Klinikinė farmakodinamika– klinikinės farmakologijos šaka, tirianti tam tikrų organizmo funkcijų būklės pokyčius, reaguojant į apšvitą vaistai. Farmakodinamika apima vaistų vystymosi mechanizmą, pobūdį, stiprumą ir farmakologinio poveikio trukmę.
Vaistai, jungdamiesi prie organų ir audinių ląstelių, modifikuoja tikslinių molekulių: receptorių, efektorių, fermentų, antrinių nešėjų funkcijas, o tai galiausiai lemia organizmo reakcijų stiprėjimą, susilpnėjimą ar stabilizavimą.
Tikslinių molekulių cheminė prigimtis sudėtingas ir nevienalytis; Dažniausiai tai yra baltymų molekulės, jose taip pat gali būti nukleino rūgščių, jonų, lipidų, nukleotidų, glikozidų ir cerebrozidų. Jiems būdingas tam tikras erdvinis įvairių funkcinių grupių išsidėstymas.
Tikslinės molekulės apima daugybę specifinių hormonų receptorių, neurotransmiterių ir neuromoduliatorių.
Hormonai ir neurotransmiteriai sąveikauja su 4 pagrindiniais receptorių tipais, iš kurių 3 yra citoplazminės membranos dalis, o ketvirtasis yra tirpūs viduląsteliniai receptoriai (pavyzdžiui, steroidiniams ir skydliaukės hormonams).
1 tipo receptoriai(80% visų receptorių), pavyzdžiui, adrenerginiai, m-cholinerginiai receptoriai, opioidų receptoriai, yra susieti su G baltymais. Šių receptorių ligandai dažniausiai yra hidrofiliniai. Sąveika su specifinėmis medžiagomis vyksta išorinėje citoplazminės membranos pusėje ir dėl to suaktyvėja G baltymai, kurie savo ruožtu stimuliuoja arba inaktyvuoja įvairias efektorines sistemas, pavyzdžiui, adenilato ciklazę, guanilato ciklazę, inozitolio fosfatą ir jonų kanalus.
Antrojo tipo receptoriai yra tirozino proteinkinazės (pavyzdžiui, insulino, epidermio augimo faktoriaus ir kt. receptoriai). Ligando prisijungimas prie šių receptorių ekstraląstelinio domeno sukelia baltymų kinazės intracelulinį domeną, kuris yra išreikštas fosforilinant tirozino aminorūgščių likučius įvairiuose reguliuojamuose baltymuose.
3 tipo receptoriai- n-cholinerginiai receptoriai, glicinas ir kiti receptoriai, atstovaujami katijonų arba anijonų kanalais. Ligandų prisijungimas prie membranos baltymų lemia membranos pralaidumą įvairiems jonams, t.y. membranos potencialo arba viduląstelinių jonų koncentracijos pokyčiams.
Cheminės ar fizikinės ir cheminės vaistų sąveikos su receptoriumi metu atsiranda tam tikrų receptoriaus molekulės dalių konformacijos pokyčių.
Dažniausiai reakcijos pobūdį, stiprumą, grįžtamumą ir trukmę nulemia vaistų prisijungimo prie receptorių ar kitų tipų tikslinių molekulių savybės. Skiriant vaistus siekiant laikinai paveikti funkcines organizmo sistemas, būtina, kad ryšys su tiksline molekule būtų grįžtamas. Tačiau sunku nustatyti grįžtamumo laipsnį, nes sąveikos pobūdis paprastai yra sudėtingas, tuo pačiu metu gali dalyvauti skirtingų tipų ryšiai, o tai daugiausia lemia ligando erdvinės struktūros ir vietos bei vietos atitikimas; funkcinių grupių mobilumas aktyviame receptorių centre.
Silpniausi ryšiai tarp vaisto ir jo tikslinės molekulės yra: van der Waalsas.
Jie atsiranda dėl dipolių sąveikos ir dažniausiai lemia medžiagų įtakos reaktyviosioms sistemoms specifiškumą.
Daugeliu atvejų pradinėse farmakologinės reakcijos tarp vaistų ir. receptorius gamina grįžtamąjį joninės jungtys. Kai kurie vaistai (pavyzdžiui, alkilinantys junginiai) su biologiniais substratais sudaro stiprias ir negrįžtamas medžiagas. kovalentiniai ryšiai arba jie skatina kovalentinių ryšių susidarymą tikslinėje molekulėje, veikdami kaip oksiduojančios arba redukuojančios funkcinės grupės. Svarbus koordinacinių kovalentinių ryšių susidarymas, kurio paprastu modeliu laikomi stabilūs chelatiniai kompleksai (pavyzdžiui, unitiolio junginys su arsenu).
Kiekybinės reakcijos į vienkartinį vaistų poveikį charakteristikos nulemia du parametrai: vaistų užimamų receptorių skaičiaus santykis su bendru jų skaičiumi ir vaistų komplekso disociacijos su konkrečiu receptoriumi laikas. Farmakologinio atsako stiprumą galima numatyti pagal kinetinę lygtį Michaelisa-Menten, pagal kurią poveikis proporcingas su vaistais sąveikaujančių receptorių skaičiui ir vykstančių konformacinių pokyčių pobūdžiui. Šios teorijos pagrįstumas aiškiai įrodomas atliekant pakaitinę terapiją: insulino terapiją, skiriant geležies preparatus. geležies stokos anemija ir tt Kai kurių vaistų dozės didinimas nepadidina tolesnio poveikio, nes sąveikoje jau dalyvauja visos tikslinės molekulės. Tai gali paaiškinti, pavyzdžiui, faktą, kad kai kurių organinių nitratų dozės padidėjimas prasidėjus jų pagrindiniam farmakologinis poveikis nesukelia jo padidėjimo, tačiau gali pasireikšti šalutinis poveikis.
Visiškai natūralu, kad vaistų veikimo mechanizmų įvairovė net schematiškai negali būti pavaizduota kelių procesų forma. Veiksminga yra tik daugiamatė analizė, atsižvelgiant į visos sistemos būklę, tikslinių molekulių, su kuriomis sąveikauja vaistai, lokalizaciją ir jų savybes. Sąveikos vertinimo sunkumai slypi ir tame, kad tam tikra tikslinė molekulė reaguoja su keliais vaistais, o pastarieji savo ruožtu reaguoja su įvairiomis funkcinėmis tikslinėmis molekulėmis.
Vaistų ir tikslinės molekulės sąveikos pobūdis ir stiprumas pasireiškia farmakologiniu atsaku, kurį dažniausiai sukelia tiesioginis vaisto poveikis, rečiau susijusios sistemos funkcinių savybių pasikeitimas ir tik pavieniais atvejais tai gali būti refleksas.
Pagrindinis vaistų poveikis yra vartojamos vaistinės medžiagos poveikis medicininiais tikslaisšiame paciente. Kitas aptariamo vaisto farmakologinis poveikis yra antrinis. Tais atvejais, kai jie sukelia funkcinius sutrikimus, jie laikomi šalutiniu poveikiu. Tas pats poveikis vienu atveju laikomas pirminiu, o kitu – antriniu [pavyzdžiui, pagrindinis atropino sulfato poveikis sergant bradikardija yra širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) padidėjimas, o pepsinė opa skrandis – sumažėjusi virškinimo liaukų sekrecija].
Vaisto poveikis pasireiškia sistemiškai (bendrai) arba lokaliai (lokaliai). Vietinis poveikis pastebimas, pavyzdžiui, skiriant tepalus ir miltelius. Daugeliu atvejų, kai vaistas prasiskverbia į biologinius organizmo skysčius, pasireiškia jo sisteminis poveikis.
Daugelio monoterapijos vaistų gebėjimas vienu metu paveikti įvairius reguliavimo lygius ir ląstelių metabolizmo procesus keliuose funkcines sistemas ah arba organai paaiškina jų farmakologinio poveikio polimorfizmą (pleiotropiją). Kita vertus, taikinių įvairovė visuose reguliavimo lygiuose leidžia paaiškinti tą patį skirtingų veikimo mechanizmų vaistų farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, hipotenzinį diuretikų, beta adrenoblokatorių ir vazodilatatorių poveikį.
Medžiagos giminingumas receptoriui, dėl kurio su juo susidaro kompleksas, žymimas terminu " giminingumas". Dėl chaotiško vaistų molekulių judėjimo jis atsiranda šalia tam tikros receptoriaus vietos ir, turėdamas didelį afinitetą, sukelia efektą net esant mažoms koncentracijoms. Didėjant koncentracijai, molekulės reaguoja su kitų receptorių aktyviais centrais, t. kuriems vaistas turi mažesnį giminingumą – didėja farmakologinio poveikio skaičius, išnyksta veikimo selektyvumas Pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriai mažomis dozėmis blokuoja tik beta1 adrenerginius receptorius, tačiau didėjant dozėms jie veikia visus beta adrenerginius receptorius.
Atsižvelgiant į tai, padidėjus dozei ir šiek tiek padidėjus klinikiniam vaistų poveikiui, nepageidaujamų reakcijų dažnis ir skaičius visada žymiai padidėja.
Prognozuojant ir vertinant vaistų veiksmingumą, būtina atsižvelgti tiek į pagrindinės, tiek į konjuguotų sistemų tikslinių molekulių būklę. Neretai nepageidaujamų (šalutinių) reakcijų vyravimas prieš klinikinį poveikį atsiranda dėl fiziologinės pusiausvyros disbalanso dėl individualių skirtumų ar ligos pobūdžio.
Be to, patys vaistai gali keisti aktyvių tikslinių molekulių skaičių, paveikti jų sintezės ar sunaikinimo greitį arba sukelti įvairias taikinių modifikacijas, veikiant tarpląsteliniams faktoriams, o tai lemia afiniteto pokyčius ir lemia vieną iš vaisto formų. sąveikos.
Vaistų gebėjimas dėl sąveikos su receptoriumi sukelti reakciją, atitinkančią šio receptoriaus funkcinę reikšmę, žymimas terminu " vidinė veikla". vaistai, turintys afinitetą receptoriams ir papildomą vidinį aktyvumą, yra žinomi kaip receptorių agonistai. vaistai, turintys afinitetą receptoriams ir užkertantys kelią endogeninių ir egzogeninių agonistų sąveikai su receptoriumi, yra žinomi kaip receptorių antagonistai.
Vaistai, kurie derina agonistų ir antagonistų savybes, vadinami " daliniai agonistai Tais atvejais, kai vyrauja vaistų blokuojantis poveikis, vartojamas terminas „antagonistas su savo veikla“.
Pagal farmakologinį poveikį visus vaistus galima suskirstyti į turinčius specifinį ir nespecifinį poveikį.
Vaistai, turintys nespecifinį poveikį sukelti platų farmakologinį poveikį, veikiantį įvairias biochemines sistemas. Šiai vaistų grupei pirmiausia priskiriami vitaminai, gliukozė, aminorūgštys, mikroelementai, augaliniai adaptogenai (pavyzdžiui, ženšenio ir eleuterokoko preparatai). Šie vaistai turi plačias vartojimo indikacijas, nes nėra aiškių ribų, apibrėžiančių jų pagrindinį farmakologinį poveikį.
Jei vaistas veikia kaip agonistas arba antagonistas tam tikrų sistemų receptorių aparatams, jo veikimas laikomas specifinis.Šiai vaistų grupei priklauso a- ir beta adrenerginių receptorių antagonistai ir agonistai, m- ir n-cholinerginiai receptoriai ir kt. Šių vaistų poveikis receptoriams pasireiškia nepriklausomai nuo pastarųjų audinių vietos. Todėl, nepaisant šių vaistų veikimo specifikos, farmakologinis poveikis bus įvairus. Taigi acetilcholinas sukelia bronchų, virškinamojo trakto lygiųjų raumenų susitraukimą, didina seilių liaukų sekreciją, atropinas veikia priešingai. Įvairius farmakologinius poveikius sukelia, pavyzdžiui, a- arba beta-adrenerginių receptorių, esančių įvairiuose organuose ir reguliuojančių daugybę funkcijų, stimuliatoriai ir blokatoriai.
Selektyvumas (selektyvumas) veikimas pasireiškia, kai vaistai pakeičia vieno iš sistemos komponentų veiklą. Pavyzdžiui, propranololis blokuoja visus β-adrenerginius receptorius. Atenololis yra selektyvus beta adrenerginių receptorių antagonistas, nes blokuoja tik širdies beta adrenerginius receptorius ir nedidelėmis dozėmis neveikia bronchų beta 2 adrenerginių receptorių. Salbutamolis yra specifinis beta 2 adrenerginių receptorių agonistas, veikiantis bronchų beta 2 adrenerginius receptorius ir tik nežymiai veikiantis širdies beta adrenerginius receptorius.
Vaisto selektyvumą lemia gebėjimas kauptis efektoriniame audinyje (kurį lemia vaisto fizikinės ir cheminės savybės) ir (arba) afinitetas tikslinei molekulei.
Farmakologinis poveikis pasireiškia greičiau ir ryškesnis, jei dauguma receptorių sąveikauja su vaistu. Taip atsitinka tik vartojant didelio afiniteto vaistus, kurių molekulės struktūra gali būti panaši į natūralaus agonisto. Agonisto aktyvumas daugeliu atvejų yra proporcingas komplekso susidarymo ir disociacijos su receptoriumi greičiui. Pakartotinai vartojant vaistus, gana dažnai susidaro situacija, kai nuo ankstesnės dozės išsilaisvina ne visi receptoriai arba išsenka mediatoriaus kiekis, todėl kartotinis poveikis būna silpnesnis nei pirmasis. Ši sąlyga vadinama " tachifilaksija".
Taigi, skiriant vaistus, galimos šios reakcijos: numatoma farmakologinė reakcija, hiperreaktyvumas (padidėjęs organizmo jautrumas vartojamam vaistui), tolerancija (sumažėjęs jautrumas vartojamam vaistui), idiosinkrazija (individualus padidėjęs jautrumas tam tikram vaistui), tachifilaksija. (greitai išsivysto tolerancija).
Paskyrus vaistą, išskiriamas latentinis veikimo laikotarpis, maksimalaus veikimo laikotarpis, poveikio išlaikymo laikotarpis ir poveikio laikotarpis. Vaistų latentinio periodo trukmė lemia jo pasirinkimą, ypač skubiose situacijose; kai kuriais atvejais latentinis laikotarpis yra sekundės (nitroglicerino poliežuvinė forma), kitais - dienos ir savaitės (veroshpiron, krizanol). Slaptojo laikotarpio trukmė kai kuriais atvejais yra dėl nuolatinis kaupimas vaisto (pavyzdžiui, resokhino, delagilo) poveikio vietoje, kitose tai priklauso nuo netiesioginio (netiesioginio, netiesioginio) poveikio (pavyzdžiui, hipotenzinio beta adrenoblokatorių poveikio). Poveikio išlaikymo laikotarpis yra objektyvus veiksnys, lemiantis vaistų skyrimo dažnumą ir vartojimo trukmę.
Taip pat reikia pažymėti, kad poveikio atsiradimo greitis, jo stiprumas ir trukmė priklauso nuo kelių veiksnių.
Vartojimo greitis ir vaisto, kuris sąveikauja su receptoriumi, kiekis yra svarbūs, pavyzdžiui, į veną sušvirkštus 40 mg furozemido, šlapimą varantis poveikis yra greitesnis ir ryškesnis nei vartojant 20 mg. IV arba gerti 40 mg.
Svarbų vaidmenį vaidina funkcinių sistemų būklė, reakcijos jungčių, kurios lemia norimą efektą, įtraukimo greitis ir seka. Išsaugojus funkcinę sistemą, laikas, per kurį pasireikš farmakologinis atsakas į tinkamą poveikį jai, bus kiekybiškai ir kokybiškai pastovus. Esant per dideliam arba nepakankamam poveikiui, galima išsivystyti šalutinis poveikis; panašią reakciją galima pastebėti, kai organiniai pokyčiai sistemoje. Taip, su stipriu skausmo sindromas, lydimas kraujospūdžio sumažėjimo, sutrinka tiek per burną vartojamų vaistų pasisavinimas, tiek funkcinių sistemų reakcijos. Pagrindinių sistemų funkcinė būklė taip pat priklauso nuo paciento amžiaus.
Ne mažiau svarbi yra vartojamų vaistų sąveika. Kai kuriais atvejais poveikis sustiprėja, kitais – susilpnėja. Pavyzdžiui, gliukokortikoidai atkuria a- ir beta-adrenerginių receptorių jautrumą jų agonistams. Cimetidinas lėtina teofilino, anaprilino ir kitų vaistų biotransformaciją kepenyse, didina jų koncentraciją kraujyje ir sustiprina klinikinį poveikį. Fenobarbitalis turi priešingą poveikį.
Taip pat svarbu, kad kai kurie vaistai būtų veiksmingi tik esant patologiniams pakitimams, pavyzdžiui, nenarkotiniai analgetikai tik mažina. pakilusi temperatūra organizmas, antidepresantai specifiniu poveiki turi tik depresijai ir t.t.
Pagrindinių procesų ir farmakokinetikos bei farmakodinamikos sampratų studija
Sąveika vaistinis preparatas su kūnu tiriama dviem aspektais: kaip jis veikia organizmą (farmakodinamika) ir kas su juo vyksta organizme (farmakokinetika).
Farmakokinetika ir farmakodinamika tiriama atliekant eksperimentus su gyvūnais, naudojant farmakologinius, biocheminius, fiziologinius ir patofiziologinius eksperimentus.
Viena iš pagrindinių farmakologijos šakų yra farmakodinamika.
Farmakodinamika (graikų pharmakon– medicina ir dinamikos– stiprus) farmakologijos šaka, tirianti vaistinių medžiagų lokalizaciją, veikimo mechanizmą ir farmakologinį poveikį.
Vaistinės medžiagos sukelti pokyčiai vadinami tos medžiagos farmakologiniu poveikiu.
Būdai, kuriais vaistinių medžiagų sukelti tam tikrą farmakologinį poveikį, veikimo mechanizmas nurodomas terminu.
Veikimo mechanizmas – vaistinių medžiagų sąveikos su organizmo ląstelių ir audinių receptoriais metodas, kurio metu patologinio proceso metu vyksta biocheminiai ir fiziologiniai pokyčiai.
Ši sąvoka naudojama paaiškinti vaistų veikimą molekuliniu, organų ir sistemų lygiu.
Vaistai gali veikti specifinius receptorius, fermentus, ląstelių membranas arba tiesiogiai sąveikauti su ląstelių medžiagomis.
Veikia specifinius receptorius.
Receptoriai yra makromolekulinės struktūros, kurios selektyviai jautrios tam tikriems cheminiams junginiams. Cheminių medžiagų sąveika su receptoriumi lemia biocheminius ir fiziologinius organizmo pokyčius, kurie pasireiškia vienokiu ar kitokiu klinikiniu poveikiu.
Vaistai, kurie tiesiogiai sužadina arba padidina receptorių funkcinį aktyvumą, vadinami agonistais, o medžiagos, trukdančios konkrečių agonistų veikimui – antagonistais. Antagonizmas gali būti konkurencinis arba nekonkurencinis. Pirmuoju atveju vaistas konkuruoja su natūraliu reguliatoriumi (mediatoriumi) dėl prisijungimo vietų specifiniuose receptoriuose. Konkurencingo antagonisto sukelta receptorių blokada gali būti panaikinta didelėmis agonisto ar natūralaus mediatoriaus dozėmis.
Įvairūs receptoriai skirstomi pagal jų jautrumą natūraliems mediatoriams ir jų antagonistams. Pavyzdžiui, acetilcholinui jautrūs receptoriai vadinami cholinerginiais, o jautrūs adrenalinui – adrenerginiais. Pagal jautrumą muskarinui ir nikotinui cholinerginiai receptoriai skirstomi į jautrius muskarinui (m-cholinerginiai receptoriai) ir nikotinui jautrius (n-cholinerginiai receptoriai).
Poveikis fermentų aktyvumui.
Kai kurie vaistai padidina arba slopina specifinių fermentų aktyvumą. Pavyzdžiui, fizostigminas ir neostigminas sumažina cholinesterazės, naikinančios acetilcholiną, aktyvumą ir sukelia parasimpatinės sistemos sužadinimui būdingą poveikį. nervų sistema. Monoaminooksidazės inhibitoriai (iprazidas, nialamidas), kurie neleidžia sunaikinti adrenalino, didina simpatinės nervų sistemos veiklą. Fenobarbitalis ir ziksorinas, didindami kepenų gliukuroniltransferazės aktyvumą, mažina bilirubino kiekį kraujyje.
Fizikinis ir cheminis poveikis ląstelių membranoms.
Nervų ir raumenų sistemų ląstelių veikla priklauso nuo jonų srautų, lemiančių transmembraninį elektrinį potencialą. Kai kurie vaistai keičia jonų transportavimą.
Taip veikia antiaritminiai, prieštraukuliniai vaistai ir bendroji anestezija.
Tiesioginė cheminė sąveika.
Vaistai gali tiesiogiai sąveikauti su mažomis molekulėmis arba jonais ląstelių viduje. Pavyzdžiui, etilendiamintetraacto rūgštis (EDTA) stipriai suriša švino jonus. Tiesioginės cheminės sąveikos principas grindžiamas daugelio apsinuodijimo priešnuodžių naudojimu cheminių medžiagų. Kitas pavyzdys – druskos rūgšties neutralizavimas antacidiniais vaistais.
Poveikio priklausomybė nuo dozės.
Vaistų poveikis labai priklauso nuo jų dozės ar koncentracijos. Tarp koncentracijos ir efekto nustatyta didelė koreliacija. Poveikio dydis yra griežtai individualus. Paprastai didėjant dozei, didėja ir farmakologinio poveikio mastas. Palygindami vaistus, jie naudojasi tokiomis sąvokomis kaip vidutinė efektyvi dozė (ED50) - vaisto dozė, reikalinga tam tikro intensyvumo poveikiui pasiekti 50% pacientų aktyvesnis už medžiagą B tiek kartų, kiek ED 50 medžiaga A yra mažesnė už medžiagos B ED 50. Kiekvienas vaistas turi nemažai pageidaujamų ir nepageidaujamų savybių. Dažniausiai, kai vaisto dozė padidinama iki tam tikros ribos , pageidautinas poveikis padidėja, tačiau gali atsirasti nepageidaujamų poveikių. Vaistas gali turėti daugiau nei vieną dozės santykio kreivę, atsižvelgiant į įvairius jo veikimo aspektus. Nepageidaujamą arba pageidaujamą poveikį sukeliančio vaisto dozių santykis. apibūdinti vaisto saugumo ribą arba terapinį indeksą.
Kiekvienas vaistas paprastai vartojamas tam tikromis dozėmis arba koncentracijomis, kurios vadinamos terapinėmis. Vaistinių medžiagų poveikis dozėmis ir koncentracijomis, viršijančiomis terapines vertes, laikomas toksišku.
Terapinis indeksas vaistas gali būti apskaičiuojamas pagal jo koncentracijų kraujo plazmoje, sukeliančių nepageidaujamą (šalutinį) poveikį, ir koncentracijų, turinčių gydomąjį poveikį, santykį, kuris gali tiksliau apibūdinti konkretaus vaisto vartojimo efektyvumo ir rizikos santykį.
Terapinis indeksas nustatoma eksperimentiniu būdu, naudojant formulę:
T = LD50/LD50, kur Τ – terapinis indeksas, LD50 – medžiagos dozė, sukelianti pusės gyvūnų mirtį, ED50 – medžiagos dozė arba koncentracija, kuri sukelia poveikį 50 % gyvūnų. Tada gauti duomenys ekstrapoliuojami pacientui.
Deja, toksinis (šalutinis) poveikis ( galvos skausmas, pykinimas) kartais aptinkami klinikoje po ilgalaikis naudojimas vaistai (pavyzdžiui, chloramfenikolis) eksperimentiškai visiškai nemodeliuojami, o tai sukelia didelių sunkumų jų prognozavimui ir prevencijai.
Žinoma, jei vaistas veiktų tik pagrindinėje veikloje ir nesukeltų neigiamo šalutinio poveikio, tuomet galėtume apsiriboti minimaliai toksiškos ir minimaliai veiksmingos dozės santykio apskaičiavimu. Praktiškai minimalią veiksmingą dozę nustatyti labai sunku, todėl reikia naudoti vidutiniškai toksiškas ir vidutiniškai veiksmingas dozes.
Farmakodinamika ir farmakokinetika padeda paaiškinti dozės ir farmakologinio atsako ryšio pobūdį, t.y. vaisto poveikis. Farmakologinis atsakas priklauso nuo vaisto prisijungimo prie tikslinės molekulės laipsnio. Vaisto koncentracija receptorių vietoje taip pat turi įtakos poveikiui.
Vaistų farmakodinamika gali keistis dėl patologinių būklių, dėl senėjimo ir sąveikos su kitais vaistais. Sąlygos, kurios gali turėti įtakos farmakodinaminiam atsakui, yra genetinės mutacijos, tirotoksikozė, nepakankama mityba, sunkioji miastenija, Parkinsono liga, kai kurios nuo insulino nepriklausomos formos. cukrinis diabetas. Šios patologinės būklės gali pakeisti vaistų prisijungimo prie receptorių laipsnį, paveikti jungiamųjų baltymų koncentraciją arba sumažinti receptorių jautrumą. Įtaka su amžiumi susiję pokyčiai farmakologinį atsaką lemia tiek receptorių afinitetas vaistams, tiek poreceptorinis poveikis. Farmakodinaminė vaistų sąveika įgyvendinama konkuruojant dėl prisijungimo prie receptoriaus arba keičiant atsaką po receptorių.
Vaistų ir receptorių sąveika
Receptoriai yra makromolekulės, dalyvaujančios perduodant cheminius signalus tiek tarp ląstelių, tiek vienos ląstelės viduje" (Red. pastaba – tikslesnis receptorių apibrėžimas yra makromolekulės, su kuriomis susijungus atitinkamas ligandas sukelia biologinį atsaką). Receptorius galima lokalizuoti tiek ant ląstelės plazminės membranos, o citoplazmos viduje aktyvuoti receptoriai tiesiogiai ar netiesiogiai reguliuoja ląstelės biocheminius procesus (pavyzdžiui, jonų kanalų laidumą, baltymų fosforilinimą, DNR transkripciją, molekulių (pvz., vaistų, hormonų, neurotransmiterių) fermentinį aktyvumą. ), kurie jungiasi prie receptorių, vadinami ligandais. ląstelių funkcija. Kiekvienas ligandas gali sąveikauti su skirtingais receptorių potipiais. Praktiškai nėra vaistų, kurie būtų absoliučiai specifiniai vienam receptorių tipui ar potipiui. Dauguma /1C turi santykinį selektyvumą. Selektyvumas yra matas, kaip stipriai vaistas jungiasi su tam tikro tipo receptoriais, palyginti su kitais receptoriais. Selektyvumas daugiausia priklauso nuo fizikinės ir cheminės vaisto sąveikos su ląstelių receptoriais pobūdžio.
Vaisto gebėjimas veikti tam tikro tipo receptorius priklauso nuo jo afiniteto (tikimybės, kad /1C užims receptorių tam tikru metu) ir vidinio aktyvumo (receptoriaus aktyvavimo laipsnio po prisijungimo prie ligando ir ląstelių atsako išsivystymas). Vaistinės medžiagos giminingumą ir vidinį aktyvumą savo ruožtu lemia jos cheminė struktūra.
Fiziologines funkcijas (pvz., susitraukimą, sekreciją) paprastai reguliuoja keli receptorių tarpininkaujantys mechanizmai ir apima kelis etapus (receptorių surišimas, intracelulinių antrųjų pasiuntinių aktyvavimas ir kt.) tarp pradinės vaistų ir receptorių sąveikos iki galutinio audinio ar organo atsako. Dėl šios priežasties norimą farmakologinį poveikį galima pasiekti naudojant skirtingos cheminės struktūros vaistus.
Vaisto gebėjimą prisijungti prie receptoriaus įtakoja išoriniai veiksniai, taip pat tarpląsteliniai reguliavimo mechanizmai. Pradinis receptorių tankis ir stimulų atsako mechanizmų efektyvumas skiriasi priklausomai nuo audinio. Narkotikai, senėjimas, mutacijos ir ligos gali padidinti arba sumažinti receptorių skaičių ir afinitetą. Pavyzdžiui, klonidinas sumažina β-adrenerginių receptorių aktyvumą, todėl greitas klonidino vartojimo nutraukimas gali išprovokuoti hipertenzinę krizę, todėl staigus šios klasės vaistų vartojimo nutraukimas gali sukelti hipertenzinę krizę. sunkios hipertenzijos ir (arba) tachikardijos išsivystymas. Stimuliacija ir receptorių slopinimas veikia organizmo prisitaikymo prie vaisto mechanizmus (pavyzdžiui, hiposensibilizacijos, tachifilaksijos, tolerancijos, įgyto atsparumo ir padidėjusio jautrumo po vartojimo nutraukimo).
Ligandai jungiasi prie specifinių receptorių makromolekulės vietų, vadinamų atpažinimo vietomis. Vaisto ir endogeninio agonisto (hormono arba neuromediatoriaus) surišimo vietos gali būti identiškos arba skirtingos. Agonistai, kurie jungiasi prie gretimos ar kitos vietos, kartais vadinami alosteriniais agonistais. Pasitaiko ir nespecifinio vaistų surišimo, t.y. su molekulinėmis sritimis, kurios nėra receptoriai (pavyzdžiui, kraujo plazmos baltymai). Vaisto prisijungimas prie tokių nespecifinių vietų neleidžia jam prisijungti prie receptoriaus, todėl vaistas tampa neaktyvus. Nesurišti vaistai gali sąveikauti su receptoriais ir todėl sukelti poveikį.
Agonistai ir antagonistai.α-gonistiniai vaistai aktyvina receptorius, kad sukurtų pageidaujamą farmakologinį poveikį. Tradiciniai agonistai padidina aktyvuotų receptorių dalį. Atvirkštiniai agonistai stabilizuoja receptorius jų neaktyvioje konformacijoje ir veikia panašiai kaip konkurenciniai agonistai. Daugelis hormonų ir neurotransmiterių (pvz., acetilcholinas, histaminas, norepinefrinas) ir vaistai (pvz., morfinas, fenilefrinas, izoprenalinas) veikia kaip receptorių agonistai.
Antagonistai sustiprina ląstelių funkciją, kai blokuoja medžiagos, kuri paprastai slopina šią funkciją, veikimą. Ir atvirkščiai – antagonistai mažina ląstelių funkciją, jei blokuoja ją stiprinančios medžiagos veikimą.
Receptorių antagonistai gali būti klasifikuojami kaip grįžtami arba negrįžtami. Grįžtamieji antagonistai lengvai atsiskiria nuo atitinkamų receptorių (pavyzdžiui, alkilinimo metu). Pseudogrįžtamieji antagonistai lėtai nutraukia ryšį su savo receptoriumi.
Konkurencinio antagonizmo atveju antagonisto prisijungimas prie receptoriaus neleidžia agonistui prisijungti prie jo. Nekonkurencinio antagonizmo atveju agonistas ir antagonistas gali jungtis vienu metu, tačiau antagonisto prisijungimas sumažina agonisto poveikį arba užkerta kelią jo vystymuisi. Esant grįžtamajam konkurenciniam antagonizmui, agonistas ir antagonistas sudaro trumpalaikius ryšius su receptoriumi, todėl susidaro šios trijų komponentų sistemos pusiausvyros būsena. Tokį antagonizmą galima įveikti padidinus agonisto koncentraciją. Pavyzdžiui, naloksonas (opioidų receptorių antagonistas, struktūriškai panašus į morfiną), vartojamas prieš pat arba iškart po morfino vartojimo, blokuoja pastarojo poveikį. Tačiau konkurencinį naloksono antagonizmą galima įveikti skiriant didesnę morfino dozę.
Agonistų molekulių struktūriniai analogai dažnai turi ir agonistinių, ir antagonistinių savybių. Tokie vaistai vadinami daliniais agonistais arba agonistais-antagonistais. Pavyzdžiui, pentazocinas aktyvina opioidų receptorius, bet blokuoja jų aktyvavimą kitais opioidais. Taigi, pentazocinas suteikia opioidinį poveikį, tačiau susilpnina kito opioido poveikį, jei pastarasis skiriamas, o pentazocinas lieka prisijungęs prie receptorių. Vaistas, kuris viename audinyje veikia kaip dalinis agonistas, kitame audinyje gali veikti kaip pilnas agonistas.
CHEMINĖS SĄVEIKOS
Kai kurie vaistai veikia nepaveikdami ląstelių funkcijos ar neprisijungdami prie receptorių. Pavyzdžiui, dauguma antacidinių vaistų mažina skrandžio rūgštingumą per paprastas chemines reakcijas: antacidai yra bazės, kurios chemiškai reaguoja su rūgštimis ir sudaro neutralias druskas. Pagrindinis tulžies rūgščių sekvestranto kolestiramino poveikis yra surišti tulžies rūgštis virškinimo trakte.
FARMAKOLOGINIO ATSAKO PRIKLAUSOMYBĖ NUO DOZĖS
Nepriklausomai nuo mechanizmo, kuriuo realizuojamas vaisto poveikis (susirišimas su receptoriais ar cheminė sąveika), jo sunkumą lemia vaisto koncentracija veikimo vietoje. Tačiau farmakologinis atsakas į koncentraciją gali būti sudėtingas ir dažnai netiesinis. Ryšys tarp vaisto dozės, neatsižvelgiant į vartojimo būdą, ir vaisto koncentracijos ląstelių lygiu yra dar sudėtingesnis.
Dozės ir poveikio santykis gali būti pateiktas grafiko pavidalu, kur dozė arba jos funkcija (pavyzdžiui, dešimtainis logaritmas) pavaizduota ant abscisių ašies, o stebimo poveikio (atsako) dydis – ant abscisių ašies. ordinačių ašis. Kadangi stebimas vaisto poveikis priklauso nuo dviejų kintamųjų – dozės ir laiko, šis grafikas parodo farmakologinį atsaką ir dozę, neatsižvelgiant į laiką. Registruojant išmatuotą poveikio dydį, didžiausia vertė dažnai nurodoma arba tam tikru momentu, arba pasiekus pastovią būseną (pvz., nepertraukiamos intraveninės infuzijos metu). Šiuo atveju vaisto poveikis gali būti vertinamas molekulės, ląstelės, audinio, organo, organų sistemos ar viso organizmo lygmeniu.
Hipotetinė dozės ir atsako kreivė apibūdinama daugeliu parametrų, kurie skiriasi priklausomai nuo konkretaus vaisto: aktyvumas (kreivės vieta dozės atskaitos ašies atžvilgiu), didžiausia vertė (didžiausias pasiektas atsako intensyvumas), nuolydis. (poveikio stiprumo pokytis vienai dozei). Taip pat atsiranda biologinių variacijų (skirtumai tarp tos pačios populiacijos tiriamųjų, vartojančių vaistą vienodomis dozėmis, atsako dydžio). Tomis pačiomis sąlygomis tirtų vaistų dozės ir atsako kreivių grafinis braižymas padeda palyginti jų farmakologinius profilius. Ši informacija leidžia nustatyti dozę, reikalingą norimam efektui pasiekti. Dozės ir atsako santykis, pagrįstas farmakokinetikos ir farmakodinamikos principais, leidžia nustatyti reikiamą dozę, vartojimo dažnumą, taip pat vaisto terapinį indeksą tam tikroje populiacijoje. Paskutinis parametras (minimalios toksiškos ir vidutinės efektyvios koncentracijos santykis) leidžia įvertinti vaisto veiksmingumą ir saugumą. Padidinus mažo terapinio indekso vaisto dozę, padidėja toksiškumo arba gydymo nesėkmės rizika. Tačiau šios savybės skiriasi priklausomai nuo populiacijos ir individualių paciento savybių (amžiaus, nėštumo).
