Противоопухолевые средства, воздействуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника, провоцируя тяжёлые нежелательные реакции.
Чем выше избирательность действия ЛС, тем его лучше переносят больные и тем меньшее число нежелательных реакций оно вызывает.
Примером могут служить блокаторы Н 2 -рецепторов третьего поколения, блокаторы М 1 -холинорецепторов, ингибиторы Н + , K + -АТФазы.
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем она выше, тем менее избирателен препарат.
Так, селективные β 1 -адреноблокаторы преимущественно влияют на миокард, но при увеличении дозы они оказывают действие и на β 2 -адренорецепторы, расположенные в бронхах, сосудах, поджелудочной железе и других органах, приводя к развитию нежелательных реакций (бронхоспазма, вазоконстрикции).
Селективность действия противовирусных препаратов, например ацикловира, также зависит от дозы: подавление вирусной ДНК-полимеразы происходит при концентрациях препарата в 3000 раз меньших, чем те, которые влияют на ДНК-полимеразу клеток человеческого организма, поэтому ацикловир в терапевтических дозах нетоксичен.
5. МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
5. МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным 2 . Резорбтивное дей-
1 От англ. clearance - очистка.
2 От лат. resorbeo - поглощаю.
ствие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.
Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.
В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.
Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.
Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис.
I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глутаматные рецепторы.
II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).
III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.
IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.
Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезирова-
Рис. Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами.
I - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (м-холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транс- крипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).
но множество других препаратов, действующих на разные подтипы α-адренорецепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.
Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда; см. главу 11.4, рис. 11.3) происхождения. Аллостерическое 1 взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.
Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).
1 От греч. allos - иной, другой, stereos - пространственный.
Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет» 1 . Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.
1 От лат. affinis - родственный.
Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами 1 (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами 2 . Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом μ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.
Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи (табл. II.3).
Таблица II.3. Типы взаимодействия веществ с рецепторами
1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде. * 0,7 ккал (3 кДж) на одну СН 2 -группу.
В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).
1 От греч. agonistes - соперник (agon - борьба).
2 От греч. antagonisma - борьба, соперничество (anti - против, agon - борьба).
Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.
Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.
Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются G-белки 1 , группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ 3 , ДАГ, Ca 2+). Повышение образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.
Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С G s -белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с G i -белком - токсин палочки коклюша.
Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается.
Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4).
Уже в середине ХХ века было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Nа + -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют по- тенциалзависимые Nа + -каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность.
1 Типы некоторых G-белков и их функции: G S - сопряжение возбуждающих рецепторов с аденилатциклазой; G i - сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой; G o - сопряжение рецепторов с ионными каналами (снижается ток Ca 2+); G q - сопряжение рецепторов, активирующих фосфолипазу С; G-белки состоят из 3 субъединиц - α, β и γ.
Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы
В последние 30-40 лет большое внимание было уделено блокаторам Са 2+ -каналов, нарушающим вхождение ионов Ca 2+ внутрь клетки через потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы Ca 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д.
Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, фенигидин и многие другие.
Привлекают внимание и активаторы Са 2+ -каналов, например производные дигидропиридина. Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также стимуляторов ЦНС.
Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са 2+ -каналы гетерогенны.
В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К+-каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов.
Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К + из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в качестве гипотензивных средств, а также антиангинальное средство никорандил.
Блокаторы калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств (амиодарон, орнид, соталол).
Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).
Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы.
Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.
Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.
Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных веществ. Эти участки могут взаимодействовать и с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите.
В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного гена.
Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на восстановление нарушенной функции клеток.
Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы). При этом, с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы.
Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой.
Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др.
Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных средств; повы- шении иммунитета против раковых клеток и т.д.
В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они проходят клинические испытания.
В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Кафедра общей и клинической фармакологии
Действие лекарственных средств
1. Местное и резорбтивное действие лекарственных средств
Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.
2. Прямое и рефлекторное действие
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.
лекарственный фармакодинамика обратимый избирательный
3. Локализация и механизм действия
Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.
4. «Мишени» для ЛС
В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.
Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.
Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис.
I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы.
II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).
III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.
IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.
Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.
Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов. Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет». Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.
5. Обратимое и необратимое действие. избирательное действие
В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).
Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.
Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Комбинированное действие лекарственных веществ. Витамины К, Е, В2, В6, С, Р: биологическая роль, показания. Средства, регулирующие сократительную функцию матки: классификация и механизм действия. Противосифилитические и противовирусные средства.
контрольная работа , добавлен 13.09.2011
Типы молекулярных мишеней для действия лекарственных средств. Влияние оптической изомерии на биологическую активность нестероидных противовоспалительных препаратов. Геометрическая изомерия. Влияние геометрической изомерии на их фармакологическое действие.
курсовая работа , добавлен 20.11.2013
Цифровое кодирование лекарственных средств. Влияние различных факторов на потребительные свойства и качество лекарств, способы защиты товаров по этапам жизненного цикла. Фармакологическое действие, показания лекарственных препаратов на основе чаги.
курсовая работа , добавлен 28.12.2011
Определение и история появления ноотропных средств, их классификация по механизму действия и химическому строению. Механизм действия и основные эффекты ноотропных препаратов. Эффективность применения данных лекарственных средств в медицинской практике.
реферат , добавлен 12.11.2012
Общая характеристика микозов. Классификация противогрибковых лекарственных средств. Контроль качества противогрибковых лекарственных средств. Производные имидазола и триазола, полиеновые антибиотики, аллиламины. Механизм действия противогрибковых средств.
курсовая работа , добавлен 14.10.2014
Фармакодинамика как один из фундаментальных разделов фармакологии. Различие главного и побочного действия лекарств. Роль ионных связей в механизме действия лекарств. Определение терапевтического индекса. Влияние внешних факторов на реакцию лекарства.
реферат , добавлен 28.07.2010
Классификация группы препаратов фармакокинетика, механизм действия и фармакодинамика, побочные действия, формы выпуска и дозы, фармакотерапевтические особенности лекарственных средств: ацетилсалициловая кислота (аспирин), ципрофлоксацин, формотерол.
контрольная работа , добавлен 22.12.2015
Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.
презентация , добавлен 08.04.2013
История открытия антибиотиков. Фармакологическое описание антибактериальных средств избирательного и неизбирательного действия как форм лекарственных препаратов. Принципы рациональной химиотерапии и свойства противомикробных химиотерапевтических средств.
презентация , добавлен 28.04.2015
Фармакотерапия - воздействие лекарственными веществами - основана на использовании сочетаний лекарств, композиции их симптоматического действия. Взаимодействие лекарственных средств: физическое, химическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое.
