Klinička farmakodinamika- dio kliničke farmakologije koji proučava promjenu stanja određenih tjelesnih funkcija kao odgovor na izloženost lijekovi... Farmakodinamika uključuje mehanizam razvoja, prirodu, snagu i trajanje farmakoloških učinaka lijekova.
Lijekovi se vezanjem za stanice organa i tkiva mijenjaju funkcije ciljnih molekula: receptora, efektora, enzima, sekundarnih nosača, što u konačnici dovodi do povećanja, slabljenja ili stabilizacije tjelesnih reakcija.
Kemijska priroda ciljnih molekula složene i heterogene; uglavnom su to proteinske molekule, mogu uključivati i nukleinske kiseline, ione, lipide, nukleotide, glikozide, cerebrozide. Karakterizira ih određeni prostorni raspored različitih funkcionalnih skupina.
Ciljne molekule uključuju veliki broj specifičnih hormonskih receptora, neurotransmitera i neuromodulatora.
Hormoni i neurotransmiteri u interakciji su s 4 glavne vrste receptora, od kojih su 3 dio citoplazmatske membrane, a četvrti su topivi unutarstanični receptori (na primjer, za steroidne i hormone štitnjače).
Receptori prvog tipa(80% svih receptora), na primjer adreno-, m-kolinergički receptori, opioidni receptori, konjugirani su s G-proteinima. Ligandi ovih receptora najčešće su hidrofilni. Interakcija sa specifičnim tvarima događa se na vanjskoj strani citoplazmatske membrane i dovodi do aktivacije G-proteina, koji pak stimuliraju ili inaktiviraju različite efektorske sustave, na primjer, adenilat ciklazu, gvanilat ciklazu, inozitol fosfat, ionske kanale.
Receptori drugog tipa su proteinske kinaze tirozina (na primjer, receptori za inzulin, epidermalni faktor rasta itd.). Vezivanje liganda izvanstaničnom domenom ovih receptora dovodi do aktivacije unutarstanične domene protein kinaze, koja se izražava fosforilacijom ostataka aminokiselina tirozina u različitim regulatornim proteinima.
Receptori trećeg tipa- n-kolinergički receptori, glicin i drugi receptori predstavljeni kationskim ili anionskim kanalima. Vezivanje liganda za membranske proteine dovodi do promjene u propusnosti membrane za različite ione, tj. na promjene u membranskom potencijalu ili koncentraciji unutarstaničnih iona.
Tijekom kemijske ili fizikalno -kemijske interakcije lijekova s receptorom dolazi do promjena u konformaciji određenih regija molekule receptora.
Najčešće su priroda reakcije, njezina snaga, reverzibilnost i trajanje posljedica svojstava povezanosti lijeka s receptorom ili drugim vrstama ciljnih molekula. Prilikom propisivanja lijekova u svrhu privremenog djelovanja na funkcionalne sustave tijela potrebno je da veza s ciljnom molekulom bude reverzibilna. Međutim, teško je odrediti stupanj reverzibilnosti, budući da je priroda interakcije obično složena, u njoj mogu istodobno sudjelovati različite vrste veza, što je uvelike određeno podudarnošću prostorne strukture liganda i položaja i pokretljivost funkcionalnih skupina u aktivnom središtu receptora.
Najslabije veze između lijekova i ciljnih molekula su van der Waals.
Oni su posljedica dipolnih interakcija i najčešće određuju specifičnost učinka tvari na reaktivne sustave.
U većini slučajeva, u početnim fazama farmakološke reakcije između lijekova i. receptor reverzibilan ionske veze... Neki lijekovi (na primjer, alkilirajući spojevi) tvore jake i nepovratne kovalentne veze ili induciraju stvaranje kovalentnih veza unutar ciljane molekule, djelujući kao oksidanti ili reducirajući agensi funkcionalnih skupina. Od velike je važnosti stvaranje koordinacijskih kovalentnih veza čiji se jednostavan model smatra stabilnim kelatnim kompleksima (na primjer, kombinacija unitiola s arsenom).
Kvantitativne karakteristike odgovora na jednokratnu izloženost lijekovima određuju dva parametra: omjer broja zauzetih receptora lijekova prema njihovom ukupnom broju i vrijeme disocijacije kompleksa lijekova sa specifičnim receptorom. Snaga farmakološkog odgovora može se predvidjeti pomoću kinetičke jednadžbe Michaelisa-Menten, prema kojem je učinak proporcionalan broju receptora u interakciji s lijekovima i prirodi tekućih konformacijskih promjena. Valjanost ove teorije jasno se pokazuje pri provođenju nadomjesne terapije: inzulinskom terapijom, imenovanjem pripravaka željeza za anemija zbog nedostatka željeza itd. Za neke lijekove povećanje doze ne uzrokuje povećanje ozbiljnosti daljnjeg učinka, budući da su sve ciljane molekule već uključene u interakciju. To može objasniti, na primjer, činjenicu da je povećanje doze nekih organskih nitrata nakon početka njihovog glavnog unosa farmakološki učinak ne dovodi do njegova povećanja, ali se mogu razviti nuspojave.
Sasvim je prirodno da se različiti mehanizmi djelovanja lijekova ne mogu prikazati u obliku nekoliko procesa, čak ni shematski. Učinkovita je samo multivarijantna analiza uzimajući u obzir stanje sustava u cjelini, lokalizaciju ciljnih molekula s kojima lijekovi djeluju i njihova svojstva. Složenost procjene interakcije također leži u činjenici da određena ciljna molekula reagira s nekoliko lijekova, a ovaj s različitim funkcionalnim ciljnim molekulama.
Priroda i snaga interakcije lijekova i ciljnih molekula očituje se kao farmakološki odgovor, koji je najčešće posljedica izravnog djelovanja lijeka, rjeđe - promjene funkcionalnih karakteristika spregnutog sustava i samo u izoliranim slučajevima to može biti refleksno.
Glavni učinak lijekova je učinak lijeka koji se koristi u ljekovite svrhe kod ovog pacijenta. Ostali farmakološki učinci dotičnih lijekova su neznatni. U slučajevima kada uzrokuju funkcionalni poremećaj, smatraju se nuspojavama. Isti se učinak u jednom slučaju smatra glavnim, a u drugom - manjim [na primjer, glavni učinak atropin sulfata u bradikardiji je povećanje otkucaja srca (HR), a u peptički ulkusželudac - smanjenje lučenja probavnih žlijezda].
Učinak lijekova očituje se sustavno (generalizirano) ili lokalno (lokalno). Lokalni učinci opažaju se, na primjer, pri propisivanju masti, pudera. U većini slučajeva, kada lijekovi prodiru u biološke tjelesne tekućine, očituje se njegov sustavni učinak.
Sposobnost mnogih lijekova u monoterapiji da utječu na različite razine regulacije i procese staničnog metabolizma istovremeno u nekoliko funkcionalni sustavi ah ili organi objašnjava polimorfizam (pleiotropiju) njihovog farmakološkog učinka. S druge strane, raznolikost ciljeva djelovanja na svim razinama regulacije omogućuje objašnjenje istog farmakološkog učinka lijekova s različitim mehanizmima djelovanja, na primjer, hipotenzivni učinak diuretika, beta-blokatora, vazodilatatora.
Afinitet tvari prema receptoru koji dovodi do stvaranja kompleksa s njim označava se izrazom " afinitet". Zbog kaotičnog kretanja molekula lijeka, nalazi se u blizini određene regije receptora i s visokim afinitetom izaziva učinak čak i pri niskoj koncentraciji. S povećanjem koncentracije molekule reagiraju s aktivnim centrima drugih receptori, prema kojima lijekovi imaju manji afinitet-povećava se broj farmakoloških učinaka, nestaje selektivnost (selektivnost) djelovanja. Na primjer, beta-adrenergički blokatori u malim dozama blokiraju samo beta1-adrenergičke receptore, međutim, s povećanjem doze, djeluju na sve beta-adrenergičke receptore.
S tim u vezi, s povećanjem doze, uz blago povećanje kliničkog učinka lijekova, učestalost i broj nuspojava (neželjenih) reakcija uvijek se značajno povećavaju.
Pri predviđanju i procjeni učinkovitosti lijekova potrebno je uzeti u obzir stanje ciljnih molekula i glavnog i konjugiranog sustava. Često je prevladavanje neželjenih (nuspojava) nad kliničkim učinkom posljedica kršenja fiziološke ravnoteže zbog individualnih razlika ili prirode bolesti.
Štoviše, sami lijekovi mogu promijeniti broj aktivnih ciljnih molekula, utječući na brzinu njihove sinteze ili uništenja, ili inducirajući različite modifikacije ciljeva pod utjecajem unutarstaničnih čimbenika, što dovodi do promjena afiniteta i određuje jedan od oblika lijeka interakcija.
Sposobnost lijekova, kao rezultat interakcije s receptorom, izazvati reakciju koja odgovara funkcionalnom značenju ovog receptora označena je izrazom " unutarnja aktivnost". Lijekovi sa afinitetom za receptor i dodatno intrinzičnom aktivnošću poznati su kao agonisti receptora... lijekovi koji imaju afinitet prema receptoru i ometaju interakciju s receptorom endogenih i egzogenih agonista poznati su kao antagonisti receptora.
Lijekovi koji kombiniraju svojstva agonista i antagonista označeni su izrazom " djelomični (djelomični) agonisti". U slučajevima gdje prevladava blokirajući učinak lijekova, koristi se izraz" samoaktivni antagonist ".
Prema svojim farmakološkim učincima, svi se lijekovi mogu podijeliti na specifične i nespecifične lijekove.
Lijekovi koji imaju nespecifičan učinak, uzrokuju širok raspon farmakoloških učinaka, utječući na različite biokemijske sustave. Ova skupina lijekova uključuje, prije svega, vitamine, glukozu, aminokiseline, elemente u tragovima, biljne adaptogene (na primjer, pripravke ginsenga, eleuterokoka). Ovi lijekovi imaju široke indikacije za uporabu zbog nedostatka jasnih granica koje određuju njihov glavni farmakološki učinak.
Ako lijek djeluje kao agonist ili antagonist na receptorskom aparatu određenih sustava, smatra se njegovo djelovanje kao specifično. Ova skupina lijekova uključuje antagoniste i agoniste a- i beta-adrenergičkih receptora, m- i n-kolinergički receptori itd. Učinak ovih lijekova na receptore očituje se bez obzira na mjesto tkiva potonjih. Stoga, unatoč specifičnosti djelovanja ovih sredstava, farmakološki učinak bit će raznolik. Dakle, acetilkolin uzrokuje kontrakciju glatkih mišića bronha, gastrointestinalnog trakta, povećava lučenje žlijezda slinovnica, atropin ima suprotan učinak. Širok raspon farmakoloških učinaka uzrokuju, na primjer, stimulansi i blokatori a- ili beta-adrenergičkih receptora koji se nalaze u različitim organima i reguliraju brojne funkcije.
Selektivnost (selektivnost) djelovanje se očituje u slučaju da lijekovi promijene aktivnost jedne od komponenti sustava. Na primjer, propranolol blokira sve β-adrenergičke receptore. Atenolol je selektivni antagonist beta-adrenergičkih receptora, budući da blokira samo beta-adrenergičke receptore srca i ne utječe na beta 2-adrenergičke receptore bronha u malim dozama. Salbutamol -specifični agonist beta 2 -adrenergičkih receptora, utječe na beta 2 -adrenergičke receptore u bronhija i samo neznatno na beta, -adrenergičke receptore srca.
Selektivnost lijeka posljedica je sposobnosti nakupljanja u efektorskom tkivu (što je određeno fizikalno -kemijskim svojstvima lijeka) i / ili afiniteta prema ciljnoj molekuli.
Farmakološki učinak javlja se brže i izraženije ako većina receptora stupi u interakciju s lijekovima. To se događa samo kada lijek ima visok afinitet, čija molekula može imati strukturu sličnu prirodnom agonistu. Aktivnost agonista je u većini slučajeva proporcionalna brzini stvaranja i disocijacije kompleksa s receptorom. Kod ponovljene primjene lijekova često se javlja situacija kada nisu svi receptori oslobođeni prethodne doze ili je količina medijatora iscrpljena, pa je ponovljeni učinak slabiji od prvog. Takvo stanje označeno je izrazom " tahifilaksija".
Dakle, uz uvođenje lijekova moguće su sljedeće reakcije: očekivana farmakološka reakcija, hiperreaktivnost (povećana osjetljivost tijela na primijenjene lijekove), tolerancija (smanjena osjetljivost na upotrijebljene lijekove), idiosinkrazija (individualna preosjetljivost na ovaj lijek) , tahifilaksija (brzo razvijena tolerancija).
Nakon primjene lijeka razlikuje se latentno razdoblje djelovanja, razdoblje maksimalnog djelovanja, razdoblje zadržavanja učinka i razdoblje nakon učinka. Trajanje latentnog razdoblja lijekova određuje njegov izbor, osobito u hitnim situacijama; u nekim slučajevima, razdoblje latencije jednako je sekundama (sublingvalni oblik nitroglicerina), u drugim - danima i tjednima (veroshpiron, krizanol). Trajanje latentnog razdoblja u nekim slučajevima je posljedica stalno nakupljanje lijek (na primjer rezokhin, delagil) na mjestu svog učinka, u drugima ovisi o neizravnom (neizravnom, neizravnom) djelovanju (na primjer, hipotenzivnom učinku beta-blokatora). Razdoblje zadržavanja učinka objektivan je čimbenik koji određuje učestalost recepta i trajanje uzimanja lijekova.
Također treba napomenuti da brzina početka učinka, njegova snaga i trajanje ovise o nekoliko čimbenika.
Brzina primjene i količina lijekova koji stupaju u interakciju s receptorom važni su, na primjer, intravenska mlazna primjena 40 mg furosemida izaziva brži i izraženiji diuretski učinak od primjene 20 mg također i / v ili uzimanje 40 mg oralno.
Važnu ulogu imaju stanje funkcionalnih sustava, brzina i slijed uključivanja reakcijskih karika koje određuju željeni učinak. Uz očuvan funkcionalni sustav, vrijeme početka farmakološkog odgovora do odgovarajućeg učinka na njega bit će kvantitativno i kvalitativno konstantno. Uz prekomjernu ili nedovoljnu izloženost, razvoj nuspojave; slična reakcija može se primijetiti kada organske promjene u sustavu. Dakle, s jakim sindrom boli popraćeno smanjenjem krvnog tlaka, narušena je apsorpcija lijekova koji se uzimaju oralno i reakcije funkcionalnih sustava. Funkcionalno stanje glavnih sustava također ovisi o dobi pacijenta.
Interakcija korištenih lijekova nije ništa manje važna. U nekim slučajevima dolazi do povećanja učinka, u drugima - do slabljenja. Na primjer, glukokortikoidi vraćaju osjetljivost α- i β-adrenergičkih receptora na njihove agoniste. Cimetidin usporava biotransformaciju teofilina, anaprilina i drugih lijekova u jetri, povećava njihovu koncentraciju u krvi i pojačava klinički učinak. Fenobarbital ima suprotan učinak.
Također je važno da su neki lijekovi učinkoviti samo u prisutnosti patoloških promjena, na primjer, ne-narkotički analgetici smanjuju samo povišenu tjelesnu temperaturu, antidepresivi imaju specifičan učinak samo u depresiji itd.
Proučavanje glavnih procesa i pojmova farmakokinetike i farmakodinamike
Interakcija medicinski proizvod s tijelom proučava se u dva aspekta: kako utječe na tijelo (farmakodinamika) i što se s njim događa u tijelu (farmakokinetika).
Farmakokinetika i farmakodinamika proučavaju se u pokusima na životinjama pomoću farmakoloških, biokemijskih, fizioloških i patofizioloških pokusa.
Jedan od temeljnih dijelova farmakologije je farmakodinamika.
Farmakodinamika (Grčki pharmakon– medicina i dinamikos– jak) odjeljak farmakologije koji proučava lokalizaciju, mehanizam djelovanja i farmakološke učinke ljekovitih tvari.
Promjene uzrokovane lijekom nazivaju se farmakološki učinci tog lijeka.
Načini na koje ljekovite tvari uzrokuju određene farmakološke učinke, označavaju mehanizam djelovanja izrazom.
Mehanizam djelovanja je način interakcije ljekovitih tvari s receptorima stanica i tkiva u tijelu, pri čemu dolazi do biokemijskih i fizioloških promjena u tijeku patološkog procesa.
Ovaj se koncept koristi za objašnjenje djelovanja lijekova na molekularnoj, organskoj i sistemskoj razini.
Lijekovi mogu djelovati na određene receptore, enzime, stanične membrane ili izravno stupiti u interakciju sa staničnim tvarima.
Djelovanje na specifične receptore.
Receptori su makromolekularne strukture koje su selektivno osjetljive na određene kemijske spojeve. Interakcija kemikalija s receptorom dovodi do pojave biokemijskih i fizioloških promjena u tijelu, koje se izražavaju u određenom kliničkom učinku.
Lijekovi koji izravno pobuđuju ili povećavaju funkcionalnu aktivnost receptora nazivaju se agonisti, a tvari koje ometaju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se antagonistima. Antagonizam može biti konkurentan i nekonkurentan. U prvom slučaju, lijek se natječe s prirodnim regulatorom (posrednikom) za mjesta vezanja u specifičnim receptorima. Blokada receptora koju uzrokuje kompetitivni antagonist može se poništiti visokim dozama agonista ili prirodnog medijatora.
Različiti receptori klasificirani su prema osjetljivosti na prirodne posrednike i njihove antagoniste. Na primjer, receptori osjetljivi na acetilkolin nazivaju se kolinergični, osjetljivi na adrenalin - adrenergički. Zbog osjetljivosti na muskarin i nikotin, kolinergički receptori se dijele na muskarinske (m-kolinergički receptori) i na nikotin osjetljive (n-kolinergički receptori).
Utjecaj na aktivnost enzima.
Neki lijekovi povećavaju ili inhibiraju aktivnost specifičnih enzima. Na primjer, fizostigmin i neostigmin smanjuju aktivnost kolinesteraze koja razgrađuje acetilkolin i proizvode učinke karakteristične za parasimpatičku stimulaciju. živčani sustav... Inhibitori monoaminooksidaze (iprazid, nialamid), koji sprječavaju uništavanje adrenalina, povećavaju aktivnost simpatičkog živčanog sustava. Fenobarbital i ziksorin, povećavajući aktivnost glukuroniltransferaze u jetri, smanjuju razinu bilirubina u krvi.
Fizikalno -kemijsko djelovanje na stanične membrane.
Aktivnost stanica živčanog i mišićnog sustava ovisi o ionskim tokovima koji određuju transmembranski električni potencijal. Neki lijekovi mijenjaju transport iona.
Ovako djeluju antiaritmički, antikonvulzivni lijekovi, lijekovi za opću anesteziju.
Izravna kemijska interakcija.
Lijekovi mogu izravno djelovati s malim molekulama ili ionima unutar stanica. Na primjer, etilendiamintetraoctena kiselina (EDTA) snažno veže olovne ione. Načelo izravne kemijske interakcije temelji se na upotrebi mnogih protuotrova za trovanje. kemikalije... Drugi primjer je neutralizacija klorovodične kiseline antacidima.
Ovisnost učinka o dozi.
Učinak lijekova uvelike ovisi o njihovoj dozi ili koncentraciji. Velika koncentracija nalazi se između koncentracije i učinka. Veličina učinka strogo je individualna. U pravilu, s povećanjem doze, povećava se i veličina farmakoloških učinaka. Za usporednu procjenu lijekova pribjegavaju takvim "konceptima kao što je prosječna učinkovita doza (ED50) - doza lijeka potrebna za postizanje učinka određenog intenziteta u 50% pacijenata.) Vjeruje se da je tvar A aktivniji od tvari B onoliko puta koliko je ED 50 tvar A je manja od ED 50 tvari B. Svaki lijek ima niz poželjnih i nepoželjnih svojstava. Najčešće, kada se doza lijeka poveća na određenu granicu, željeni učinak se povećava, ali se mogu pojaviti neželjeni učinci. Lijek može imati ne jednu, već nekoliko krivulja odnosa "doza -učinak" zbog različitih aspekata djelovanja. Omjer doze lijeka pri kojem se izaziva neželjeni ili željeni učinak koristi se za karakteriziranje sigurnosne granice ili terapijskog indeksa lijeka.
Svaki lijek obično se koristi u određenom rasponu doza ili koncentracija, koje se nazivaju terapijskim. Djelovanje ljekovitih tvari u dozama i koncentracijama koje prelaze terapijske označeno je kao otrovno.
Terapijski indeks lijek se može izračunati omjerom njegovih koncentracija u krvnoj plazmi, uzrokujući neželjene (nuspojave), te koncentracijama koje imaju terapeutski učinak, što može točnije okarakterizirati omjer učinkovitosti i rizika korištenja ovog lijeka.
Terapijski indeks eksperimentalno utvrđeno formulom:
T = LD50 / LD50, gdje je Τ terapijski indeks, LD50 je doza tvari koja uzrokuje smrt polovine životinja, ED50 je doza ili koncentracija tvari koja ima učinak na 50% životinja. Zatim se dobiveni podaci ekstrapoliraju na pacijenta.
Nažalost, toksični (nuspojave) ( glavobolja, mučnina) ponekad se nađu u klinici nakon dugotrajna upotreba lijekovi (na primjer, kloramfenikol) uopće se ne simuliraju u pokusu, što stvara velike poteškoće za njihovo predviđanje i prevenciju.
Naravno, ako je lijek imao samo glavnu vrstu aktivnosti i nije davao negativne nuspojave, tada bi se to moglo ograničiti na izračunavanje omjera minimalne toksičnosti prema minimalnoj učinkovitoj dozi. Praktički je vrlo teško odrediti minimalne učinkovite doze, stoga je potrebno koristiti srednje toksične i srednje učinkovite doze.
Farmakodinamika i farmakokinetika pomažu objasniti odnos između doze i farmakološkog odgovora, tj. učinak lijeka. Farmakološki odgovor ovisi o stupnju vezanja lijeka za njegovu ciljnu molekulu. Koncentracija lijeka u regiji receptora također utječe na učinak.
Farmakodinamika lijeka može se promijeniti pod utjecajem patoloških stanja, kao posljedica starenja, interakcije s drugim lijekovima. Uvjeti koji mogu utjecati na farmakodinamički odgovor uključuju genetske mutacije, tireotoksikozu, pothranjenost, miasteniju gravis, Parkinsonovu bolest, neke oblike ovisne o inzulinu šećerna bolest... Ovi patološka stanja mogu promijeniti stupanj vezanja lijekova na receptore, utjecati na koncentraciju proteina koji vežu ili smanjiti osjetljivost receptora. Utjecaj dobne promjene farmakološki odgovor je posljedica promjena i afiniteta receptora za lijekove i postreceptorskih učinaka. Farmakodinamičke interakcije lijek-lijek ostvaruju se natjecanjem u vezivanju za receptor ili promjenom odgovora nakon receptora.
Interakcija lijeka s receptorom
Receptori su makromolekule koje sudjeluju u prijenosu kemijskih signala i između stanica i unutar jedne stanice "(Približno izd. - preciznija definicija receptora - makromolekula, pri vezanju s kojima se uočava biološki odgovor odgovarajućeg liganda). Receptori mogu biti lokalizirane i na plazma membrani stanice i unutar citoplazme.Aktivirani receptori izravno ili neizravno reguliraju stanične biokemijske procese (na primjer, vodljivost ionskih kanala, fosforilacija proteina, transkripcija DNA, enzimska aktivnost). Molekule (na primjer, lijekovi, hormoni, neurotransmiteri), koji se vežu za receptor, nazivaju se ligandi. Vezanje za ligand može dovesti do aktivacije ili inaktivacije receptora; aktivacija može stimulirati ili inhibirati jedno ili drugo stanične funkcije... Svaki ligand je sposoban za interakciju s različitim podtipovima receptora. Praktički nema lijekova koji su apsolutno specifični za jednu vrstu ili podvrstu receptora. Većina / 1C ima relativnu selektivnost. Selektivnost je mjera koliko se lijek snažno veže za određenu vrstu receptora u usporedbi s drugim receptorima. Selektivnost je uvelike posljedica prirode fizikalno -kemijske interakcije lijeka s staničnim receptorima.
Sposobnost lijeka da utječe na određenu vrstu receptora ovisi o njegovom afinitetu (vjerojatnost da će / 1C zauzeti receptor u određenom trenutku) i unutarnjoj aktivnosti (stupanj aktivacije receptora nakon vezanja za ligand i razvoj staničnog odgovora). Afinitet i unutarnja aktivnost ljekovite tvari određuju se kemijskom strukturom.
Fiziološke funkcije (poput kontrakcije, sekrecije) u pravilu su regulirane s više receptora posredovanih mehanizama i uključuju nekoliko faza (vezivanje za receptor, aktivacija unutarstaničnih sekundarnih glasnika itd.) Između početne interakcije lijeka s receptor i konačni odgovor tkiva ili organa. Iz tog razloga se željeni farmakološki učinak može postići upotrebom lijekova različite kemijske strukture.
Na sposobnost lijeka da se veže za receptor utječu vanjski čimbenici, kao i unutarstanični regulatorni mehanizmi. Početna gustoća receptora i učinkovitost mehanizama odgovora na podražaj razlikuju se od tkiva do tkiva. Lijekovi, starenje, mutacije i bolesti mogu povećati ili smanjiti broj i afinitet receptora. Na primjer, klonidin smanjuje aktivnost β-adrenergičkih receptora; iz tog razloga brzo prekid klonidina može izazvati hipertenzivnu krizu. Dugotrajna terapija β-lokatorima povećava gustoću, pa stoga nagli prekid primjene ove klase lijekova može uzrokovati razvoj teške hipertenzije i / ili tahikardije. a inhibicija receptora utječe na mehanizme prilagodbe organizma na lijek (na primjer, u obliku hiposenzibilizacije, tahifilaksije, tolerancije, stečene rezistencije i preosjetljivosti nakon odvikavanja).
Ligandi se vežu na određena mjesta na receptorskoj makromolekuli koja se nazivaju mjesta prepoznavanja. Mjesta vezivanja lijeka i endogenog agonista (hormona ili neurotransmitera) mogu biti identična ili različita. Agonisti koji se vežu za susjedna ili druga mjesta ponekad se nazivaju alosteričnim agonistima. Također se javlja nespecifično vezanje lijekova, t.j. s molekularnim mjestima koja nisu receptori (na primjer, proteini krvne plazme). Vezivanje lijeka na takva nespecifična mjesta sprječava njegovo vezivanje za receptor, čime se lijek čini neaktivnim. Nevezani lijekovi mogu stupiti u interakciju s receptorima i stoga proizvesti učinak.
Agonisti i antagonisti. Pripravci-α-gonisti aktiviraju receptore za ostvarivanje željenog farmakološkog učinka. Tradicionalni agonisti povećavaju udio aktiviranih receptora. Inverzni agonisti stabiliziraju receptore u njihovoj neaktivnoj konformaciji i djeluju na način sličan konkurentnim agonistima. Mnogi hormoni i neurotransmiteri (npr. Acetilkolin, histamin, norepinefrin) lijekovi (npr. Morfij, fenilefrin, izoprenalin) djeluju kao receptor kagonisti.
Antagonistički lijekovi poboljšavaju staničnu funkciju ako blokiraju djelovanje tvari koja bi normalno inhibirala tu funkciju. Istina je i obrnuto - lijekovi antagonisti smanjuju staničnu funkciju ako blokiraju djelovanje tvari koja je pojačava.
Antagonisti receptora mogu se klasificirati u reverzibilne i ireverzibilne. Reverzibilni antagonisti lako se odvajaju od odgovarajućih receptora, nepovratni stvaraju stabilnu, trajnu ili gotovo trajnu kemijsku vezu sa svojim receptorom (na primjer, tijekom alkilacije). Pseudo-reverzibilni antagonisti polako prekidaju vezu sa svojim receptorom.
U kompetitivnom antagonizmu, vezivanje antagonista za receptor sprječava vezanje agonista za njega. U nekonkurentnom antagonizmu, agonist i antagonist mogu se vezati istodobno, ali vezivanje antagonista smanjuje učinak agonista ili sprječava njegov razvoj. S reverzibilnim kompetitivnim antagonizmom, agonist i antagonist tvore kratkoročne veze s receptorom, što rezultira ravnotežnim stanjem ovog trokomponentnog sustava. Taj se antagonizam može prevladati povećanjem koncentracije agonista. Na primjer, nalokson (antagonist opioidnih receptora strukturno sličan morfiju), kada se daje neposredno prije ili neposredno nakon morfija, blokira učinak morfija. Međutim, kompetitivni antagonizam naloksona može se prevladati većim dozama morfija.
Strukturni analozi molekula agonista često imaju i agonistička i antagonistička svojstva. Ti se lijekovi nazivaju djelomični agonisti ili antagonisti. Na primjer, pentazocin aktivira opioidne receptore, ali blokira njihovu aktivaciju drugim opioidima. Dakle, pentazocin daje opioidni učinak, ali slabi učinak drugog opioida ako se ovaj daje, dok pentazocin ostaje vezan za receptor. Lijek koji djeluje kao djelomični agonist u jednom tkivu može djelovati kao potpuni agonist u drugom.
KEMIJSKI INTERAKCIJI
Neki lijekovi djeluju bez utjecaja na funkciju stanica ili vezivanja za receptore. Na primjer, većina antacida smanjuje kiselost želuca jednostavnim kemijskim reakcijama: antacidi su baze koje kemijski reagiraju s kiselinama pri čemu nastaju neutralne soli.Glavno djelovanje kolestiramina, sekvestranta žučnih kiselina, je vezanje žučnih kiselina u probavnom traktu.
DOZNA ZAVISNOST FARMAKOLOŠKOG ODGOVORA
Bez obzira na mehanizam kojim se ostvaruje učinak lijeka (vezivanje za receptore ili kemijska interakcija), njegova težina određena je koncentracijom lijeka na mjestu djelovanja. Međutim, farmakološki odgovor na koncentraciju može biti složen i često nelinearan. Odnos između doze lijeka, bez obzira na način primjene, i koncentracije lijeka na staničnoj razini još je složeniji.
Odnos doze i učinka može se prikazati u obliku grafikona, gdje je apscisa doza ili njezina funkcija (na primjer, decimalni logaritam), a ordinata je veličina promatranog učinka (odgovora). Budući da je uočeni učinak lijeka funkcija dvije varijable - doze i vremena - takav grafikon odražava ovisnost farmakološkog odgovora o dozi bez uzimanja u obzir vremena. Izmjerene veličine učinka često označavaju najveću vrijednost bilo u određenom trenutku ili nakon uravnoteženja (npr. Tijekom kontinuirane intravenozne infuzije). U tom se slučaju učinak lijeka može procijeniti na razini molekule, stanice, tkiva, organa, organskog sustava ili cijelog organizma.
Hipotetička krivulja "učini za učinak" opisana je brojnim parametrima koji variraju ovisno o konkretnom lijeku: aktivnost (položaj krivulje u odnosu na referentnu os doze), maksimalna vrijednost (maksimalno dostižan intenzitet odgovora), nagib ( promjena ozbiljnosti učinka po jedinici doze) ... Također se javljaju biološke varijacije (razlike u veličini odgovora među ispitanicima u istoj populaciji koji su primili lijek u istoj dozi). Grafičko crtanje krivulja doza-odgovor za lijekove proučavane pod istim uvjetima pomaže u usporedbi njihovih farmakoloških profila. Ove vam informacije omogućuju određivanje potrebne doze za postizanje željenog učinka. Odnos doza-odgovor, temeljen na načelima farmakokinetike i farmakodinamike, omogućuje vam da odredite potrebnu dozu, učestalost primjene, kao i terapijski indeks lijeka u određenoj populaciji. Posljednji parametar (omjer minimalne toksičnosti prema prosječnoj efektivnoj koncentraciji) omogućuje procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka. Povećanje doze lijeka s niskim terapijskim indeksom povećava rizik od toksičnosti ili neučinkovitosti terapije. Međutim, ta se svojstva razlikuju ovisno o populaciji i individualnim karakteristikama pacijenta (dob, trudnoća).
